醫(yī)學免疫學13 免疫應答的調(diào)節(jié)

免疫應答的調(diào)節(jié)1免疫調(diào)節(jié)DEPARTMENTOFIMMUNOLOGY2一、免疫分子的免疫調(diào)節(jié)作用二、免疫細胞的免疫調(diào)節(jié)作用三、其他形式的免疫調(diào)節(jié)主要內(nèi)容3一、免疫分子的免疫調(diào)節(jié)作用1.抗體或免疫復合物對免疫應答的調(diào)節(jié)作用（獨特型網(wǎng)絡和抗原內(nèi)影像概念p33）2.炎癥因子分泌的反饋調(diào)節(jié)3.補體對免疫應答的調(diào)節(jié)作用；4.免疫細胞表面活化性受體和抑制性受體的免疫調(diào)節(jié)（ITAM、ITIM的概念）二、免疫細胞的免疫調(diào)節(jié)作用1.調(diào)節(jié)性T細胞的免疫調(diào)節(jié)作用2.Th1、Th2和Th17的免疫調(diào)節(jié)作用三、其他形式的免疫調(diào)節(jié)1.活化誘導的細胞死亡對效應功能的調(diào)節(jié)（AICD的概念）2.免疫－內(nèi)分泌－神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用和調(diào)節(jié)3.免疫應答的遺傳調(diào)控主要內(nèi)容掌握4掌握T細胞亞群及其相互調(diào)節(jié)機制掌握獨特型網(wǎng)絡和抗原內(nèi)影像概念熟悉ITAM、ITIM對免疫細胞活化的調(diào)節(jié)熟悉獨特型網(wǎng)絡、凋亡機制在免疫應答調(diào)節(jié)中的作用了解其他免疫細胞抑制性受體及其意義了解神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的相互調(diào)節(jié)作用要求56免疫調(diào)節(jié)

指免疫應答過程中，通過免疫細胞之間，免疫細胞與免疫分子之間及免疫系統(tǒng)與其他系統(tǒng)之間的相互作用，構成一個相互協(xié)調(diào)與制約的網(wǎng)絡，感知機體免疫應答并實施調(diào)控，從而維持機體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。67免疫調(diào)節(jié)是免疫系統(tǒng)本身具有的能力感知與調(diào)節(jié)對應答的感知是啟動調(diào)節(jié)的前提感知，既針對引發(fā)免疫應答的抗原因素，也包括自身在內(nèi)的各種參與應答的成分，以及這些因素與成分在質(zhì)和量上的變化8免疫系統(tǒng)對抗體濃度變化的感知和自行啟動反饋調(diào)節(jié)9應答與調(diào)節(jié)負反饋調(diào)節(jié)是免疫調(diào)節(jié)的主流，恢復自身內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定（homeostasis）調(diào)節(jié)與干預對正常免疫應答途徑實施干預和對免疫調(diào)節(jié)途徑進行變革調(diào)節(jié)與疾病10一、免疫分子的免疫調(diào)節(jié)作用1.抗體或免疫復合物對免疫應答的調(diào)節(jié)作用（獨特型網(wǎng)絡和抗原內(nèi)影像概念p33）2.炎癥因子分泌的反饋調(diào)節(jié)3.補體對免疫應答的調(diào)節(jié)作用；4.免疫細胞表面活化性受體和抑制性受體的免疫調(diào)節(jié)（ITAM、ITIM的概念）二、免疫細胞的免疫調(diào)節(jié)作用1.調(diào)節(jié)性T細胞的免疫調(diào)節(jié)作用2.Th1、Th2和Th17的免疫調(diào)節(jié)作用三、其他形式的免疫調(diào)節(jié)1.活化誘導的細胞死亡對效應功能的調(diào)節(jié)（AICD的概念）2.免疫－內(nèi)分泌－神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用和調(diào)節(jié)3.免疫應答的遺傳調(diào)控主要內(nèi)容掌握11一、抗體或免疫復合物對免疫應答的調(diào)節(jié)作用（一）免疫復合物的免疫調(diào)節(jié)作用Ag＋AbIC，激活補體，與FDC表面的FcR和補體受體結(jié)合，供B細胞識別激活免疫應答；抗體負反饋調(diào)節(jié)作用：AgAb抑制免疫應答：1）Ag與Ab結(jié)合，促進吞噬細胞清除Ag；2）特異性IgG抗體可以與BCR競爭性結(jié)合，產(chǎn)生阻斷作用；3）受體交聯(lián)效應：IC與BCR和FcγRIIb結(jié)合，產(chǎn)生抑制性信號

