托伐普坦治療快速進(jìn)展型常染色體顯性多囊腎病的臨床實(shí)踐指南解讀(最全版)

托伐普坦治療快速進(jìn)展型常染色體顯性多囊腎病的臨床實(shí)踐指南解讀（最全版）常染色體顯性多囊腎病（autosomaldominantpolycystickidneydisease，ADPKD）是最常見的單基因遺傳性腎病，患病率約為1/1000~1/400，約10%~15%為非遺傳性自發(fā)突變致病[\t"/CN441217201905/_blank"1,\t"/CN441217201905/_blank"2]。多數(shù)患者40歲后出現(xiàn)一系列臨床癥狀，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，其中以腎臟病變?yōu)橹髑易顬閲?yán)重[\t"/CN441217201905/_blank"3,\t"/CN441217201905/_blank"4,\t"/CN441217201905/_blank"5]。我國約50%ADPKD患者到60歲時(shí)不可逆轉(zhuǎn)地進(jìn)展至終末期腎?。╡nd-stagerenaldisease，ESRD）[\t"/CN441217201905/_blank"2]，只能依靠透析或腎移植維持生命，給社會(huì)和家庭帶來了沉重負(fù)擔(dān)。國內(nèi)現(xiàn)有的ADPKD藥物治療主要以對(duì)癥處理并發(fā)癥為主，如控制蛋白尿[\t"/CN441217201905/_blank"6]、處理囊腫出血[\t"/CN441217201905/_blank"7,\t"/CN441217201905/_blank"8]、治療囊腫感染[\t"/CN441217201905/_blank"9,\t"/CN441217201905/_blank"10]等。近年來，國際上幾項(xiàng)大型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，托伐普坦（tolvaptan）能有效抑制ADPKD患者腎囊腫生長(zhǎng)，延緩腎功能惡化，包括美國在內(nèi)的多個(gè)國家已批準(zhǔn)該藥用于治療快速進(jìn)展型成年ADPKD患者[\t"/CN441217201905/_blank"11,\t"/CN441217201905/_blank"12,\t"/CN441217201905/_blank"13,\t"/CN441217201905/_blank"14,\t"/CN441217201905/_blank"15,\t"/CN441217201905/_blank"16]。盡管有了新藥，但在應(yīng)用托伐普坦治療ADPKD患者的過程中，臨床醫(yī)生還面臨許多具體問題。鑒于此，2018年10月，美國梅奧（Mayo）臨床醫(yī)學(xué)中心VicenteE.Torres教授領(lǐng)銜制定了托伐普坦治療快速進(jìn)展型ADPKD的臨床實(shí)踐指南[\t"/CN441217201905/_blank"16]，詳盡介紹了應(yīng)用托伐普坦治療ADPKD的適宜人群、藥物劑量選擇以及不良反應(yīng)評(píng)估與處理等內(nèi)容。為使我國腎臟病醫(yī)師今后能合理使用托伐普坦治療ADPKD，我們對(duì)該指南做一解讀。1．明確ADPKD診斷：患者在使用托伐普坦治療前，必須明確ADPKD診斷。對(duì)于有明確ADPKD家族史的患者，主要依靠腎臟影像學(xué)方法進(jìn)行診斷。ADPKD超聲和磁共振成像（MRI）影像學(xué)診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)分別見\t"/CN441217201905/_blank"表1和\t"/CN441217201905/_blank"表2[\t"/CN441217201905/_blank"17,\t"/CN441217201905/_blank"18]。以上兩個(gè)診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)只適合因PKD1和PKD2基因突變導(dǎo)致的ADPKD，不適用于非PKD基因突變導(dǎo)致的其他類型多囊腎病。對(duì)于沒有明確ADPKD家族史，或影像學(xué)表現(xiàn)不典型的ADPKD患者，推薦利用基因診斷技術(shù)來明確診斷。當(dāng)患者年齡、腎臟囊腫負(fù)荷與腎功能進(jìn)展程度不相匹配時(shí)，需要注意區(qū)分非PKD基因突變導(dǎo)致的其他類型多囊腎病，如GANAB基因突變可導(dǎo)致多囊腎，但患者很少進(jìn)展到ESRD[\t"/CN441217201905/_blank"19]；DNAJB11基因突變也可導(dǎo)致多囊腎，患者可在腎臟總體積（totalkidneyvolume，TKV）沒有顯著增大時(shí)已進(jìn)展至ESRD[\t"/CN441217201905/_blank"20]。