藥物常見的不良反應

藥物的常見不良反應dGh

現(xiàn)在是1頁\一共有56頁\編輯于星期二藥品不良反應（ADR）：合格的藥品用于預防、診斷或治療人的疾病，改善人的生理功能而給予正常劑量的藥品所出現(xiàn)的有害且非預期的反應。藥品不良反應的定義現(xiàn)在是2頁\一共有56頁\編輯于星期二藥品不良反應表現(xiàn)副作用毒性作用首劑效應特異質(zhì)反應后遺效應變態(tài)反應繼發(fā)反應藥物依賴性致癌作用致突變作用致畸作用撤藥反應現(xiàn)在是3頁\一共有56頁\編輯于星期二酮康唑康泰克西沙比利拜斯亭關(guān)木通萬絡加替沙星澤馬可

培高列特藥品不良反應發(fā)生率十分常見：≥1/10常見：≥1/100～＜1/10偶見：≥1/1000～＜1/100罕見：≥1/10000~＜1/1000十分罕見：＜1/10000藥品不良反應監(jiān)測藥品不良反應藥物安全現(xiàn)在是4頁\一共有56頁\編輯于星期二WHO專家組調(diào)查結(jié)論:住院病人中5%是由于藥品不良反應而入院、住院病人的10-15％會發(fā)生ADR。因嚴重不良反應而住院的患者：挪威11.5%；法國13.0%；英國16.0%。美國醫(yī)學研究所（IOM）2006年7月公布的研究報告：全美每年有近150萬人由于用藥錯誤導致不良事件，造成額外的花費，高達35億美元。英國內(nèi)科住院患者中約11%因發(fā)生ADE，使住院日延長8.5天,開支升高11億英鎊。

現(xiàn)在是5頁\一共有56頁\編輯于星期二美國，嚴重藥品不良反應(SADRs)導致每年近萬人死亡，占主要死因的笫4-6位。FDA統(tǒng)計：1/3患者死于用藥不當，1/7病死者涉及用藥錯誤。經(jīng)濟損失：某600床醫(yī)院用于ADR年醫(yī)療費年540萬；全美ADR年消耗經(jīng)費為766億美元。責任判罰:1976-1995年因藥物ADR致死共447例,44%追究醫(yī)師責任,其中57%的病例需賠償，支付3.5萬?900萬美元，平均每例106.13萬美元。

現(xiàn)在是6頁\一共有56頁\編輯于星期二

氨基比林導致白細胞減少癥，致癌

三苯乙醇導致白內(nèi)障

氯碘羥喹亞急性脊髓視神經(jīng)

心得寧導致眼-耳-皮膚-粘膜綜合癥

己烯雌酚孕期用藥致女兒青少年期患陰道癌。重大ADR事件現(xiàn)在是7頁\一共有56頁\編輯于星期二

反應停:

1956年上市,治療妊娠嘔吐，不久即發(fā)現(xiàn)缺少臂和腿的畸形兒,伴眼、耳、心臟、消化道和泌尿道畸型。5年間在歐州各國、澳、加、日、拉美及非洲17個國家引起海豹肢畸形兒12000多人，死亡6000人。禁用36周后不再出現(xiàn)新的病例。

現(xiàn)在是8頁\一共有56頁\編輯于星期二藥物性耳聾90年代統(tǒng)計，我國聾、啞兒童達180余萬人。其中藥物致耳聾者占60%，約100萬人，并每年以2－4萬遞增。原因主要是抗生素致聾，氨基糖甙類(包括慶大霉素，卡那霉素等)占80%。例如“千手觀音”21位演員中18人因藥致聾?，F(xiàn)在是9頁\一共有56頁\編輯于星期二

重大藥品安全事件及其所致的嚴重藥源性傷害，使得藥品安全愈加成為全社會關(guān)注的焦點；藥品安全性監(jiān)測工作得到政府、社會和醫(yī)藥衛(wèi)生工作者的重視。

