27-惡性黑色素瘤-腫瘤內(nèi)科學(xué)

惡性黑色素瘤

malignantmelanoma，MM血液淋巴瘤魏雯

目錄

一、概述二、流行病學(xué)與病因?qū)W三、病理類型

四、診斷五、治療流程及原則六、輔助治療七、手術(shù)治療八、放療九、全身治療概述

起源于神經(jīng)嵴黑色素細(xì)胞，多由痣或色素斑發(fā)展而來。常發(fā)生于皮膚及粘膜亞洲人及有色人種：60%肢端黑色素瘤，即足底、指趾、手指末端、甲下20%粘膜黑色素瘤，直腸、肛門、外陰、眼、口、鼻咽白種人：90%原發(fā)于皮膚，背部，胸腹部和下肢。惡性程度極高、預(yù)后差、死亡率高，早期診斷、規(guī)范的診治流程明顯改善MM預(yù)后。二、流行病學(xué)發(fā)病率占皮膚腫瘤的10%，死亡率占80%發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤，3%-5%白種人發(fā)病率高于其他膚色人種

澳大利亞昆士蘭美國的南亞利桑那州，發(fā)病率分別為44/10萬，26/10萬。亞洲（我國）發(fā)病率低（北京市2000年0.2/10萬2004年1.0/10萬），但是增長迅猛。中位發(fā)病年齡51歲，其中60歲以上的老年患者占33%

病因過度接受紫外線照射：日光中的紫外線灼傷皮膚誘導(dǎo)DNA突變（UVAUVB）。白種人常見的類型，與長期或間歇性高強(qiáng)度的紫外線照射明確相關(guān)。種族與遺傳：淺色皮膚，易于曬傷，金色或紅色頭發(fā)，雀斑，藍(lán)色或綠色眼睛。白人發(fā)病率較高亞洲和非洲地區(qū)病灶多位于肢端（足跟、手掌、指趾和甲下）等接觸紫外線極少的地方，病因尚不明。9號染色體短臂的p16或CDKN2A的基因突變是黑色素瘤高遺傳易感性的主要原因。50%以上的家族惡性黑色素瘤患者中檢測到了抑癌基因P16突變。不恰當(dāng)?shù)奶幚恚旱陡睢⒓す?、冷凍等。?nèi)分泌、化學(xué)、物理因素是否有影響尚不清楚。病理類型

淺表擴(kuò)散型

：以水平生長為特點(diǎn)，好發(fā)于背部和女性的下肢。通常由痣或皮膚的色素斑發(fā)展而來。預(yù)后相對較好，約占70％。結(jié)節(jié)型：是侵襲性最強(qiáng)的一型黑色素瘤，身體任何部位均可發(fā)生，但最常見于足底。開始為隆起的斑色，呈黯黑、藍(lán)黑或灰色結(jié)節(jié)，有時呈粉紅色，周圍可見散在的棕色黑瘤蹤跡。以后很快增大，可發(fā)生潰瘍，或隆起如草狀或菜花樣。惡性雀斑樣

：約占10%。通常發(fā)生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，預(yù)后相對較好。肢端雀斑樣：位于手掌、足底或甲下這些無毛發(fā)被覆部位的皮膚黑色素瘤，常發(fā)現(xiàn)較晚，是有色人種最常見的黑色素瘤類型，亞洲人高達(dá)58%，黑色人種占60-70%。病理類型

淺表擴(kuò)散型通常由痣和色素斑發(fā)展而來，以水平生長為特點(diǎn)，白種人常見，約占70％，預(yù)后相對較好。結(jié)節(jié)型

快速生長的色素性結(jié)節(jié)，有的像血性水皰，或隆起如菜花樣，可以出血或形成潰瘍，是侵襲性最強(qiáng)的一型黑色素瘤，最常見于足底。多來源于痣，約占15%。惡性雀斑樣