此外，常染色體顯性小管間質(zhì)性疾病基因（HNF1B、MUC1、UMOD等）發(fā)生突變時(shí)，也可形成腎囊腫，但直到發(fā)生ESRD時(shí)，腎臟體積不會(huì)顯著增大[\t"/CN441217201905/_blank"21]。表1ADPKD的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)表2ADPKD的磁共振成像診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)2．明確快速進(jìn)展型ADPKD診斷：美國食品和藥物管理局（FDA）僅批準(zhǔn)托伐普坦用于治療快速進(jìn)展型成人ADPKD患者。因此，識(shí)別快速進(jìn)展型ADPKD患者是決定使用托伐普坦治療的關(guān)鍵。CRISP研究發(fā)現(xiàn)TKV是反映ADPKD疾病進(jìn)展的良好指標(biāo)[\t"/CN441217201905/_blank"22]。指南推薦使用MRI圖像來測(cè)量TKV。對(duì)于年齡≥25歲患者，可利用網(wǎng)頁版預(yù)估公式對(duì)TKV進(jìn)行估算（/research/documents/pkdcenter-adpkd-classification/doc-20094754）；對(duì)于年齡<25歲患者，建議使用立體測(cè)量法精確測(cè)量TKV，以防止低估這部分患者的疾病進(jìn)展。隨后的大量研究發(fā)現(xiàn)，患者年齡、身高校正后的腎臟總體積（htTKV）值和估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）水平均是評(píng)估ADPKD疾病進(jìn)展的有效參數(shù)[\t"/CN441217201905/_blank"23,\t"/CN441217201905/_blank"24]。根據(jù)ADPKD影像學(xué)特點(diǎn)，可將ADPKD分為1型和2型[\t"/CN441217201905/_blank"25]。1型呈典型影像學(xué)改變，約占全部病例的95%；2型為非典型影像學(xué)改變，約占全部病例的5%，具體分型標(biāo)準(zhǔn)見\t"/CN441217201905/_blank"表3。根據(jù)年齡及htTKV將1型ADPKD分為5個(gè)亞類，即1A、1B、1C、1D和1E；相對(duì)于htTKV理論基線值（150ml/m），各亞類所對(duì)應(yīng)的TKV預(yù)估年增長(zhǎng)率分別為<1.5%、1.5%~3%、>3%~4.5%、>4.5%~6%、>6%。指南認(rèn)為，1A患者不推薦使用托伐普坦進(jìn)行治療；1B患者推薦暫不予以治療，應(yīng)在2~3年后再評(píng)估TKV，確定疾病進(jìn)展情況；1C、1D和1E患者，疾病進(jìn)展較快，推薦使用托伐普坦進(jìn)行治療。對(duì)于2型患者，指南未給出如何使用托伐普坦進(jìn)行治療的明確意見。表3ADPKD的梅奧臨床醫(yī)學(xué)中心分型3．確認(rèn)已給予基本腎臟保護(hù)治療：托伐普坦治療前，應(yīng)確保已給予患者基本腎臟保護(hù)治療。主要治療措施包括：飲食治療（低鈉、熱量限制、蛋白及磷攝入限制等）、體重指數(shù)（BMI）達(dá)標(biāo)、血壓和血脂控制和水化治療等，見\t"/CN441217201905/_blank"圖1。圖1ADPKD診斷及治療流程圖4．充分權(quán)衡托伐普坦治療的獲益與危害：托伐普坦治療前，要結(jié)合患者年齡、eGFR水平以及對(duì)藥物的耐受性，充分評(píng)估治療的獲益及危害。獲益包括：（1）延緩TKV增長(zhǎng)；（2）延緩eGFR下降；（3）可能推遲進(jìn)入腎臟替代治療時(shí)間；（4）減少疼痛、出血、結(jié)石和尿路感染事件發(fā)生；（5）輕度降低血壓。危害包括：（1）多尿、尿頻、夜尿、口渴、疲勞；（2）尿酸升高（很少導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作）；（3）與其他藥物（CYP3A抑制劑）相互作用；（4）肝酶升高，存在嚴(yán)重肝細(xì)胞毒性風(fēng)險(xiǎn)，需頻繁監(jiān)測(cè)肝功能；（5）治療花費(fèi)高。