藥品安全性監(jiān)測不僅包括藥品不良反應監(jiān)測，也涵括了臨床用藥錯誤、藥品質(zhì)量問題導致的藥品不良事件監(jiān)測；

有些ADE，嚴格意義上不屬于ADR的定義范疇，但借助ADRM系統(tǒng)能夠及時發(fā)現(xiàn)并得到遏止；ADR監(jiān)測工作成為有效的預警渠道；特別是近年來藥品安全重大事件的接連發(fā)生，更凸現(xiàn)ADR監(jiān)測的作用。

現(xiàn)在是10頁\一共有56頁\編輯于星期二通報1-2期：2001年9月,5種藥品：乙雙嗎啉:致白血病57例；壯骨關(guān)節(jié)丸:致肝損害110例，高血壓38例；清開靈針:致過敏反應41例，1例死亡；雙黃連針:致過敏反應28例，死亡2例；苯甲醇針:致兒童臀肌痙攣128例。2002年7月,9種藥品：感冒通片:引起血尿、上消化道出血 氯氮平片:引起粒細胞減少龍膽瀉肝丸:馬兜鈴酸腎病噻氯匹啶片:引起再生障礙性貧血，肝損害阿司咪唑片:心血管反應、過敏反應及藥物相互作用酮康唑片:引起肝損害、過敏反應及藥物相互作用安乃近片、注射液:引起過敏性休克、血液、消化系統(tǒng)反應，注射液易致休克虛脫甲紫溶液:引起皮膚癌、皮炎、潰瘍等腦蛋白水解注射液:主要引起寒戰(zhàn)、高熱、皮疹以及過敏性休克樣反應國家ADR中心發(fā)布ADR信息通報（2002年至今共27期70種/類）現(xiàn)在是11頁\一共有56頁\編輯于星期二通報3-5期：2003年1月,5種藥品：右旋糖酐40注射液甘露聚糖肽注射液葛根素注射液過敏性休克穿琥寧注射液參麥注射液

2003年8月,5種藥品：甲氧氯普胺：錐體外系反應碘化油膠丸：群體不良反應卡馬西平片：嚴重皮膚不良反應魚腥草注射液：過敏反應安痛定注射液：嚴重皮膚和血液系統(tǒng)反應2003年12月,第五次通報4種藥品：

阿米卡星致耳、腎不良反應、過敏性休克、呼吸心跳驟停等；

林可霉素致呼吸困難、聽力下降、休克樣反應等；

環(huán)丙沙星致皮損、靜脈炎、消化、呼吸、白細胞減少、過敏性休克等；

克林霉素致皮膚損害、消化系統(tǒng)癥狀、呼吸困難、過敏性休克等

現(xiàn)在是12頁\一共有56頁\編輯于星期二通報6-9期：2004年4月,3種藥品：含馬兜鈴酸的中藥,致腎病31例左旋咪唑致腦炎綜合征1例;鹽酸芬氟拉明致嚴重心血管不良反應2例。2004年11月,2種藥品：莪術(shù)油注射液,

抑肽酶注射液,過敏反應2005年4月,3種藥品：蓮必治注射液,羥乙基淀粉氯化鈉注射液,致急性腎功能損害,克銀丸(土茯苓、白鮮皮、北豆根、拳參)致嚴重肝損害和剝脫性皮炎。2005年9月,2種藥品：

白蝕丸致肝損害；

注射用頭孢拉定致血尿。

現(xiàn)在是13頁\一共有56頁\編輯于星期二通報10-14期：2006年1月,1種藥品：

葛根素致急性血管內(nèi)溶血。2006年7月,3種藥品：

加替沙星致血糖異常;阿昔洛維致腎損害;利巴韋林致生殖毒性、貧血。2007年1月,1種藥品：

頭孢曲松與含鈣溶液配伍致兒童死亡。2007年8月,4種藥品：

含釓造影劑致腎功差者腎衰釓噴酸葡胺、釓貝葡胺、釓雙胺、釓噴酸和釓特酸葡胺。2008年2月,

?種藥品：

抗抑郁藥、抗癲癇藥與自殺行為；嗎替麥考酚酯的生殖毒性；應用重組人紅細胞生成素需控制血紅蛋白濃度?，F(xiàn)在是14頁\一共有56頁\編輯于星期二通報15-19期：2008年8月,1種藥品：

