藥理學(xué)第一章緒論、藥效學(xué)

藥理學(xué)總論藥理學(xué)合理用藥解決兩個(gè)問題用藥病情及機(jī)體特點(diǎn)藥效學(xué)兩重性量效性病情及機(jī)體特點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)每次用量間隔時(shí)間目的影響因素有效性安全性選藥第一頁，共91頁。藥理學(xué)（Pharmacology）：是研究藥物與機(jī)體或病原體相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科。藥物（drug）：Anychemicalthatusefulinprevention（預(yù)防）,treatment（治療）,diagnosis（診斷）

ofdiseases.（能對機(jī)體的某種生理、生化功能或形態(tài)產(chǎn)生影響）一、藥物與藥理學(xué)的概念第二頁，共91頁。機(jī)體

治療作用

致病力

抵抗力

不良反應(yīng)病原體

藥物

3耐藥性治療作用第三頁，共91頁。(Rawopium)(Opiumtincture)(Poppy)藥物的來源

古代：天然物質(zhì)，包括植物、動(dòng)物和礦物質(zhì)。

現(xiàn)代：天然物質(zhì)中的有效成分、人工合成的化學(xué)物質(zhì)和生物工程藥物。第四頁，共91頁。1.按產(chǎn)地不同：分為國產(chǎn)藥和進(jìn)口藥(1)國產(chǎn)藥：指經(jīng)國家藥品行政主管部門批準(zhǔn)的境內(nèi)注冊藥廠生產(chǎn)的藥物。(2)進(jìn)口藥：境外生產(chǎn)經(jīng)國家藥品行政主管部門批準(zhǔn)，可在境內(nèi)使用的藥物。2.按醫(yī)療保險(xiǎn)：分為基本藥和非基本藥(1)基本藥：指由國家醫(yī)療保障部門制定且能保障病人基本治療需要的藥物。必需符合臨床必需、療效好、安全性高、質(zhì)量穩(wěn)定、價(jià)格合理和中西藥并重的原則。。(2)非基本藥：不屬于醫(yī)療保險(xiǎn)支付范圍的藥物。如新上市的藥物、保健滋補(bǔ)品和特需藥品等。

藥物的分類第五頁，共91頁。3.按使用藥品分類管理法:處方藥和非處方藥(1)處方藥(prescriptiondrug，Rx)：指必需憑職業(yè)醫(yī)師處方才可調(diào)配、購買和使用的藥物。(2)非處方藥(nonprescriptiondrug):

指不需要醫(yī)師處方即可自行判斷、購買和使用的藥物。需符合安全性、有效性、穩(wěn)定性、方便性和經(jīng)濟(jì)性標(biāo)準(zhǔn)，方獲批準(zhǔn)。國外又稱柜臺藥（OverTheCounter）簡稱OTC。甲類：紅色，必須在藥店出售。乙類：綠色，出售范圍較廣，更安全。非處方藥的包裝、標(biāo)簽、說明書上均有其特有標(biāo)識OTCOTCOTCOTC的安全程度第六頁，共91頁?！舅幤访Q】通用名、化學(xué)名、藥品名、商品名通用名：為正名，分中、英文和拉丁文。國家頒布。如：復(fù)方氨酚烷胺片化學(xué)名：按化學(xué)結(jié)構(gòu)命名。1-[4-乙氧基-3-[5-（6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶）]商品名：生產(chǎn)廠家命名，學(xué)術(shù)刊物和著作中不能使用。如：克咳、瀉停芬、曲美等【性狀】【藥理毒理】【藥代動(dòng)力學(xué)】【適應(yīng)癥】【用量用法】【不良反應(yīng)】【禁忌癥】【注意事項(xiàng)】【孕婦及哺乳期婦女用藥】【兒童用藥】【老年患者用藥】【藥物相互作用】【藥物過量】【規(guī)格】【有效期】【貯藏】【注冊證號】【生產(chǎn)企業(yè)】藥品說明書第七頁，共91頁。二、藥理學(xué)的研究內(nèi)容:P1(一)藥物代謝動(dòng)力學(xué)(藥動(dòng)學(xué),pharmacokinetics)：研究機(jī)體對藥物的作用，即研究藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程，特別是用藥后血漿藥物濃度隨時(shí)間而變化的規(guī)律。給藥吸收分布代謝、排泄(二)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(藥效學(xué),pharmacodynamics)：研究藥物對機(jī)體的作用，包括藥理作用(what？)、作用機(jī)制（why?How?）和臨床應(yīng)用。第八頁，共91頁。(一)性質(zhì)：1.橋梁學(xué)科：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué);醫(yī)學(xué)與藥學(xué)2.臨床實(shí)用學(xué)科：3.理論與實(shí)踐相結(jié)合的學(xué)科：理論性表現(xiàn)在藥理學(xué)基本理論就是指導(dǎo)臨床合理用藥的理論。實(shí)踐性是指其研究方法是實(shí)驗(yàn)方法：在嚴(yán)格控制的條件下，從整體到分子水平考查藥物的藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)。三、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)第九頁，共91頁。(二)學(xué)科任務(wù)1.為臨床合理用藥提供理論依據(jù);2.研究和開發(fā)新藥;3.為其它生命科學(xué)研究提供依據(jù)和研究方法。第十頁，共91頁。（一）新藥的概念：我國《藥品管理法》規(guī)定：指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品（包括已生產(chǎn)過的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑）。四、新藥開發(fā)與研究：了解第十一頁，共91頁。（二）新藥開發(fā)研究的基本過程：1.臨床前研究：（1）藥物化學(xué)研究：研究藥物制備工藝及路線、理化性質(zhì)及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。（2）藥理學(xué)研究：用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究藥物的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)。2.臨床研究：Ⅰ～Ⅳ期臨床前研究