托伐普坦治療的主要獲益是可延緩腎功能進(jìn)展，從而推遲進(jìn)入腎臟替代治療的時(shí)間。使用托伐普坦治療，每年約可延緩eGFR下降1ml·min-1·(1.73m2)-1，且治療效果具有持續(xù)性和累加性[\t"/CN441217201905/_blank"13,\t"/CN441217201905/_blank"14]。此外，應(yīng)用托伐普坦治療后可改善腎區(qū)疼痛、腎結(jié)石、血尿和尿路感染等癥狀[\t"/CN441217201905/_blank"11]，并有輕度降低血壓的效果[\t"/CN441217201905/_blank"16]。托伐普坦治療的主要不良反應(yīng)是因利水而導(dǎo)致的一系列癥狀，如多尿、尿頻、夜尿、口渴、疲勞等[\t"/CN441217201905/_blank"11,\t"/CN441217201905/_blank"12]。起始治療數(shù)周內(nèi)是上述癥狀出現(xiàn)的高峰期，且腎功能正?；颊甙Y狀要重于腎功能異?；颊?。使用托伐普坦可引起血尿酸中度升高，但很少導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作。托伐普坦治療的主要不良反應(yīng)是藥物導(dǎo)致的特異性肝細(xì)胞損傷[\t"/CN441217201905/_blank"26]。托伐普坦治療期間，轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常上限3倍事件的發(fā)生率為4.4%，多集中于起始治療的18個(gè)月內(nèi)，停藥1~4個(gè)月后可緩解。推薦所有使用托伐普坦治療的患者進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)，其監(jiān)測(cè)頻率為：起始治療后2周和4周各1次，此后每月1次，治療18個(gè)月后，每3個(gè)月1次。5．托伐普坦治療的禁忌證：妊娠、未糾正的高鈉血癥、非多囊性肝病所致的嚴(yán)重肝損傷史、低血容量、口渴感喪失或感到口渴但不能應(yīng)答、尿路梗阻都是使用托伐普坦的禁忌證。不推薦準(zhǔn)備懷孕的女性及哺乳期女性使用托伐普坦。托伐普坦不可與強(qiáng)效CYP3A抑制劑（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、洛匹那韋、利托那韋和茚地那韋）合用。使用中效CYP3A抑制劑（如胺碘酮、紅霉素、氟康唑、地爾硫卓、維拉帕米、葡萄柚、伊馬替尼和福沙那韋）時(shí)，可增加托伐普坦血藥濃度，故需降低其使用劑量。托伐普坦可提高OATP1B1/3和OAT3轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物（如他汀類藥物、呋塞米、格列本脲、瑞格列奈和甲氨蝶呤）和BCRP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物（如瑞舒伐他?。┑臐舛?，故一般情況下需避免將此類藥物與托伐普坦合用；當(dāng)使用此類藥物可使患者獲益更多時(shí)，可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)的情況下，謹(jǐn)慎使用。利尿劑和托伐普坦聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)進(jìn)一步降低eGFR水平，并可升高循環(huán)血管加壓素水平，同時(shí)可誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作，故不推薦二者聯(lián)合使用。6．監(jiān)測(cè)因利水而引起的一系列不良反應(yīng)：血管加壓素與遠(yuǎn)端小管及集合管上的V2型受體結(jié)合，可促使尿液濃縮，抑制球管反饋，促進(jìn)鈉鹽重吸收。托伐普坦可拮抗血管加壓素與V2型受體結(jié)合，故可抑制尿液濃縮，刺激球管反饋，抑制鈉鹽重吸收[\t"/CN441217201905/_blank"27,\t"/CN441217201905/_blank"28,\t"/CN441217201905/_blank"29]。當(dāng)托伐普坦抑制尿液濃縮時(shí)，可導(dǎo)致多尿和尿頻，引起利水，故需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者血鈉濃度（或血漿滲透壓），確保充分的水化治療，以保證藥物治療的安全性和有效性。血鈉濃度控制在135~143mmol/L，血鈉監(jiān)測(cè)頻率與肝功能監(jiān)測(cè)頻率一致，見\t"/CN441217201905/_blank"圖2。