壯骨關(guān)節(jié)丸致肝損害。2008年7月,1種藥品：

頭孢曲松的安全性問題。2008年10月,1種藥品：

痔血膠囊致肝功能損害腎功差者腎衰。2008年12月,

1種藥品（9期）：

頭孢拉定與血尿。2009年1月,1種藥品（11期）：

阿昔洛維致急性腎功損害?，F(xiàn)在是15頁\一共有56頁\編輯于星期二2009年3月,2種藥品：克林霉素致急性腎功能損害、血尿藻酸雙酯鈉致全身性/呼吸系統(tǒng)/心血管系統(tǒng)損害通報20-23期：2009年4月,2種藥品：頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害清開靈注射劑致全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害2009年5月,1種藥品：左氧氟沙星全身性(中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及其附件、呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)以及過敏反應等）2009年9月,2種藥品：穿琥寧、炎琥寧致全身性損害現(xiàn)在是16頁\一共有56頁\編輯于星期二2010年2月,1種藥品：西布曲明致心血管事件風險通報24-27期：2010年3月,1種藥品：鼻炎寧制劑引起嚴重過敏反應2010年3月,2種藥品：骨肽、復方骨肽注射劑致過敏樣反應2009年10月,1種藥品：加替沙星致血糖異常不良反應現(xiàn)在是17頁\一共有56頁\編輯于星期二在我國實施藥品不良反應信息通報制，對發(fā)生嚴重ADR藥品進行上市后跟蹤監(jiān)測，為進一步開展藥物安全性再評價、提供相關(guān)部門依法及時采取行政措施的科學評估依據(jù)，是藥品監(jiān)管工作的重要進步。而歷次通報的發(fā)布情況對比，顯示出的特點：發(fā)布時間間隔縮短、單次涉及品種少而集中、信息提供更及時、相關(guān)內(nèi)容更豐富，并且為進一步出臺監(jiān)管舉措、規(guī)避用藥風險提供了科學依據(jù)?，F(xiàn)在是18頁\一共有56頁\編輯于星期二苯甲醇（注射用溶媒）

2001年11月通報苯甲醇（注射用溶媒）致兒童臀肌攣縮，次年發(fā)文限制其使用范圍；2005年，明確規(guī)定所有含苯甲醇注射液禁止用于兒童肌肉注射；并要求修改說明書。規(guī)避風險監(jiān)管舉例現(xiàn)在是19頁\一共有56頁\編輯于星期二加替沙星2005－2006年美國加拿大發(fā)布加替沙星導致嚴重血糖異常不良反應信息。2006年4月百時美施貴寶公司自愿全球撤市加替沙星.國內(nèi)：我院調(diào)研使用該藥住院患者686例，密切相關(guān)14例。論文2006年10月發(fā)表于“藥物流行病學雜志”。ADR監(jiān)測情況：加替沙星不良反應/事件報告中，血糖異常的報告占總報告數(shù)的1.6%。血糖異常報告中14.6%是嚴重報告。SFDA采取的措施：修訂說明書、發(fā)布不良反應信息通報（06年9月第一次通報，09年第二次通報）、加強監(jiān)測說明書修訂的主要內(nèi)容：

