毒理學基本概念藥理學

毒理學基本概念藥理學第1頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五1.外源化學物外源化學物（xenobiotics）在外界環(huán)境中存在、可能與機體接觸并進入機體，在體內呈現(xiàn)一定的生物學作用的化學物，又稱外源生物活性物質，是毒理學主要的研究對象與之相對應的是內源性化學物，現(xiàn)代毒理學也研究有毒的內源性化學物，如自由基、同型半胱氨酸等第2頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五2.毒性毒性（toxicity）：外源化學物能夠造成機體損害的能力是化學物固有的特性，主要取決于化學結構和理化性質一般指急性毒性，用半數(shù)致死量（LD50）表示，是毒性分級（clasification）和標簽（labeling）的重要依據第3頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五某些化學物的LD50化學物物種接觸途徑LD50(mg/kg)乙醇氯化鈉硫酸亞鐵硫酸嗎啡苯巴比妥鈉滴滴涕（DDT）木印防己堿鹽酸士的寧煙堿d-筒箭毒素河豚毒素蓖麻毒素二惡英（TCDD）肉毒桿菌毒素小鼠小鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠小鼠豚鼠大鼠經口腹腔經口經口經口經口皮下腹腔靜脈靜脈靜脈靜脈靜脈靜脈10000400015009001501005210.50.1

0.0030.0010.00001第4頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五3.毒物毒物（poison,toxicant,toxicagent/substance）：在一定條件下，以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或永久性的病理改變，甚至危及生命的物質（屬法規(guī)管理名詞）毒物與非毒物之間沒有絕對界限，取決于接觸的劑量和接觸的條件第5頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五4.毒效應毒效應/作用（toxiceffect）：外源化學物本身或其代謝產物在作用部位達到一定數(shù)量并停留一定時間，與生物大分子成分相互作用，引起機體有害的生物學改變，又叫有害作用（adverseeffect）毒效應是化學毒物在某些條件下引起機體健康有害作用的表現(xiàn)，改變條件可能影響毒效應中毒（poisoning）：指機體受毒作用引起功能或器質性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)第6頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五5.毒效應譜毒效應譜（spectrumoftoxiceffects）：指毒效應的性質和強度的變化，可以從機體負荷增加、輕微生理、生化改變到出現(xiàn)中毒癥狀、體征，直至死亡：

(1)機體對外源化學物的負荷（bodyburden）增加

(2)意義不明的生理和生化改變

(3)亞臨床改變

(4)臨床中毒

(5)死亡

(6)其它效應：致癌、致突變、致畸等第7頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五6.靶器官靶器官（targetorgan）：指外源化學物或其代謝產物直接發(fā)揮毒作用的部位，往往只限于一個或少數(shù)幾個（鎘、有機汞）與局部化學物或其代謝產物的濃度有關，但濃度最高的不一定是靶器官（鉛、DDT）第8頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五7.生物學標志生物學標志（biomarker）：以前叫生物標志物，指對通過生物學屏障進入組織或體液的外源化學物或其代謝產物以及它們引起的生物學后果的可測定指標?？煞譃椋?/p>

①暴露生物學標志（biomarkerofexposure）②效應生物學標志（biomarkerofeffect）③易感性生物學標志（biomarkerofsusceptibility）第9頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五健康效應模式與生物學標志的關系暴露吸收劑量靶劑量生物學效應健康效應易感性標志暴露標志效應標志第10頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五8.劑量劑量（dose）：是決定外源化學物對機體損害作用的重要因素（“Thedosemakesthepoison”，Paracelsus）。包括：外劑量：給藥劑量（administereddose），應用劑量（applieddose），暴露劑量（exposuredose）內劑量：吸收劑量（absorbeddose），送達劑量（delivereddose）生物有效劑量（biologicaleffectivedose），也叫靶劑量（targetdose）：指到達作用部位的量，或到達靶器官并與之相互作用的量內劑量和生物有效劑量難以測定，一般用暴露劑量，以mg/kg,mg/m3,mg/L表示第11頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五9.效應與反應效應（effect）：也叫量反應（gradualresponse），指外源化學物與機體接觸后產生的生物學改變，可以用計量單位來表示，如mg、mmHg、U等，屬于計量資料反應（response）：也叫質反應（quantalresponse），指外源化學物與機體接觸后產生某種效應的個體在群體中所占的比率，一般用百分率或比值表示，屬于計數(shù)資料第12頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五10.劑量-反應(效應)關系是毒理學最重要的概念之一，有重要的毒理學意義：①有助于發(fā)現(xiàn)化學物的毒效應性質②可用于比較不同化學物的毒性③有助于確定機體易感性分布④是判斷外源化學物與機體損傷之間有因果關系的證據⑤是安全性評價和危險度評估的重要內容第13頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五11.毒性參數(shù)上限參數(shù)（致死劑量）絕對致死劑量（absolutelethaldose,LD100）

半數(shù)致死劑量（medianlethaldose,LD50

）最小致死劑量（minimallethaldose,MLDorLD01）最大耐受劑量或最大非致死劑量（maximaltolerancedose,MTDorLD0）

