免疫學16免疫耐受課件

免疫耐受

免疫耐受（Immunologicaltolerance）：機體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后，針對該抗原的特異性無應答現(xiàn)象。

免疫缺陷（Immunodeficiency）：非特異性低應答或無應答狀態(tài)。

耐受原---引起免疫耐受的抗原。自身組織抗原天然誘導耐受；非自身抗原(如細菌、病毒、毒素、異種個體組織抗原等)免疫原特異性免疫應答耐受原無特異性免疫應答第二節(jié)免疫耐受形成的機制一.固有性免疫耐受---兩種機制：

A.吞噬細胞缺乏識別自身抗原的受體；B.NK細胞存在抑制性受體。(一)吞噬細胞對自身抗原的耐受吞噬細胞(甘露糖受體）

識別微生物(甘露糖)殺死微生物；

不識別正常細胞（無相應甘露糖或被遮蓋）不殺傷正常細胞。殺傷異常細胞：A.紅細胞衰老死亡唾液酸結構消失暴露N-已酰葡糖胺被吞噬細胞識別吞噬；B.理化因素(如射線、藥物等)細胞結構改變

被吞噬細胞識別,損傷變性的自身細胞。

二.中樞免疫耐受中樞免疫器官(胸腺和骨髓)內，發(fā)育中尚未成熟的T、B淋巴細胞，識別自身抗原的細胞克隆被清除而形成的自身耐受。A.胸腺內發(fā)育中的T細胞陽性選擇和陰性選擇

識別自身抗原的未成熟T細胞凋亡。B.骨髓內發(fā)育中的B細胞(表達mIgM的未成熟B細胞)

陰性選擇識別自身抗原的未成熟B細胞克隆消除或處于無反應性(anergy)狀態(tài)。三.外周免疫耐受在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴細胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。產生機制可歸納為六個方面：1.克隆無反應性導致耐受；2.活化誘導的細胞死亡導致耐受；3.克隆忽視導致耐受；4.免疫調節(jié)細胞所致耐受；5.獨特型網絡的致耐受作用；6.新學說---危險模式假說的提出。T細胞克隆無能

（2）成熟B細胞缺少刺激信號處于無反應狀態(tài)。自身反應性T細胞被清除或無功能無第二信號刺激B細胞B細胞的活化抑制。

B細胞克隆無能2.活化誘導的細胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD）導致的耐受FasL(自身反應性T細胞)+Fas(自身反應性B細胞)啟動AICD針對自身抗原的細胞消除。動物實驗證明：如果Fas基因和FasL基因發(fā)生突變,引起自身免疫病。

3.克隆忽視（clonalignorance）導致的耐受“隱蔽抗原”（如甲狀腺球蛋白、髓磷脂堿性蛋白、晶體、精子等）不與免疫細胞接觸逃避免疫系統(tǒng)作用。5.獨特型網絡的致耐受作用可能機制為：①獨特型抗原決定簇(B細胞)+抗獨特型抗體

B細胞膜被破壞或抗體產生受抑制；②獨特型抗原決定簇(T細胞)+抗獨特型抗體

T細胞活化受抑制。6.新學說---危險模式(dangermodel)假說

認為機體免疫系統(tǒng)并不能區(qū)分“自己”和“非己”，只區(qū)分危險信號。危險信號來源：損傷、異常死亡細胞；微生物的產物。預存型：如甘露糖和線粒體；誘導型：如熱休克蛋白。機制：

危險信號活化APC活化T細胞引起免疫應答；無危險信號APC未活化T細胞耐受。

二.人工誘導免疫耐受形成的條件(一)抗原方面

1.抗原的性質(1)結構簡單、分子小、親緣關系近易誘發(fā)免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。(2)表位不同雞卵溶菌酶(天然,含N端表位)誘導Ts細胞活化致免疫耐受；雞卵溶菌酶（去除N端3個氨基酸）誘導Th細胞活化輔助B細胞產生Ab。2.抗原的劑量

小劑量TD-AgT細胞耐受大劑量TD-Ag和TI-AgT細胞和B細胞耐受3.抗原注射的途徑誘導耐受:經鼻內、口服、靜脈注射>腹腔注射>皮下及肌肉注射。4.抗原在體內的持續(xù)時間抗原持續(xù)刺激免疫耐受；抗原消失免疫耐受逐漸消退。5.不添加佐劑

抗原不加佐劑易致耐受，添加佐劑則易誘導免疫應答。（三）新方法的應用---使用第二信號阻斷劑

●CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白與B7結合阻斷B7-CD28結合；

●抗CD40L與CD40L結合阻斷CD40-CD40L結合；

●異體胰島注入糖尿病大鼠胸腺內血糖恢復正常,再移植胰島于腎包膜下不被排斥。第四節(jié)人工終止耐受意義：治療一些臨床疾病,如腫瘤、慢性感染性疾病等。舉例：理化或生物因素耐受原結構改變；交叉抗原與耐受原結構類似。本章提要

免疫耐受是免疫應答的一種特殊形式。機體可產生對自身抗原和外來抗原的耐受。自身免疫耐受的形成可以通過中樞和外周機制實現(xiàn)。中樞耐受主要是通過胸腺中發(fā)生的陰性和陽性選擇來完成；外周耐受可以通過克隆無反應性、克隆忽視、活化誘導的細胞死亡、免疫調節(jié)細胞的作用及獨特型網絡的抑制作用、免疫模式等完成。通過改變抗原的理化性狀、劑量、進入機體的途徑及機體的遺傳背景可以誘導機體對外來抗原的耐受?；謴湍褪埽梢灾委熥陨砻庖卟。唤⒛褪?，治療超敏