1、加入警示語，警告血糖異常的不良反應

2、在[禁忌]中明確：糖尿病患者禁用。

3、在[注意事項]、[老年患者用藥]、[藥物相互作用]中進一步加強了對血糖異常不良反應的警示?，F(xiàn)在是20頁\一共有56頁\編輯于星期二葛根素注射劑2003.1，通報(3)葛根素注射劑可引起急性血管內(nèi)溶血等相關(guān)安全性問題。此后，2003年1月1日-2005年6月30日，在國家ADR中心病例報告數(shù)據(jù)庫中有關(guān)葛根素注射劑的新發(fā)病例1006例；中嚴重不良反應報告30例，其中11例死亡。嚴重不良反應報告以急性血管內(nèi)溶血為主，共18例，其中8例死亡（占死亡病例的73%）。2004.11,SFDA發(fā)布“關(guān)于修訂葛根素注射劑說明書的通知”。2005.11-6.30,收到ADR報告243例；2006.2,通報(10)回顧了通報(3)以來的相關(guān)情況，發(fā)專題文章并重申通報(3)中的有關(guān)內(nèi)容。現(xiàn)在是21頁\一共有56頁\編輯于星期二魚腥草注射液

03年ADR信息通報魚腥草注射液引起的嚴重ADR。

致06年5月收到魚腥草相關(guān)7個注射品種的ADR報告5000余例（過敏性休克、全身過敏反應、胸悶心悸、呼吸困難、藥疹等）。

SFDA從06年6月1日起暫停其使用和審批，并啟動安全性鑒定和再評價工作，根據(jù)對相關(guān)品種的基礎(chǔ)研究、生產(chǎn)及ADR發(fā)生情況等進行的調(diào)查和分析，按照區(qū)別風險、分步驟分階段有條件的恢復使用的原則，作出了關(guān)于魚腥草注射液等7個注射劑有關(guān)處理決定。提出安全建議通報該品種分析、評價清熱解毒利濕控制感染魚腥草注射液過敏性休克暫停該藥現(xiàn)在是22頁\一共有56頁\編輯于星期二二、常用藥物的藥品不良反應

現(xiàn)在是23頁\一共有56頁\編輯于星期二抗菌藥物的常見不良反應ADR類型（臨床表現(xiàn)）抗菌藥物過敏反應（過敏性休克、血清病型反應、藥物熱、皮疹、血管神經(jīng)性水腫）青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖類、四環(huán)素類、氯霉素、磺胺類等神經(jīng)系統(tǒng)毒性（驚厥、癲癇發(fā)作、精神障礙）青霉素、氨芐西林、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、亞胺培南-西司他丁、四環(huán)素腎臟毒性（蛋白尿、管型尿或血尿，腎功能異常）氨基糖苷類、多粘菌素類、萬古霉素、磺胺類肝臟毒性（發(fā)熱、皮疹、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶增高）青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類、抗結(jié)核類、林可霉素、克拉霉素、阿奇霉素、酮康唑血液系統(tǒng)毒性（血細胞減少、凝血酶原減少所引起的出血、貧血）大多數(shù)青霉素類、頭孢菌素類、利奈唑胺、鏈霉素、利福平、喹諾酮類、兩性霉素B、氯霉素等胃腸道毒性（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）四環(huán)素類、青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素等現(xiàn)在是24頁\一共有56頁\編輯于星期二過敏性休克：以青霉素最為多見，發(fā)生率為0.004％-0.015％，死亡率約為5％-10％。氨基糖苷類(鏈霉素、慶大霉素等)，頭孢菌素類、磺胺藥、四環(huán)素類、林可霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、利福平等也偶可發(fā)生過敏性休克。青霉素類與頭孢菌素類之間可以發(fā)生交叉變態(tài)反應。皮疹、藥物熱：多同時出現(xiàn)，皮疹常先于發(fā)熱出現(xiàn)。幾乎每一種抗感染藥物都可引起皮疹、藥物熱；停藥后2—3d大多可以退熱。皮疹分蕁麻疹、斑丘疹、麻疹樣皮疹，也有紅斑、猩紅熱樣皮疹、天皰瘡樣皮疹、濕疹樣皮疹、結(jié)節(jié)樣紅斑、多形性紅斑、紫癜、剝脫性皮炎、大皰表皮松解萎縮性皮炎、滲出性紅斑等，以后三者的預后較嚴重。多數(shù)可自行消退，但因少數(shù)患者的皮疹可發(fā)展為剝脫性皮炎等而危及生命，故以及時停藥為妥?，F(xiàn)在是25頁\一共有56頁\編輯于星期二青霉素致血清病樣反應，是一種較輕的變態(tài)反應。血管神經(jīng)性水腫一般并不嚴重，但波及呼吸系統(tǒng)及腦部時有危及生命的可能。與鏈霉素、青霉素等抗菌藥物經(jīng)常接觸的人員有可能發(fā)生接觸性皮炎；光敏感反應有青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、氯霉素、氟喹諾酮類等，表現(xiàn)為不同程度的日光灼傷，暴露處有紅、腫、熱、痛，繼以水皰和滲液?，F(xiàn)在是26頁\一共有56頁\編輯于星期二肝功能受損肝為主要代謝器官，很多藥物特別是口服藥物進入機體后需經(jīng)肝臟代謝。不同藥物有不同代謝途徑，有的氧化，有的還原，有的水解，但都需要在相應的肝代謝酶作用下完成。有很多抗菌藥物及其體內(nèi)代謝物可引起肝臟損害，或影響肝代謝酶的功能。四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類藥、青霉素類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類(依諾沙星、氧氟沙星等)、林可霉素類、抗結(jié)核藥物、灰黃霉素、兩性霉素B大環(huán)內(nèi)酯類與磺胺類引起肝損害的發(fā)病機制中可能毒性和變態(tài)反應兩者兼而有之。現(xiàn)在是27頁\一共有56頁\編輯于星期二腎功能異常