121、抗獨特型抗體和獨特型網(wǎng)絡

NielsK.Jerne

1911-1994BaselInstituteforImmunology

Basel,Switzerland1984TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine（二）獨特型的免疫調(diào)節(jié)作用13獨特型和抗獨特型的發(fā)現(xiàn)1950s 抗Ig的抗血清，同種型isotype和同種異型allotype1960s Oudin idiotype傷寒沙門氏菌No.51No.2-50分離抗傷寒沙門氏菌抗體分離抗傷寒沙門氏菌抗體No.1分離抗抗抗體不反應沉淀反應針對其它抗原的抗體不反應14獨特性網(wǎng)絡及免疫調(diào)節(jié)針對Ab1上抗原表位結(jié)合部位獨特位1獨特位2151）抗獨特型抗體和獨特型網(wǎng)絡（1）抗體分子本身具有獨特型，產(chǎn)生的抗獨特型抗體

(anti-idiotype,Aid)，稱抗抗體（2）抗體分子在體內(nèi)的數(shù)量大時，可作為抗原誘發(fā)抗抗體的產(chǎn)生獨特型（idiotyp,Id）抗獨特型（anti-idiotypicantibody,AId）16（3）根據(jù)抗獨特型抗體的分布，可分為Ab2a，Ab2b等。其中Ab2b因其結(jié)構與抗原表位相似，并能與抗原競爭Ab1，稱體內(nèi)的抗原內(nèi)影像（internalimage）（4）抗獨特型抗體主要對抗體起負調(diào)節(jié)作用（5）獨特型網(wǎng)絡：抗原—抗體---抗抗體----Ab3----17（1）通過內(nèi)影像增強機體對抗原的特異性應答（2）通過內(nèi)影像抑制機體對抗原的特異性應答2、以獨特型為核心的兩種調(diào)控格局