第14頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五毒性參數(shù)下限參數(shù)（無作用劑量、閾劑量）最大無作用劑量（maximualno-effectdose,ED0）：外源化學物在一定時間內，按一定方式與機體暴露，用現(xiàn)有的檢測方法和最靈敏的觀察指標，不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。在毒理學試驗中，相當于未觀察到有害作用水平（no-observedadverseeffectlevel,NOAEL）觀察到有害作用的最低劑量（lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL）：在規(guī)定的暴露條件下，某種物質引起機體某種有害作用的最低劑量NOAEL和LOAEL隨著觀察指標和檢測手段的更新而變化第15頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五毒性參數(shù)閾劑量（thresholddose）：指外源化學物使接觸對象開始發(fā)生效應（個別個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變）所需的最低劑量，也叫最小有作用劑量（minimaleffectlevel,MEL）有害效應的閾值是介于NOAEL與LOAEL之間的一個理論值可分急性閾劑量（acutethresholddose,Limac）和慢性閾劑量（chronicthresholddose,Limch）可以隨著觀察指標和檢測手段的更新而變化第16頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五12.安全限值安全限值（safetylimit）相當于衛(wèi)生標準，是對各種環(huán)境介質（空氣、水、土壤、食品等）中含有化學、物理和生物有害因素的限量以及人群接觸這些有害因素的限量要求。在低于安全限值范圍內，根據現(xiàn)有的認識，不會出現(xiàn)直接或間接的損害作用（健康危害）制定安全限值的重要依據是毒理學資料，包括動物實驗資料和人群研究資料，其中最重要的參數(shù)是NOAEL和LOAEL。一般是：安全限值=NOAEL或LOAEL/不確定系數(shù)或安全系數(shù)（現(xiàn)在傾向于用BMD代替NOAEL或LOAEL）第17頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五安全限值每日允許攝入量（acceptable/allowabledailyintake,ADI）：指正常成人每日從外環(huán)境攝入體內的特定化學物的總量（mg/kg·bw）。在該劑量下，終身每日攝入某化學物不會引起人體健康的任何可測知的健康危害。一般用于人為加入的化學物，如食品添加劑、農藥或獸藥殘留等。也可以是AWI可耐受攝入量（tolerabledailyintake,TDI）：用于不可避免的污染物。也可以是TWI臨時每周耐受攝入量（provisionaltolerableweeklyintake，PTWI）：用于有蓄積性的污染物，如重金屬第18頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五安全限值參考劑量（referencedose，RfD）：為環(huán)境介質（空氣、水、土壤、食品等）中化學物質的日平均接觸量的估計值。用于有閾值的危險度評價，人群（包括敏感亞群）在終身接觸該劑量水平化學物質的條件下，預期發(fā)生非致癌性有害效應的危險度可低至不能檢出水平實際安全劑量（virtualsafetydose,VSD）：用于無閾值的效應，如化學物的遺傳毒效應、致癌作用。指腫瘤超額發(fā)生率低于可接受危險度水平（10-6，即百萬分之一）所對應的暴露劑量第19頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五安全限值最高允許濃度（maximumallowableconcentration,MAC）：一般指作業(yè)場所空氣中某種有害化學物不能超過的濃度限值。在此濃度下，工人長期從事生產勞動，不致引起任何急性或慢性的職業(yè)危害。也可用于生活環(huán)境（大氣、水體、土壤）有害物質的限值。食品毒理學中的有害物質在各種食品中的最大殘留量也與此類似閾限值（thresholdlimitvalue,TLV）：美國政府工業(yè)衛(wèi)生學家協(xié)會（ACGIH）推薦的生產車間中有害物質的職業(yè)接觸限值。絕大多數(shù)工人反復接觸不致引起有害損害作用，但不排除個別敏感個體可能出現(xiàn)職業(yè)危害第20頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五毒性參數(shù)和安全限值與劑量軸低高

──┼───┼──┼─┼────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→安全限值NOAEL

閾

LOAELNOAEL閾

LOAELMTDMLDLD50LD100

或VSD└────┘└────┘LD01

慢性急性

第21頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五毒作用帶毒作用帶（toxiceffectzone）：表示外源化學物毒作用特點，是對LD50等表示某一個“點”的劑量參數(shù)的補充急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone,Zac）：半數(shù)致死量與急性閾劑量的比值。Zac小，說明從輕微損害到急性致死的劑量范圍窄，引起急性中毒死亡的危險性大

Zac=LD50/Limac慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone,Zch）：急性閾劑量與慢性閾劑量的比值。Zch大，說明急性與慢性閾劑量之間的劑量范圍大，由極輕微毒效應到明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)展的過程比較隱匿，易被忽視，因此發(fā)生慢性中毒的危險性大

Zch=Limac/Limch

第22頁，共25頁，2023年，2月20日，星期五毒作用范圍用NOAEL表示閾劑量，毒作用帶相當于毒作用范圍（marginoftoxiceffect