氨基糖苷類，慶大霉素較阿米卡星和奈替米星更易引致腎毒性，老年人、脫水者或兩種以上腎毒藥物聯(lián)用者尤易發(fā)生。多粘菌素類，常規(guī)用量時即可引起腎毒性，約2％腎小管壞死。兩性霉素B，發(fā)生率高，幾乎每個用藥者均有之，萬古霉素發(fā)生率一般為5％，如與慶大霉素合用可增至30％以上。磺胺類藥，也可通過免疫反應導致腎損害。頭孢菌素類（一代：頭孢噻吩和頭孢唑啉）、青霉素類、四環(huán)素類、利福平等均可發(fā)生腎損害，且多為可逆性，停藥后能逐漸恢復?，F(xiàn)在是28頁\一共有56頁\編輯于星期二神經(jīng)精神系統(tǒng)

青霉素，腦??；氟喹諾酮類、異煙肼、泰能可導致癲癇；氨基糖苷類、萬古霉素、多粘菌素類、米諾環(huán)素引起耳神經(jīng)毒性，高敏感者及有家族史者應特別注意；鏈霉素、異煙肼，以及氯霉素滴眼劑，引起視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮；鏈霉素、多粘霉素類、慶大霉素等引起口唇及手足麻木；異煙肼和乙胺丁醇導致周圍神經(jīng)炎；氯霉素、青霉素、環(huán)絲氨酸、異煙肼等可引起精神癥狀。現(xiàn)在是29頁\一共有56頁\編輯于星期二血液系統(tǒng)氯霉素可引起再生障礙性貧血；兩性霉素B、磺胺藥、呋喃類、內(nèi)酰胺類如青霉素類、頭孢菌素類等可誘發(fā)溶血性貧血；內(nèi)酰胺類藥物如拉氧頭孢、頭孢哌酮、頭孢孟多、頭孢噻吩、頭孢唑啉、以及青霉素類中的青霉素G、羧芐西林、替卡西林、甲氧西林、阿洛西林等間接導致凝血酶原減少、血小板凝聚功能異常；氯霉素、磺胺藥、內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟胞嘧啶、氨基糖苷類、四環(huán)素類、兩性霉素B、灰黃霉素等均可引起白細胞和(或)血小板減少。利奈唑胺為惡唑烷酮類的合成抗生素，不良反應以腹瀉、頭痛、惡心最常見；骨髓抑制常見血小板減少，與療程相關(guān)（通常療程超過兩周），大多數(shù)在停藥后血小板恢復至正常水平。