18利用獨特型網(wǎng)絡進行免疫干預的兩種主要途徑19二、炎癥因子分泌的反饋調(diào)節(jié)PAMP+TLR，通過NF-B和MAP激酶相關信號途徑，引起炎癥因子基因的激活雙時相反饋機制早期相，PI3K激活，PIP3磷酸化，PKB和ASK1活化，阻抑NF-B和MAP激酶信號途徑晚期相，多種胞內(nèi)分子和跨膜分子參與對TLR信號的抑制，對PAMP無反應性，防止因炎癥因子過度產(chǎn)生內(nèi)毒素休克，稱為耐受期2021NatRevImmunol,2011,11:807-822.MAPK21固有免疫應答中的雙時相負向調(diào)節(jié)2223SOCS1和IRAK-M對TLR信號轉(zhuǎn)導的負調(diào)節(jié)232、SOCS蛋白調(diào)控細胞因子的分泌Jak家族蛋白酪氨酸激酶和轉(zhuǎn)錄因子STAT是細胞因子受體相關信號轉(zhuǎn)導中普遍出現(xiàn)的信號分子蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）、STAT蛋白抑制分子（PIAS）、泛素-蛋白酶體等對Jak-STAT信號途徑實施反饋調(diào)節(jié)主要成分是細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制蛋白（suppressorofcytokinesignaling,SOCS）24SOCS通過阻抑信號轉(zhuǎn)導對細胞因子的生物學效應實施反饋調(diào)節(jié)25補體活化后產(chǎn)生的活性片段可以通過幾個途徑上調(diào)免疫應答：1）免疫調(diào)理作用；2）促進B細胞活化：補體－抗原－抗體復合物與B細胞表面的補體受體（CD21）結(jié)合，促進B細胞活化；3）提高抗原提呈效率：APC可以通過膜表面CR1與Ag－Ab－C3b復合物結(jié)合，提高抗原提呈效率。三、補體對免疫應答的調(diào)節(jié)（一）上調(diào)免疫應答26（二）補體調(diào)節(jié)蛋白對補體效應的調(diào)節(jié)正常情況下，補體激活及其末端效應均處于嚴密監(jiān)控之下，包括補體的自身調(diào)控以及補體調(diào)節(jié)因子的作用，從而有效地維持機體的自穩(wěn)功能。2728補體的自身調(diào)控如C3轉(zhuǎn)化酶極易衰變，從而限制C3裂解及其后的酶促反應；C4b、C3b等也易衰變，可阻斷補體的級聯(lián)反應28抑制經(jīng)典途徑中C1的形成：C1INH抑制補體轉(zhuǎn)化酶的形成和促使其解離：DAF（CD55）、C4BP、CR1（CD35）、I因子等抑制攻膜復合物（MAC）的形成：MIRL（CD59）29301、免疫細胞激活信號轉(zhuǎn)導的調(diào)控信號轉(zhuǎn)導中兩類功能相反的分子蛋白酪氨酸激酶(PTK)—激活信號轉(zhuǎn)導的啟動和上游階段四、免疫細胞表面活化性受體和抑制性受體介導的免疫調(diào)節(jié)蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)—脫磷酸化，負調(diào)節(jié)作用31抑制性免疫受體的負向調(diào)節(jié)作用針對激活性免疫受體啟動的信號轉(zhuǎn)導32免疫細胞活化中兩類功能相反的免疫受體

激活性受體ITAM(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif)基本結(jié)構：YxxL/V

抑制性受體ITIM(immunoreciptortyrosine-basedinhibitorymotif)基本結(jié)構：I/VxYxxL抑制性受體要發(fā)揮負向調(diào)節(jié)作用，需和激活性受體同時被交聯(lián)33激活性受體和抑制性受體的免疫調(diào)節(jié)作用341）共刺激分子對T細胞增殖的反饋調(diào)節(jié)T細胞:CTLA-4和PD-1活化的T細胞表達，胞內(nèi)段帶有ITIM；應用CTLA4-Ig融合蛋白和抗CTLA-4抗體，能抑制或增強特異性T細胞活性；應用：抗腫瘤、器官移植、自身免疫病

2、各種免疫細胞的抑制性受體及其反饋調(diào)節(jié)35362.B細胞：FcgRIIB胞內(nèi)段帶有ITIM啟動抑制信號的抗抗體是IgG(Ab2)發(fā)揮抑制作用需要與BCR發(fā)生交聯(lián)與自身免疫病發(fā)病機制有關37383.殺傷細胞(NK、CTL):KIR和CD94/NKG2A抑制性受體調(diào)節(jié)NK細胞活性殺傷細胞抑制性受體KIR，配體為HLAI，HLA-GC型凝集素受體KLR(CD94/NKG2A)，識別HLA-E提呈的非經(jīng)典I類分子前導序列中一結(jié)構保守的九肽；受體胞內(nèi)段帶有ITIM；免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄體(ILT)，配體為HLAI類分子3結(jié)構域應用：生理性，保護胎兒在分娩前不被母體排斥；病理性，過度激活，不能殺傷病毒感染細胞，逃脫免疫監(jiān)視。39抑制性受體HLA-E病毒感染細胞或腫瘤細胞表面MHCI類分子不/低表達40人NK細胞的抑制性受體和激活性受體414.其他免疫細胞的調(diào)節(jié)性受體：肥大細胞：FcgRIIB與肥大細胞激活性受體FceRI交聯(lián)，發(fā)揮負向調(diào)節(jié)作用T細胞：CD94/NKG2AV9V2CTL42免疫細胞的激活性受體和抑制性受體分子