較少見，約占10%。不是由痣發(fā)展而來，經(jīng)多年暴曬后發(fā)病，常發(fā)生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，預(yù)后相對較好。肢端雀斑樣位于手掌、足底或甲下，與紫外線關(guān)系不大，白種人發(fā)病率低，占5%。有色人種最常見的類型，亞洲人高達(dá)58%，黑色人種占60-70%。粘膜黑色素瘤也歸于此類新的分類肢端型粘膜型慢性日光損傷型非慢性日光損傷型KIT較多其次為BRAF大部分為BRAF基因突變28%KIT10%BRAF診斷早期臨床表現(xiàn)可總結(jié)為ABCDE法則Asymmetry：不對稱性Border

：彌散狀邊緣Color

：顏色不均Diameter

：直徑>6mmEnlargement：增大或進(jìn)展趨勢進(jìn)而可出現(xiàn)衛(wèi)星灶、局部淋巴結(jié)腫大、區(qū)域轉(zhuǎn)移、移行轉(zhuǎn)移（原發(fā)病灶與區(qū)域引流淋巴結(jié)之間的皮下結(jié)節(jié)，通過淋巴管轉(zhuǎn)移）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：肺、腦、肝、骨等部位。影像學(xué)診斷必查：區(qū)域淋巴結(jié)B超（頸部、腋窩、腹股溝、腘窩）胸部（X線或CT）腹部（B超、CT或MRI）可選：骨掃描頭部CT或MRI原發(fā)下肢、會陰部、下腹部皮膚者，盆腔影像學(xué)（B超、CT或MRI）實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)肝腎功LDH越高預(yù)后越差，LDH＜0.8正常值者總生存明顯延長尚無特異性腫瘤標(biāo)志物診治流程外科治療活檢：完整切除，獲取準(zhǔn)確T分期。

盡量避免局部活檢及針吸除非病灶過大或破潰或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。外科治療擴(kuò)大切除：活檢確診后盡快行

外科治療

前哨淋巴結(jié)清掃

根據(jù)活切除后的病理結(jié)果決定是否進(jìn)行

厚度≥1mm

有潰瘍區(qū)域淋巴結(jié)清掃

前哨淋巴結(jié)陽性Ⅲ期（anyTN1~3M0）孤立轉(zhuǎn)移灶可切除

輔助治療危險分層及預(yù)后：5-yearsⅠa低危95%Ⅰb~Ⅱa中危80%Ⅱb~Ⅲa高危Ⅲb~Ⅳ極高危10-50%輔助治療低?；颊?/p>

手術(shù)治療95－100％可治愈，無需術(shù)后輔助治療，主要以病因預(yù)防為主。中高位患者

25％左右的患者存在復(fù)發(fā)、死亡的風(fēng)險。推薦做術(shù)后輔助治療：高劑量干擾素（IFNa-2b）。極高?；颊?/p>

尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案,仍以大劑量干擾素為主。低劑量和中等劑量干擾素不能改善生存多個中心的隨機(jī)研究顯示，應(yīng)用低劑量和中等劑量干擾素不提高總生存及PFS（35%vs37%）。HDI的用法國外標(biāo)準(zhǔn)劑量：IFNa-2b1年方案

(2000萬iu/m2d1-5×4w,1000萬iu/m2TIW×48w)-經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重-生活質(zhì)量差-中斷治療比例高中國患者下調(diào)劑量：

IFNa-2b1年方案(1500萬iu/m2d1-5×4w,900萬iu/m2TIW×48w)新的治療模式

IFNa-2b4周方案(1500萬iu/m2d1-5×4w)-臨床操作性強(qiáng)-患者接受度高放療

MM對放療不敏感。輔助放療：淋巴結(jié)清掃和某些頭頸部MM的術(shù)后補(bǔ)充治療，可提高局部控制率。姑息治療手段：骨、腦轉(zhuǎn)移，缺乏詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)。全身治療晚期黑色素瘤預(yù)后差總體中位生存為7.5月2年生存率15%5年生存率約5%一般以個體化的綜合治療為原則，推薦參加臨床試驗(yàn)?；熯_(dá)卡巴嗪（DTIC）金標(biāo)準(zhǔn)替莫咗胺（TMZ）鉑類福莫司汀等紫杉醇（PTX）PTX+CBP二線替莫唑胺和福莫斯汀，能透過血腦屏障，對腦轉(zhuǎn)移有治療和預(yù)防作用，在歐洲和北美很多國家推薦用于MM的一線治療。靶向治療是未來的主要方向