現(xiàn)在是30頁\一共有56頁\編輯于星期二心臟損害直接的心臟損害如兩性霉素B、萬古霉素靜滴過快時可導致心室顫動或心跳驟停；青霉素大量靜滴時偶可引起暫時性心電圖變化。間接的心臟損害如兩性霉素B、氨基糖苷類所引起的低血鉀癥等乃電解質(zhì)紊亂所致；發(fā)生率均較低。其它四環(huán)素類導致兒童牙齒黃染、牙釉質(zhì)發(fā)育不全、骨骼生長抑制。現(xiàn)在是31頁\一共有56頁\編輯于星期二二重感染也稱菌群交替癥，是抗菌藥物應用過程中由于敏感菌群受到抑制，使寄生在口腔、呼吸道、腸道、生殖系統(tǒng)等處的細菌互相制約平衡狀態(tài)被破壞而出現(xiàn)的新感染。其致病菌主要有革蘭陰性桿菌、真菌、葡萄球菌屬等，發(fā)生率約2％-3％，一般出現(xiàn)于用藥后3周內(nèi)，多見于長期應用廣譜抗菌藥物者、嬰兒、老年人、腹部大手術(shù)者、有嚴重原發(fā)病者。具體表現(xiàn)為口腔感染、白念珠菌腸炎和肛門感染、偽膜性腸炎、菌群交替性腸炎、肺炎、尿路感染、敗血癥；口腔和消化道感染以及尿路感染的預后較好；敗血癥的病死率最高，可達85％?，F(xiàn)在是32頁\一共有56頁\編輯于星期二抗菌藥物相關(guān)性腹瀉是應用抗菌藥物后，由于抗菌藥物破壞了腸道內(nèi)菌群的平衡，生理性有益菌明顯減少，其他致病細菌增加導致繼發(fā)的腹瀉。發(fā)生率因不同抗菌藥物而異，發(fā)病率5％～39％。除萬古霉素外，幾乎所有抗生素均可發(fā)生。以氨芐青霉素、克林霉素、頭孢菌素等最為常見。通常在抗菌藥物應用4～10天出現(xiàn)癥狀，但變異很大，最短的在服藥4小時即可發(fā)病，1/3的患者可在抗生素已經(jīng)停用，甚至停用1～2周后發(fā)病，表現(xiàn)為腹瀉（24小時≥3次）、大便性狀改變。現(xiàn)在是33頁\一共有56頁\編輯于星期二胃腸道刺激大多抗菌藥物口服或注射后膽汁中濃度較高者，均可引起一些胃腸道副作用如惡心、上腹不適、脹氣、腹瀉等，偶伴嘔吐；四環(huán)素、紅霉素口服后的副作用較為多見；氯霉素、氨基糖苷類的鏈霉素、新霉素、卡那霉素、慶大霉素等以及磺胺藥等口服后也易發(fā)生胃腸道反應?，F(xiàn)在是34頁\一共有56頁\編輯于星期二局部刺激很多抗菌藥物肌注、靜注或吸人后可引起一些局部反應。肌注后發(fā)生局部疼痛者相當多見，可伴硬結(jié)形成，青霉素鉀鹽的情況尤為突出，應用后訴劇痛者達20％。靜注或靜滴抗菌藥物后，如濃度過高或速度過快?？蓪е卵ㄐ造o脈炎，伴不同程度的疼痛和靜脈變硬，這一情況尤易發(fā)生于靜滴紅霉素乳糖酸鹽的過程中。常用的氣溶吸入藥物為氨基糖苷類、兩性霉素B等，如吸入的濃度過高，易出現(xiàn)咽痛、嗆咳等上呼吸道刺激癥狀。

