抗微生物藥2課件

第三節(jié)合成抗菌藥一、磺胺類二、抗菌增效劑三、硝基呋喃類四、喹惡啉類五、喹諾酮類六、硝基咪唑類喹諾酮類藥物喹諾酮類（quinolones）是一類人工合成的對細菌DNA螺旋酶（DNAgyrase）具有選擇性抑制作用的抗菌藥物。一、結構類型

喹諾酮類抗菌藥主要是由吡啶酮酸并聯(lián)苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)等芳香環(huán)組成的化合物，按其基本母核結構特征可分為：萘啶羧酸類噌啉羧酸類吡啶并嘧啶羧酸類喹啉羧酸類其中噌啉羧酸類藥物僅有西諾沙星，因其已少用，所以喹諾酮類抗菌藥也可分為3種結構類型。

（1）喹諾酮類抗菌作用的必需基本結構;（2）6位引入-F（氟）抗菌作用明顯增強;（3）7位引入派嗪環(huán)與抗綠膿桿菌有關;

（4）8位引入-F（氟）或-Cl（氯），內(nèi)服的生物利用度增加，提高抗革蘭氏陽性菌和厭氧菌的活性；（5）1位引入苯環(huán)或環(huán)狀基團等抗菌作用增強。（6）在派嗪環(huán)上引入甲基或乙基，可以提高其內(nèi)服的生物利用度和組織藥物濃度。第三代主要有諾氟沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等其中第一代主要有萘啶酸第二代主要有吡哌酸和西諾沙星萘啶酸吡哌酸諾氟沙星第四代目前主要有莫西沙星、加替沙星、司帕沙星等莫西沙星司帕沙星本類藥物因含有羧基顯酸性，在水中溶解度小，但在強堿水溶液中有一定溶解度。喹諾酮類抗菌藥遇光照可分解，對病人產(chǎn)生光毒性反應，應采取避光措施。本類藥物結構中3，4位為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，不僅降低了藥物的抗菌活性，同時長時間使用也使體內(nèi)的金屬離子流失。三、理化性質(zhì)喹諾酮類藥物的特點（1）抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌、綠膿桿菌、支原體、衣原體等均有作用;（2）殺菌力強，在體外很低的藥物濃度即可顯示高度的抗菌活性，臨床療效好;（3）吸收快、體內(nèi)分布廣泛，可治療各個系統(tǒng)或組織的感染性疾病;（4）抗菌作用獨特，與其他抗菌藥無交叉耐藥性;（5）使用方便，不良反應小。

氟喹諾酮類為廣譜殺菌性抗菌藥。對革蘭氏陽性菌、陰性菌、支原體、某些厭氧菌(第四代)均有效。

對耐甲氧苯青霉素的金葡菌、耐磺胺類＋TMP的細菌、耐慶大霉素的綠膿桿菌、耐泰樂菌素、泰妙菌素的支原體也有效。理想的殺菌濃度為0.1～10微克/ml，在較高濃度下殺菌效果降低。氟喹諾酮類對許多細菌(金葡菌、鏈球菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、綠膿桿菌等)能產(chǎn)生抗菌藥后效應作用，一般可維持幾個小時。

藥理作用抑制細菌脫氧核糖核酸(DNA)回旋酶，干擾DNA復制使細菌死亡。可與DNA和DNA回旋酶形成復合物，使其不能形成負超螺旋結構，阻斷DNA復制，導致細菌死亡。一般治療濃度的喹諾酮對人體細胞此酶影響小，不影響人體細胞生長代謝。由于細菌細胞的DNA呈裸露狀態(tài)(原核細胞)，而畜、禽細胞的DNA呈包被狀態(tài)(真核細胞)，所以這類藥物易進入菌體直接與DNA相接觸而呈選擇性作用。不應與利福平、氯霉素等DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成抑制劑聯(lián)合應用。作用機理隨著氟喹諾酮類的廣泛應用，耐藥菌株逐漸增加。由于氟喹諾酮類藥物的作用機理不同于其他抗生素或合成抗菌藥，因此，與許多藥物間無交叉耐藥現(xiàn)象。臨床分離的耐藥菌株對氟喹諾酮類藥物仍常顯敏感，尤其是對多重耐藥的腸桿菌科的細菌，本類藥物仍具有高度抗菌活性。但是，本類藥物之間存在交叉耐藥性。耐藥性毒副作用小，安全范圍大，主要的不良反應有：①對負重關節(jié)的軟組織生長有不良影響，禁用與幼齡動物和孕畜；②在尿中可形成結晶，損傷尿道，尤其是使用劑量過大，或動物飲水不足時更易發(fā)生；③胃腸道反應，劑量過大，導致動物食欲下降或廢絕，飲欲增加，腹瀉；④中樞神經(jīng)反應，犬中毒時興奮，雞中毒時先興奮、后呆滯或昏迷死亡；⑤肝細胞損害，給雛雞高濃度飲水，或長時間混飼易導致肝細胞變形或壞死，以環(huán)丙沙星尤為明顯。發(fā)生率僅為5%