近年來，晚期MM治療取得了突破性進(jìn)展，個體化靶向治療和免疫靶向治療是目前研究的方向。早期臨床研究結(jié)果顯示，靶向藥物單藥療效不理想，聯(lián)合化療后療效增高。索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、格列衛(wèi)等黑色素瘤細(xì)胞存在BRAF，Kit等基因變異，針對其表達(dá)產(chǎn)物的各類單抗、反義核酸和多靶點(diǎn)激酶抑制劑已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床治療。

靶向治療時代來臨2011年FDA批準(zhǔn)兩個新藥：ipilimumab（Ipi)——抗CTLA-4單克隆抗體，近30年來首個被證明可延長晚期黑色素瘤患者生存的藥物；vemurafenib——專門針對黑色素瘤的BRAFV600抑制劑，較DTIC的有效率提高了近10倍Nivolumabprembolizumab（prem）-PD1抗體mm是近年來發(fā)病率增長最快的腫瘤之一，白種人發(fā)病率高于其他膚色人種，亞洲人常發(fā)生于肢端，少部分原發(fā)于粘膜，惡性程度極高、預(yù)后差、死亡率高，早期診斷、規(guī)范的診治流程明顯改善MM預(yù)后。

除過度紫外線照射外，其發(fā)病可能與種族、遺傳、不當(dāng)?shù)木植看碳び嘘P(guān)。

其病理類型主要分為：淺表擴(kuò)散型結(jié)節(jié)型惡性雀斑樣肢端雀斑樣

結(jié)合基因突變類型，又可將其分為肢端型粘膜型慢性日光損傷型非慢性日光損傷型

早期表現(xiàn)可歸結(jié)于ABCDE法則，即不對稱、邊緣不規(guī)整、顏色不均勻、直徑>6mm、有增大趨勢的痣或色素斑。進(jìn)而可出現(xiàn)衛(wèi)星灶、局部淋巴結(jié)腫大、區(qū)域轉(zhuǎn)移、移行轉(zhuǎn)移甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，必要的區(qū)域淋巴結(jié)彩超、胸腹盆部CT/MRI檢查對診斷分期及治療可提供幫助，血清LDH可能與預(yù)后相關(guān)。

對可疑患者，首先應(yīng)行局部活檢，應(yīng)盡可能完整切除病灶，病理診斷中必須包括腫瘤厚度及是否合并潰瘍等內(nèi)容。確診后應(yīng)盡快行原發(fā)灶的擴(kuò)大切除術(shù)，手術(shù)安全切緣與腫瘤厚度密切相關(guān)。對厚度超過1mm及合并潰瘍者推薦行前哨淋巴結(jié)清掃，對前哨淋巴結(jié)陽性及診斷為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者應(yīng)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。

根據(jù)術(shù)后病理確定分期后進(jìn)行危險分層，對低?；颊撸煌扑]術(shù)后輔助治療，中、高?；颊咄扑]術(shù)后輔助應(yīng)用高劑量干擾素IFN-α-2b。

MM對放療不敏感，僅作為術(shù)后補(bǔ)充及姑息治療手段。

晚期MM預(yù)后差，以個體化綜合治療為原則。已被證實(shí)有效的化療藥物有DTIC、tmz、順鉑、福莫司汀等。

近年來，晚期MM治療取得了突破性進(jìn)展，黑色素瘤細(xì)胞BR