現(xiàn)在是35頁\一共有56頁\編輯于星期二三、重點關(guān)注的藥品不良反應

現(xiàn)在是36頁\一共有56頁\編輯于星期二上世紀90年代中，美國醫(yī)療安全協(xié)會(ISMP)調(diào)查161個醫(yī)療機構(gòu)提交的研究期間發(fā)生的嚴重錯誤。結(jié)果表明：大多數(shù)致死或嚴重傷害的藥品差錯是由少數(shù)特定藥物引起的。ISMP定義這些使用不當會對患者造成嚴重傷害或死亡的藥物為“高風險藥品”；并于2003發(fā)布高風險藥品目錄，2008年修改后公布，含19類高風險藥品，同時還有13種高風險藥品。2007年我國SFDA發(fā)布29種類的化學藥品注射劑風險品種，

同時還發(fā)布有嚴重不良反應報告的注射劑80種。高風險藥品現(xiàn)在是37頁\一共有56頁\編輯于星期二2008年ISMP發(fā)布高風險藥品目錄2007年SFDA發(fā)布29種類化學藥品注射劑風險品種

當年有嚴重不良反應報告的注射劑80種現(xiàn)在是38頁\一共有56頁\編輯于星期二關(guān)注特殊個體—老年用藥患者老年患者腎肝活性下降、常多發(fā)疾病、營養(yǎng)欠佳，會誘發(fā)不良反應。60歲以上患者的ADR發(fā)生率約為30～40歲患者的2倍。老年人對作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物聯(lián)合應用所產(chǎn)生的不良反應尤其敏感，合用時易出現(xiàn)精神錯亂、定向力障礙、暴躁、暈厥、喪失意志等癥狀。對有肝、腎功能損害者,通過監(jiān)測肝、腎功能及時調(diào)整給藥劑量,以免產(chǎn)生蓄積毒性反應?，F(xiàn)在是39頁\一共有56頁\編輯于星期二1994年1月-2000年12月；≥65歲住院老人共909例，對照組為25807-51896例；研究結(jié)果格列苯脲（優(yōu)降糖）、地高辛和ACEI相互作用最多、最重。優(yōu)降糖與復方新諾明并用，引起嚴重低血糖，其中12例死亡，平均住院天數(shù)延長4天；地高辛與克拉霉素并用，出現(xiàn)地高辛中毒，其中死亡33例，平均住院天數(shù)延長5天；ACEI與留鉀利尿劑并用，出現(xiàn)高鉀血癥，其中死亡21例，平均住院天數(shù)延長3天。老年人常發(fā)生的嚴重藥物相互作用現(xiàn)在是40頁\一共有56頁\編輯于星期二適當?shù)穆?lián)合用藥能起到增強療效的作用，但在大多數(shù)情況下，不良反應的發(fā)生率有隨用藥品種數(shù)增加而增加的傾向。一般聯(lián)合用藥的品種數(shù)越多，發(fā)生藥物不良反應的可能性越大:藥物不良相互作用不易引起注意，其藥理效應復雜，但根據(jù)藥物的藥理作用及其在藥代動力學吸收、分布、代謝、排泄渠道的相互影響可進行預測，一般以代謝性相互作用發(fā)生率最高。

利福平和異煙肼合用有防止耐藥菌發(fā)生的作用，但肝毒性比單用高數(shù)倍:利福平具酶誘作用，使異煙肼代謝加速產(chǎn)生大量乙酰異煙肼，后者和肝細胞蛋白質(zhì)結(jié)合致肝壞死。不良藥物相互作用現(xiàn)在是41頁\一共有56頁\編輯于星期二常用藥的藥物相互作用