圖2托伐普坦治療快速進(jìn)展型ADPKD流程圖當(dāng)托伐普坦刺激球管反饋時(shí)，可收縮入球小動(dòng)脈，降低球內(nèi)壓，患者會(huì)出現(xiàn)輕度eGFR下降，停藥后可恢復(fù)。因此，當(dāng)eGFR較基線水平下降5%~10%時(shí)，除保證足夠水化治療外，不需要特殊處理；當(dāng)eGFR較基線水平下降達(dá)到20%時(shí)，可減量使用托伐普坦，或直接停藥一段時(shí)間后再給予低劑量托伐普坦治療；eGFR監(jiān)測(cè)頻率與肝功能監(jiān)測(cè)頻率一致，見\t"/CN441217201905/_blank"圖2。當(dāng)托伐普坦抑制鈉鹽重吸收時(shí)，可引起血尿酸中度升高，當(dāng)血尿酸濃度>595μmol/L，建議使用降尿酸藥物，以降低痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)[\t"/CN441217201905/_blank"30]；也可影響血壓水平，故推薦定期監(jiān)測(cè)血壓，必要時(shí)可按需調(diào)整降壓藥物劑量[\t"/CN441217201905/_blank"16]。7．優(yōu)化托伐普坦最適治療劑量：為持續(xù)抑制血管加壓素在腎臟的活性，同時(shí)避免產(chǎn)生夜尿過多的不良反應(yīng)，建議將托伐普坦分兩次服用，早晨服用1次，間隔8h后，再服用1次。托伐普坦起始劑量為45mg/15mg（早晨45mg，下午15mg），隨后根據(jù)耐受情況逐步追加劑量到60mg/30mg或90mg/30mg，或直到晨尿滲透濃度≤280mmol/L為止，見\t"/CN441217201905/_blank"圖2。8．預(yù)防利水引起的并發(fā)癥：第1次予以托伐普坦治療的時(shí)間應(yīng)選擇在非工作日，以便能及時(shí)處理利水帶來的各種不適。接受托伐普坦治療的患者，不管有沒有口渴感，每天飲水量應(yīng)至少2~3L，睡前應(yīng)再飲水1~2杯，每次夜尿后，需再飲水1次。用于飲用的液體應(yīng)具有安全和質(zhì)量保證，避免使用高糖或高脂液體。應(yīng)每天監(jiān)測(cè)體重，當(dāng)1周內(nèi)體重變化超過3%時(shí)，應(yīng)及時(shí)與醫(yī)師溝通。適當(dāng)減少蛋白和鈉鹽攝入，可減輕利水引起的不適。大多數(shù)患者使用托伐普坦治療數(shù)天或數(shù)周后，可逐步適應(yīng)。當(dāng)出現(xiàn)脫水、影響水化效果疾?。ㄊ澄镏卸尽⑽改c炎等）、非顯性失水增多（環(huán)境溫度高、室外活動(dòng)等）、飲水獲得受限（旅行、工作等）時(shí)，應(yīng)及時(shí)停用托伐普坦，并設(shè)法增加水分?jǐn)z入。擇期手術(shù)前24~48h，應(yīng)停用托伐普坦，直到可獲得充分的水化治療為止。托伐普坦可一直使用到腎臟替代治療前，停用托伐普坦后，eGFR可有輕度升高。9．肝酶升高的評(píng)估與處理：使用托伐普坦治療ADPKD，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者肝功能指標(biāo)，見\t"/CN441217201905/_blank"圖3。當(dāng)患者出現(xiàn)肝臟損傷癥狀及體征（疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、黃疸、發(fā)熱和皮疹等），或谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）/谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高超過正常上限2倍（或升高超過基線值2倍）時(shí)，應(yīng)立即停用托伐普坦，并在48~72h內(nèi)重新檢測(cè)ALT、AST、堿性磷酸酶和總膽紅素水平，以明確肝臟損傷及進(jìn)展情況。同時(shí)，應(yīng)注意排除導(dǎo)致肝酶升高的其他因素，如疾?。ú《拘愿窝住⒆陨砻庖咝愿窝?、酒精性肝炎、非酒精性肝炎、低氧/缺血性肝病、膽道疾病等）、合并使用藥物（非處方藥、中草藥及補(bǔ)品等）、吸食毒品、飲食習(xí)慣改變、化學(xué)物質(zhì)暴露或過度運(yùn)動(dòng)等。若停用托伐普坦后肝功能異常仍持續(xù)存在，應(yīng)咨詢消化?？漆t(yī)生進(jìn)一步處理。若肝功能異常得以緩解，可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能的情況