免疫細胞 激活性受體

抑制性受體

B細胞

BCRFcgRIIBT細胞TCR,CD28CTLA-4,PD-1NK細胞CD16KIR,CD94/NKG2A

肥大細胞FceRIFcgRIIB,gp49B1

T細胞 V9V2TCR

CD94/NKG2A

43一、免疫分子的免疫調(diào)節(jié)作用1.抗體或免疫復合物對免疫應答的調(diào)節(jié)作用（獨特型網(wǎng)絡和抗原內(nèi)影像概念p33）2.炎癥因子分泌的反饋調(diào)節(jié)3.補體對免疫應答的調(diào)節(jié)作用；4.免疫細胞表面活化性受體和抑制性受體的免疫調(diào)節(jié)（ITAM、ITIM的概念）二、免疫細胞的免疫調(diào)節(jié)作用1.調(diào)節(jié)性T細胞的免疫調(diào)節(jié)作用2.Th1、Th2和Th17的免疫調(diào)節(jié)作用三、其他形式的免疫調(diào)節(jié)1.活化誘導的細胞死亡對效應功能的調(diào)節(jié)（AICD的概念）2.免疫－內(nèi)分泌－神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用和調(diào)節(jié)3.免疫應答的遺傳調(diào)控主要內(nèi)容掌握441、自然調(diào)節(jié)T細胞naturallyoccurringregulatoryTcell,nTreg在胸腺中分化，占外周血CD4+細胞的5%~10%CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞遏制自身免疫病，參與腫瘤的發(fā)生和誘導移植耐受直接接觸CTLA-4一、調(diào)節(jié)性T細胞參與免疫調(diào)節(jié)452、適應性調(diào)節(jié)T細胞又稱誘導性調(diào)節(jié)T細胞（iTreg）產(chǎn)生：在外周由抗原及多種因素激發(fā)而產(chǎn)生，功能發(fā)揮必需特定的細胞因子分類：Tr1和Th3是兩類重要的適應性調(diào)節(jié)T細胞Tr1同時分泌IL-10和TGF-，調(diào)控炎癥性自身免疫反應、抑制由Th1主宰的淋巴細胞增殖和誘導移植耐受，也有可能阻抑Th2介導的臨床疾病Th3主要產(chǎn)生TGF-，在口服耐受和黏膜免疫中發(fā)揮作用46Treg具有免疫失能性和免疫抑制性兩大功能，其免疫調(diào)節(jié)機制主要體現(xiàn)在五個方面：1）Treg抑制常規(guī)T細胞的活化與增殖；2）Treg抑制效應T細胞表達IL-2及其它細胞因子；3）Treg對靶細胞的抑制作用是接觸依賴性的，但也能分泌抑制性細胞因子，如IL-10和TGF-β;4）Treg能夠以顆粒酶B或穿孔素依賴的方式介導效應T細胞或者APC的裂解；5）Treg還可以通過減弱共刺激信號及抑制抗原提呈作用等方式對APC進行負向調(diào)節(jié)47間接抑制（減弱共刺激信號及抑制抗原提呈）APC表面共刺激分子直接抑制（抑制效應T細胞表達IL-2及其它細胞因子）CD8＋T細胞功能48CD4+CD25+T細胞免疫抑制效應的可能機制4950Th1產(chǎn)生的IFN-激活胞內(nèi)亞群專一性轉(zhuǎn)錄因子T-bet，促進IFNG基因轉(zhuǎn)錄而抑制IL4基因轉(zhuǎn)錄Th2產(chǎn)生IL-4激活亞群專一性轉(zhuǎn)錄因子Gata-3，促進IL4基因轉(zhuǎn)錄而抑制IFNG基因轉(zhuǎn)錄