不良反應內(nèi)服及肌注吸收均較迅速，1～2h達血藥峰濃度，但吸收不完全。在動物體內(nèi)分布廣泛。內(nèi)服劑量的1/3經(jīng)尿排出，其中80%為原形藥物。半衰期較長。有效血藥濃度維持時間較長。

藥動學作用與應用為廣譜殺菌藥。①對革蘭氏陰性菌如:大腸桿菌、沙門氏菌、巴氏桿菌及綠膿桿菌的作用較強；②對革蘭氏陽性菌有效；③對支原體亦有一定的作用；④對大多數(shù)厭氧菌不敏感主要用于敏感菌引起的消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖道感染和淋病等的治療。

NNCOOHONFC17H18O3N3F12、環(huán)丙沙星(環(huán)丙氟派酸)H[藥動學]內(nèi)服、肌注吸收迅速，生物利用度種屬間差異大。主要通過腎臟排泄。[理化性質(zhì)]

用其鹽酸鹽和乳酸鹽，為淡黃色結晶性粉末。易溶于水。氧氟沙星和左氧氟沙星氧氟沙星為高效廣譜抗菌藥，藥物動力學性能最好，不良反應少而輕。左氧氟沙星是其左旋體，口服具有極好的生物利用度，抗菌活性為氧氟沙星2倍。不良反應更小?；前奉愃幣c磺胺增效劑磺胺類藥（sulfonamides）是最早用于治療全身性感染有效的人工合成的化療藥。隨著各種抗生素及喹諾酮類藥物的發(fā)展，使磺胺類藥物部分已被取代。但因其仍有獨特的優(yōu)點，對某些感染性疾?。ㄈ缌髂X、鼠疫）療效好、使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價格低廉等?；前奉愃幬铼毺氐膬?yōu)點:抗菌譜較廣，性質(zhì)穩(wěn)定，使用方便，價格低廉，不消耗糧食。特別是甲氧芐啶和二甲氧芐啶等抗菌增效劑，使磺胺藥與抗菌增效劑聯(lián)合使用后，抗菌譜擴大、抗菌活性大大增強，可從抑菌作用變?yōu)闅⒕饔?。對流腦、鼠疫有顯著療效。

一、結構通式

磺胺類藥物的母體為對氨基苯磺酰胺，將磺酰胺基的氮原子稱為N1，芳伯氨基的氮原子稱為N4。磺胺類藥物的結構通式為：構效關系R代表不同的基團，由于所引入的基團不同，因此就合成了一系列的磺胺類藥物。它們的抑菌作用與化學結構之間的關系是:（1）磺酰胺基對位的游離氨基是抗菌活性的必需基團，如氨基上的一個氫原子(R1)被酰胺化，則失去抗菌活性;

（2）磺酰胺基上的一個氫原子(R2)如被不同雜環(huán)取代，可獲得一系列內(nèi)服易吸收的用于防治全身性感染的磺胺藥;（3）磺酰胺基對位上的氨基一個氫原子被其他基團取代，則成為內(nèi)服難吸收的用于腸道感染的磺胺類。例如：酞磺胺噻唑等，它們在腸道內(nèi)水解，使氨基游離后，才能發(fā)揮抑菌作用。