1.唑類抗真菌藥物可抑制CYP3A4活性,合用后環(huán)孢素與他克莫司血藥濃度升高，血清肌酐和尿素氮升高。

2.質(zhì)子泵抑制劑與安定（P450）

3.利奈唑胺與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（血液系統(tǒng)影響）

4.人血白蛋白與高蛋白結(jié)合率藥物（苯妥英）

5.速尿耳毒性，腎功能減退者尤易發(fā)生。

人體P450家族及其亞族現(xiàn)在是42頁\一共有56頁\編輯于星期二抗深部真菌感染藥物類別藥物名適應癥備注三唑類氟康唑白念珠菌、隱球菌伊曲康唑非念珠菌、曲霉菌賦形劑經(jīng)腎排泄,腎功能減者不宜.可口服伏立康唑二線用藥同上抗生素類兩性霉素Ｂ隱球菌、念珠菌、毛霉菌，曲霉菌腎功能損害常見，肝損、低鉀、血液棘白霉素類卡泊芬凈、二線用藥其他氟胞嘧啶隱球菌、念珠菌；單用時易引起真菌耐藥。嚴重腎功能不全禁用現(xiàn)在是43頁\一共有56頁\編輯于星期二真菌與人類細胞同為真核細胞，長期用藥后往往對宿主具有相當?shù)亩拘?氟康唑是CYP2C9及CYP3A4的抑制劑,伊曲康唑也顯示出抑制CYP3A4活性,聯(lián)合用藥時需要仔細斟酌。嚴重腎功能不全者對兩性霉素Ｂ禁用，但脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ可使用，但應減量并監(jiān)測腎功能；氟康唑、伊曲康唑應根據(jù)肌酐清除率酌情減量。中重度肝功能不全者，對兩性霉素Ｂ、伊曲康唑、氟康唑均慎用,并嚴密監(jiān)測肝功能。現(xiàn)在是44頁\一共有56頁\編輯于星期二氟康唑是CYP2C9及CYP3A4的抑制劑,伊曲康唑也顯示出抑制CYP3A4的活性,而作用于心血管的許多藥物都經(jīng)過CYP3A4或/和CYP2C9或/和CYP2D6代謝,所以在與抗真菌藥合用時應密切注意,以防不良反應。地高辛聯(lián)用伊曲康唑可以產(chǎn)生地高辛中毒癥狀,如惡心、嘔吐、視覺平衡失調(diào)、竇性心動過速等。癥狀一般在合用7～13ｄ后最明顯,地高辛的血藥濃度可以增加2～4倍。有學者建議在合用時為免于產(chǎn)生毒性，應降低地高辛的劑量60～75%。現(xiàn)在是45頁\一共有56頁\編輯于星期二藥品名稱商品名稱開發(fā)時間上市時間奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑洛賽克達克普隆潘妥洛克波利特耐信瑞典阿斯特拉日本武田制藥德國百克頓日本衛(wèi)材制藥瑞典阿斯利康1987年1992年1994年1998年2000年質(zhì)子泵抑制劑的上市情況

現(xiàn)在是46頁\一共有56頁\編輯于星期二人體中質(zhì)子泵抑制劑與其它藥物的代謝相互作用部分細胞色素P450酶及其代表性底物與酶特異的誘導劑和抑制劑現(xiàn)在是47頁\一共有56頁\編輯于星期二器官移植者高脂血癥比普通人群常見，較廣泛使用他汀類藥物降脂。環(huán)孢素是由CYP3A4通路代謝的，洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀由CYP3A4代謝,可升高環(huán)孢素血漿濃度;反過來，環(huán)孢素也使他汀類藥物血漿濃度明顯升高，發(fā)生相互作用引起的肌病。它汀類藥物中洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀由CYP3A4代謝，氟伐他汀主要由CYP2C9代謝，小部分由CYP3A4及CYP2C8代謝。只有普伐他汀例外，被肝臟胞漿中的酶所轉(zhuǎn)化。降脂治療的病人聯(lián)用伊曲康唑后，辛伐他汀、洛伐他汀或阿托伐他汀的藥物濃度均升高，并引起橫紋肌溶解癥及肝臟損害等癥狀；即因伊曲康唑抑制CYP3A4的活性而致?，F(xiàn)在是48頁\一共有56頁\編輯于星期二1.及時停藥，祛除病因

不能確定幾種藥物中的哪一種是致病因子時，可按其藥物反應的規(guī)律，逐個停用或改用其他藥物治療。特殊情況由于治療需要不能停用時，要權(quán)衡利弊作出正確的選擇。2.加強排泄，延緩吸收

靜脈輸液、利尿、導瀉、