1.Th1和Th2的免疫調(diào)節(jié)作用（掌握）

二、Th1、Th2和Th17的免疫調(diào)節(jié)作用515253IL-4IL-453CD4+T細胞和CD8+T細胞正常：CD4/CD8=1.5-2:1

上升：免疫應答的正調(diào)節(jié)下降：小于1，免疫功能低下54Th1/Th2細胞的免疫調(diào)節(jié)作用55Th1和Th2細胞及細胞因子的參與Th1和Th2類型的逆轉(zhuǎn)及其臨床意義麻風病：Th2大量增殖，阻止Th0向Th1轉(zhuǎn)化，應用IFN-g抑制Th2，促使Th1發(fā)揮功能。56572.Th17細胞的免疫調(diào)節(jié)作用1）IL-6和TGF-β誘導Th17分化；2）分泌的IL-21促進Th17的擴增；3）分泌的IL-23參與維持與穩(wěn)定Th17的特征。Th17分泌大量IL-17A、IL-17F和IL-22，在清除胞外病原體及真菌感染中發(fā)揮重要作用；Th17分泌的細胞因子作用于多種免疫細胞或非免疫細胞，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，并在組織炎癥和自身免疫病的發(fā)生過程中具有重要作用。58一、免疫分子的免疫調(diào)節(jié)作用1.抗體或免疫復合物對免疫應答的調(diào)節(jié)作用（獨特型網(wǎng)絡和抗原內(nèi)影像概念p33）2.炎癥因子分泌的反饋調(diào)節(jié)3.補體對免疫應答的調(diào)節(jié)作用；4.免疫細胞表面活化性受體和抑制性受體的免疫調(diào)節(jié)（ITAM、ITIM的概念）二、免疫細胞的免疫調(diào)節(jié)作用1.調(diào)節(jié)性T細胞的免疫調(diào)節(jié)作用2.Th1、Th2和Th17的免疫調(diào)節(jié)作用三、其他形式的免疫調(diào)節(jié)1.活化誘導的細胞死亡對效應功能的調(diào)節(jié)（AICD的概念）2.免疫－內(nèi)分泌－神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用和調(diào)節(jié)3.免疫應答的遺傳調(diào)控主要內(nèi)容掌握591）活化誘導的細胞死亡機制及免疫調(diào)節(jié)作用Fas：表達在包括淋巴細胞在內(nèi)的多種細胞表面FasL：表達于活化的T細胞（CTL，Th1）、NK細胞活化誘導的細胞死亡(activation-inducedcelldeath,AICD)：表達FasL的效應殺傷細胞與自身表達的Fas結(jié)合，誘導自身的凋亡過程Fas—DD—FADD—caspase8—caspase級聯(lián)反應—細胞死亡1、活化誘導的細胞死亡對效應功能的反饋調(diào)節(jié)60Fas-FasL介導的細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導途徑6162凋亡的特征主動的、信號依賴的過程染色質(zhì)濃縮、染色體DNA斷裂、胞膜泡狀突起染色體DNA梯狀電泳帶凋亡小體：由降解的胞漿和胞核成分包裹于膜性成分中63Top-NotethecondensedchromatinMiddle-mitoticcells.ThemorphologyisnotapoptoticBottom-Nucleiinbuffer

thechromatinstainedwithDAPICleavageofproteinsbycaspasesduringapoptosisPARPMr116kDa64HL-60cellsTUNEL(terminaldeoxynucleotidyltransferase–mediateddUTPnickend-labeling)65羅伯特·霍維茨悉尼·布雷內(nèi)約翰·蘇爾斯頓H.RobertHorvitzSydneyBrennerJohnSulston2002年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者

英國科學家美國科學家英國科學家發(fā)現(xiàn)了在器官發(fā)育和“程序性細胞死亡”過程中的基因規(guī)則662）AICD的失效引發(fā)臨床疾病Fas

和FasL突變，病理性自身反應性淋巴細胞增生，淋巴結(jié)和脾臟腫大，產(chǎn)生大量自身抗體