臨床研究

申報(bào)注冊藥化研究藥理研究先導(dǎo)化合物第十二頁，共91頁。Ⅰ期:健康自愿者，無對照開放試驗(yàn)。20-30例，研究人體藥物耐受性與藥代動(dòng)力學(xué)

Ⅱ期:患者，隨機(jī)雙盲法對照，≥100對，評價(jià)新藥的有效性和安全性,并選定最佳臨床應(yīng)用方案Ⅲ期:患者，隨機(jī)雙盲法對照，≥300例，擴(kuò)大范圍的臨床試驗(yàn)，目的是對新藥的有效性、安全性在較大范圍內(nèi)進(jìn)行考察。Ⅳ期(上市后藥物檢測):患者，目的是對已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥進(jìn)行社會(huì)性考察，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)或發(fā)現(xiàn)新的治療用途，重點(diǎn)是進(jìn)行新藥的不良反應(yīng)監(jiān)測。第十三頁，共91頁。（一）學(xué)習(xí)目的：1.為臨床合理用藥打基礎(chǔ)；2.為今后學(xué)習(xí)新藥打基礎(chǔ)（二）怎樣學(xué)好藥理學(xué)1.廣泛聯(lián)系基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識：解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、病理生理學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、寄生蟲學(xué)等。2.重點(diǎn)掌握各類藥物(尤其是代表藥)的作用、作用機(jī)理、用途、體內(nèi)過程特點(diǎn)、不良反應(yīng)。3.注意縱向與橫向聯(lián)系：善于對比、歸納和總結(jié)。4.重視藥理實(shí)驗(yàn)：以學(xué)習(xí)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法。五、學(xué)習(xí)藥理學(xué)的目的與方法理解是記憶的老師第十四頁，共91頁。（一）本草學(xué)和藥物學(xué)階段