磺酰氨基的反應本類藥物分子結構中磺酰氨基上的氫原子比較活潑，可被金屬離子（如銀、銅、鈷等）取代，生成不同顏色的金屬鹽?？衫么诵再|(zhì)進行該類藥物的鑒別反應。如與硫酸銅作用生成不同顏色的銅鹽沉淀：磺胺為綠藍色-藍色沉淀，磺胺醋酰為藍綠色沉淀，磺胺嘧啶可發(fā)生黃綠-青綠-紫灰色沉淀反應。苯環(huán)上的反應本類藥物分子結構中的苯環(huán)因受芳伯氨基的影響，在酸性條件下可發(fā)生鹵代反應，如易起溴代反應，生成白色或黃白色的溴化物沉淀。

N1、N4上取代基的反應主要是N1上取代基的反應，取代基為含氮雜環(huán)的可與生物堿沉淀劑反應生成沉淀，還可以發(fā)生溴代反應。三、分類磺胺類藥按照在體內(nèi)吸收情況分為：腸道易吸收磺胺①短效磺胺：磺胺異噁唑(SIZ)；②中效磺胺：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲基異噁唑(SMZ)；③長效磺胺：磺胺多辛(SDM，周效磺胺)。腸道難吸收磺胺外用磺胺類藥。

（二）藥動學1、吸收各種內(nèi)服易吸收的磺胺，其生物利用度大小因藥物和動物種類而有差異。其順序分別為:（1）藥物的不同：磺胺二甲嘧啶（SM2）>磺胺-5、6二甲氧嘧啶（SDM）>氨苯磺胺（SN）>磺胺嘧啶（SD）;（2）磺胺類的鈉鹽可經(jīng)肌注、腹腔注射、子宮、乳管內(nèi)注入而迅速吸收。（3）內(nèi)服難吸收的磺胺類藥物，由于不被吸收，在腸道內(nèi)能保持相對較高的藥物濃度，對腸道內(nèi)細菌的殺滅作用較好，所以適合于腸道感染疾病的治療。2、分布①磺胺類藥物吸收后分布于全身各組織和體液中。以血液、肝、腎含量較高；②神經(jīng)、肌肉及脂肪中的含量較低；③可進入乳腺、胎盤、胸膜、腹膜及滑膜腔。④磺胺類中以SD與血漿蛋白的結合率較低，因而進入腦脊液的濃度較高(為血藥的50～80%)，故可作為腦部細菌感染的首選藥。⑤磺胺類的蛋白結合率因藥物和動物種類的不同而不同。血漿蛋白結合率高的磺胺類排泄較緩慢，血中有效藥物濃度維持時間也較長。（如長效磺胺）⑥各種磺胺在同一動物的半衰期不同，同一藥物在不同動物的半衰期亦不一樣。3、代謝磺胺類藥主要在肝臟代謝，引起多種結構上的變化。其中最常見的方式是對位氨基(R1)的乙?；??；前芬阴；笫タ咕钚?，但保持原有磺胺的毒性。肉食及雜食動物，由于尿中酸度比草食動物為高，較易引起磺胺及乙酰磺胺的沉淀，導致結晶尿的產(chǎn)生，損害腎功能。若同時內(nèi)服碳酸氫鈉，使尿液變堿性，則可提高其溶解度，促進從尿中排出。這就是在使用磺胺類藥物時，多同時使用碳酸氫鈉的緣故。4、排泄內(nèi)服腸道難吸收的磺胺類主要隨糞便排出;腸道易吸收的磺胺類主要通過腎臟排出。少量由乳汁、消化液及其他分泌液排出。經(jīng)腎排出的部分以原形，部分以乙酰化物和葡萄糖苷酸結合物的形式排出。治療泌尿道感染時，應選用乙?；实停闻懦龆嗟幕前匪?，例如：磺胺間甲氧嘧啶(SMM)、磺胺對甲氧嘧啶(SMD)。

藥理作用（三）藥理作用

磺胺類屬廣譜、慢作用型抑菌藥。對大多數(shù)革蘭氏陽性菌、部分革蘭氏陰性菌有效，甚至對衣原體和某些原蟲也有效（球蟲、卡氏白細胞蟲、瘧原蟲、弓形體等有效）。1、比較敏感的病菌:鏈球菌、肺炎球菌、沙門氏菌、化膿棒狀桿菌、大腸桿菌、副雞嗜血桿菌等;

2、一般敏感的有:葡萄球菌、變形桿菌、巴氏桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、克雷白桿菌、炭疽桿菌、綠膿桿菌等。3、無作用：螺旋體、立克次氏體、結核桿菌等。

（四）作用機理磺胺藥是通過干擾敏感菌的葉酸代謝而抑制其生長繁殖的。1、細菌對葉酸的合成

對磺胺藥敏感的細菌在生長繁殖過程中，不能直接從生長環(huán)境中利用外源葉酸，而是利用對氨基苯甲酸、碟啶和谷氨酸，在二氫葉酸合成酶的催化下合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶還原為四氫葉酸。

四氫葉酸是一碳基團轉移酶的輔酶，參與嘌呤、嘧啶、氨基酸的合成。2、磺胺類的抑菌作用磺胺類的化學結構與對氨基苯甲酸的結構極為相似，能與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，抑制二氫葉酸的合成，或者形成以磺胺代替對氨基苯甲酸的偽葉酸，最終使核酸合成受阻，結果細菌生長繁殖被阻止。根據(jù)上述作用機理，應用時須注意。偽葉酸（1）對氨基苯甲酸對二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺類大5000～15000倍，因此，應用磺胺類時，必須要有足夠的劑量和療程，首次常用加倍量(負荷量)，使血藥濃度迅速達到有效抑菌濃度；（2）在膿液和壞死組織中，含有大量的對氨基苯甲酸（PABA），可減弱磺胺類的局部作用。故局部應用時要清創(chuàng)排膿；（3）局部應用普魯卡因時，普魯卡因在體內(nèi)可水解生成對氨基苯甲酸，亦可減弱磺胺類的療效；（4）能利用外源性葉酸的細菌對磺胺類不敏感。使用磺胺藥物應注意耐藥性細菌對磺胺類易產(chǎn)生耐藥性，尤以葡萄球菌最易產(chǎn)生，大腸桿菌、鏈球菌等次之。產(chǎn)生的原因可能是：①細菌改變了代謝途徑，如：產(chǎn)生了較多的對氨基苯甲酸（PABA）；②或二氫葉酸合成酶結構改變；③或者直接利用外源性葉酸。各磺胺藥之間可產(chǎn)生程度不同的交叉耐藥性，但與其他抗菌藥之間無交叉耐藥現(xiàn)象。

臨床應用1.全身感染：流腦首選SD；呼吸道感染可用SMZ復方制劑2.泌尿系統(tǒng)感染：選用SIZ、SMZ，常合用TMP3.腸道感染：SMZ復方用于細菌性痢疾，SASP治療潰瘍性結腸炎。4.沙眼、創(chuàng)面等局部感染：SD-Ag外用于皮膚粘膜綠膿桿菌創(chuàng)面感染。SD-Ag對綠膿桿菌強、刺激性小，又具有收斂作用。SA用于眼部感染。不良反應1.過敏反應：局部用藥易發(fā)生，磺胺類之間有交叉過敏反應，用藥前需詢問過敏史。2.腎臟損害：引起結晶尿、血尿、管型尿，以SD常見，SMZ大量久用會出現(xiàn)。3.造血功能反應：偶見粒細胞減少，再障及血小板減少癥。4.肝損害：黃疸、肝功能減退，嚴重者可見急性肝壞死。5.其他：中樞抑制，胃腸道反應，駕駛員、高空作業(yè)者忌用。孕婦禁用TMP。

預防措施：（1）用等量的NaHCO3（2）多飲水（3）避免長期用藥，定期檢查尿常規(guī)（4）采用兩種以上磺胺藥（5）老年及腎功能不良者，以及脫水、休克者慎用或不用預防措施四、典型藥物磺胺嘧啶(SD)Sulfadiazine化學名：4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺，簡稱SD。性質(zhì)：本品遇光色漸變暗。其它性質(zhì)同磺胺類藥物的理化通性。本品與硝酸銀溶液反應則生成磺胺嘧啶銀，具有抗菌作用和收斂作用，特別是對銅綠假單胞菌有抑制作用，臨床上用于治療燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染。磺胺嘧啶的鋅鹽作用同其銀鹽。本品的抗菌作用和療效均較好，其優(yōu)點為血中濃度較高，血清蛋白結合率低，易通過血腦屏障滲入腦脊液，為治療和預防流行性腦膜炎的首選藥物。

作用磺胺甲噁唑Sulfamethoxazole曾用名新諾明(sinomine)，簡稱SMZ。性質(zhì)：性質(zhì)同磺胺類藥物理化通性。作用：本品的抗菌譜與磺胺嘧啶相似，臨床主要用于治療尿路感染，外傷及呼吸道感染等。本品與甲氧芐胺嘧啶合用其作用增強，為目前應用較廣的磺胺類藥物，名稱為復方新諾明，又名百炎凈?；前芳讎f唑口服易吸收，常制成片劑口服，半衰期較長(tl／2為6-12小時)，一次給藥可維持12小時，為長效磺胺。但本品體內(nèi)乙?；瘦^高（約60％），乙?；锶芙舛刃?，易在腎小管中析出結晶，產(chǎn)生腎結石，造成尿路損傷，故應避免長期用藥。假若需要長期服用時，應與NaHCO3同服，以堿化尿液，提高乙?；镌谀蛑械娜芙舛?。服藥同時應多飲水，定期檢查尿常規(guī)。1.作用特點與合理用藥2.體內(nèi)過程

主要在小腸上段吸收。某些藥物如磺胺嘧啶（SD）血漿蛋白結合率低（45％）,較易通過腦屏障，可治療流行性腦脊髓膜炎，成為首選藥。藥物原形及其乙?；x物經(jīng)腎排出，尿藥濃度高，有利于治療尿路感染。各種磺胺藥的乙?；潭群鸵阴；锏娜芙舛炔煌?，但一般溶解度都較小，容易在腎小管形成結晶，引起泌尿系統(tǒng)不良反應。

3.抗菌作用抗菌譜較廣，對多種革蘭陽性菌和陰性菌都有較強抑制作用。革蘭陽性菌中高度敏感的有溶血性鏈球菌和肺炎球菌；革蘭陰性菌中敏感的有腦膜球菌、淋病奈氏菌、流感桿菌、鼠疫桿菌、大腸桿菌、、變形桿菌和傷寒桿菌等，對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效?；前奉愃幓瘜W結構與PABA相似，可與PABA競爭二氫葉酸合成酶，干擾菌體二氫葉酸的合成，從而影響細菌核酸合成，產(chǎn)生抗菌作用。人體細胞能直接攝取并利用外源性葉酸，故人體葉酸代謝不受磺胺藥干擾。五、局部外用的磺胺藥磺胺米?。╩afenide，SML甲磺滅膿）其化學結構與其他磺胺類不同，故不受膿液、壞死組織及對氨苯甲酸的影響。能迅速滲人創(chuàng)面及焦痂，并能促進創(chuàng)面上皮組織增生?？咕V廣，對多種革蘭陽性菌和陰性菌都有效，對銅綠假單胞菌作用較強。適用于燒傷和創(chuàng)傷感染。不良反應有疼痛和燒灼感。大面積創(chuàng)面不可用其鹽酸鹽，以免吸收產(chǎn)生酸血癥。磺胺嘧啶銀（SD-Ag）磺胺嘧啶銀抗菌譜廣，特別是對銅綠假單胞菌作用強大，局部外用除殺菌作用外，有收斂和促進創(chuàng)面愈合效果?；前反柞＃⊿A）磺胺醋酰鈉的水溶液溶解度高、穿透力強，其10％～30％的水溶液接近中性，作為滴眼劑局部應用幾乎無刺激性。常用于治療結膜炎、角膜炎、沙眼等眼科疾病。

能增強磺胺藥和多種抗生素療效的藥物?？咕鲂┦侨斯ず铣傻亩?/p>