《神農(nóng)本草經(jīng)》（約公元1世紀(jì)載藥365種，不少流傳至今，如人參、麻黃、大黃）

《本草綱目》（明朝，1596，李時(shí)珍）（二）現(xiàn)代藥理學(xué)階段（1）有效成分的提取（2）作用機(jī)理的研究（3）發(fā)展分支學(xué)科六、藥理學(xué)發(fā)展簡史（自學(xué)）第十五頁，共91頁。藥理學(xué)發(fā)展史經(jīng)驗(yàn)藥理學(xué)時(shí)代早期醫(yī)藥學(xué)知識起始于遠(yuǎn)古時(shí)代。公元一世紀(jì)，中國?神農(nóng)本草經(jīng)?。唐代《新修本草》是我國第一部由政府頒發(fā)的藥典。明代李時(shí)珍著《本草綱目》。16第十六頁，共91頁。實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)階段（十七世紀(jì)至十九世紀(jì)）：1803年，德國藥劑師塞拓納(F.W.Sertürner)從罌粟中提純出嗎啡，先以貓做實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，然后親自服用證明其鎮(zhèn)痛的藥理作用。1817年法國藥劑師佩利蒂爾(P.J.Pelletier)和馬堅(jiān)第(Magendie)從吐根中提取出吐根堿（可治療急性阿米巴痢疾）。1818～1821年，法國藥劑師佩利蒂爾(P.J.Pelletier)和毒物學(xué)家卡文頓(J.Caventou)分離出番木鱉堿、馬錢子堿、奎寧、辛可寧、水仙堿、黎蘆堿、咖啡因。17第十七頁，共91頁。德國生理學(xué)家布漢哈伊默(R.Buchheim)(1820～1879)，最早提倡建立藥理學(xué)科。在自己家里建立了第一個(gè)藥理實(shí)驗(yàn)室，成為世界上第一位藥理學(xué)教授，寫出第一本藥理學(xué)教科書，為開創(chuàng)實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)做出貢獻(xiàn)。18第十八頁，共91頁。德國藥理學(xué)家施米臺伯格(O.Schmiedeberg)(1838～1921)，布漢哈伊默的學(xué)生，將整體實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)發(fā)展到器官實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)。出版了《藥物學(xué)的基礎(chǔ)》一書，指導(dǎo)了全世界20個(gè)國家的120名留學(xué)生，藥理研究內(nèi)容非常廣泛。為此他被稱為“世界藥理學(xué)之父”。19第十九頁，共91頁。1878年Langley根據(jù)atropine與pilocarpine對貓唾液分泌的拮抗作用，提出了receptor的概念，為受體學(xué)說的建立奠定了基礎(chǔ)。德國細(xì)菌學(xué)家保羅埃爾利希(PaulEhrlich)用自己研制的砷凡納明治療梅毒，開創(chuàng)了化學(xué)藥物治療傳染病的新紀(jì)元。榮獲1908年的NobelPrize。19世紀(jì)初，有機(jī)化學(xué)和實(shí)驗(yàn)生理學(xué)的興起為形成和建立現(xiàn)代藥理學(xué)奠定了基礎(chǔ)。20第二十頁，共91頁?，F(xiàn)代藥理學(xué)時(shí)代1932年梅希(Mietzsch)和克拉拉(Klarar)由于研究偶氮染料的抗菌效力而合成了“百浪多息”，由他們的同事、德國藥理學(xué)家杜馬克(G.Domagk)進(jìn)行藥理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)“百浪多息”（神藥）對多種細(xì)菌感染均有效。榮獲1939年的NobelPrize。從此開創(chuàng)了化學(xué)治療學(xué)的新紀(jì)元。21第二十一頁，共91頁。1928年弗萊明(A.Fleming)發(fā)現(xiàn)了青霉素的殺菌作用，寫出論文。1930～1932年羅斯特里克堅(jiān)持試驗(yàn)，但最終分離青霉素失敗，寫下研究報(bào)告。1938～1940年澳裔美籍病理學(xué)家弗洛里(HowardFlorey)和德裔英籍生化學(xué)家錢恩(Chain)成功分離提取出了青霉素，并證實(shí)其療效顯著。榮獲1945年的NobelPrize。22第二十二頁，共91頁。20世紀(jì)30年代到50年代是新藥發(fā)展的鼎盛時(shí)期：磺胺類藥物(sulfamidoes)和青霉素(penicilline)的發(fā)現(xiàn)是藥理學(xué)發(fā)展史上的里程碑，從此創(chuàng)立了化學(xué)療法（chemotherapy）的新概念。這一時(shí)期發(fā)明或發(fā)現(xiàn)的鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗高血壓藥、抗組胺藥、合成的抗瘧藥、抗癌藥、激素類藥物以及維生素類等，許多仍是目前臨床常用的基本藥物。23第二十三頁，共91頁。1953年Waston和Crick發(fā)現(xiàn)了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，奠定了分子生物學(xué)大廈決定性的基石，也給藥理學(xué)研究提供了全新的視野和方法。1986年Numa應(yīng)用分子克隆技術(shù)首先成功克隆了acetycholineN-receptor(AchN-R)，使“receptor”的百年假設(shè)成為嚴(yán)格的科學(xué)概念。24第二十四頁，共91頁。分子生物學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展將藥理學(xué)研究帶入了新的發(fā)展階段。1972年DNA重組技術(shù)誕生后，基因工程技術(shù)推動(dòng)了生物制藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。1982年美國禮來公司的產(chǎn)品--重組胰島素的上市，標(biāo)志著世界第一個(gè)基因工程藥物的誕生。21世紀(jì)初人類基因組計(jì)劃(humangenomeproject)的完成為基因治療奠定了基礎(chǔ)?；蚨鄳B(tài)性與藥物作用的個(gè)體差異的關(guān)系的研究，已形成一門新的藥理學(xué)分支學(xué)科，即基因組藥理學(xué)(genomicpharmacology)。25第二十五頁，共91頁。我國藥理學(xué)的發(fā)展我國藥理學(xué)科出現(xiàn)在二十世紀(jì)初期,已經(jīng)歷了近一個(gè)世紀(jì)的發(fā)展過程。大致可分為5個(gè)階段:開創(chuàng)期：1920年～1949年，陳克輝教授，麻黃堿。起步期：1950年～1966年，藥理教學(xué)與科研隊(duì)伍形成，學(xué)科建設(shè)初見成效。探索期：1967年～1977年，十年動(dòng)亂，在動(dòng)亂中堅(jiān)持科研，獲得重大成果。屠呦呦研究員，青蒿素的誕生。調(diào)整期：1978年～1998年，撥亂反正，重建學(xué)科與隊(duì)伍。發(fā)展期：1999年～至今，海歸回潮，加入國際藥理學(xué)行列，2006年在北京成功舉辦第15屆世界藥理學(xué)大會(huì)。26第二十六頁，共91頁。陳克恢，藥理學(xué)家。長期致力于中藥藥理研究，是20世紀(jì)國際藥理學(xué)的一代宗師，也是現(xiàn)代中藥藥理學(xué)研究的創(chuàng)始人。他的突出貢獻(xiàn)是，首先發(fā)現(xiàn)麻黃素的藥理作用，為推動(dòng)交感胺類化合物的化學(xué)合成奠定了基礎(chǔ)，并為從天然產(chǎn)物中尋找開發(fā)新藥起了典范作用。他還發(fā)現(xiàn)解救急性氰化合物中毒的方法，并被沿用至今。1924年與其協(xié)和同事CarlF.施密特共同從中藥麻黃中分離出左旋麻黃堿，并發(fā)現(xiàn)其多方面的生理活性，很快用于治療支氣管哮喘、干草熱和其他過敏性疾患。他們又合成一系列結(jié)構(gòu)與麻黃堿相似的化合物，發(fā)現(xiàn)許多新藥。這是以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)化合物，開發(fā)新藥的范例。麻黃堿----陳克恢27第二十七頁，共91頁。2011年9月12日，2011年度拉斯克獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)名單揭曉，中國中醫(yī)研究院的屠呦呦獲得臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由是“因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)青蒿素——一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球特別是發(fā)展中國家的數(shù)百萬人的生命?！边@也是至今為止，中國生物醫(yī)學(xué)界獲得的世界級最高大獎(jiǎng)?！肚噍锼兀涸醋灾胁菟巿@的發(fā)現(xiàn)》28第二十八頁，共91頁。我國藥理學(xué)發(fā)展現(xiàn)狀研究水平整體提高，基礎(chǔ)理論研究和藥物作用機(jī)制研究逐漸接近國際先進(jìn)水平。中藥藥理研究多種思想、多種模式共存的研究現(xiàn)狀。臨床用藥相關(guān)研究尚有不足。新藥研究受到重視,發(fā)展方向急需探索。尋找和研制具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物已成當(dāng)務(wù)之急！29第二十九頁，共91頁。一、藥物基本作用二、藥物量效關(guān)系三、藥物作用的受體機(jī)制第二節(jié)

藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

（Pharmacodynamics)P4第三十頁，共91頁。掌握藥效學(xué)中的有關(guān)基本概念。熟悉藥物基本作用、藥物作用的受體機(jī)制。了解藥物作用的其它機(jī)理目的與要求第三十一頁，共91頁。靶點(diǎn)結(jié)合

藥物機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化藥理效應(yīng)作用機(jī)制(actionmechanism)

興奮exicitation抑制inhibition藥物作用與藥理效應(yīng)因果藥物作用(action)：是藥物與機(jī)體大分子間的相互作用一、藥物基本作用：第三十二頁，共91頁。

藥物作用的基本表現(xiàn)結(jié)果

（請你猜猜？即吃完藥之后對人體的反應(yīng)會(huì)是什么結(jié)果）抑制興奮第三十三頁，共91頁。興奮(Excitation)：功能增強(qiáng)，指凡能使機(jī)體組織器官原有生理、生化功能增強(qiáng)的作用。（尼可剎米使呼吸加快、加深）抑制(Inhibition)：功能降低，指凡能使機(jī)體組織器官原有功能減弱的作用。

（安眠藥使人睡覺）抑制興奮能轉(zhuǎn)換嗎第三十四頁，共91頁。(二)藥物作用的基本表現(xiàn)

興奮作用：機(jī)能活動(dòng)增強(qiáng)

抑制作用：機(jī)能活動(dòng)減弱藥物將機(jī)體病理狀態(tài)調(diào)整為正常生理狀態(tài)-治療作用

機(jī)體功能低下者興奮藥機(jī)體功能亢進(jìn)者抑制藥如：呼吸衰竭——中樞興奮藥煩躁、失眠等中樞興奮狀態(tài)——中樞抑制藥（鎮(zhèn)靜催眠藥）調(diào)節(jié)作用使機(jī)體達(dá)到新的動(dòng)態(tài)平衡第三十五頁，共91頁。（三）藥物作用類型：1.局部作用：藥物在吸收入血前，在用藥部位產(chǎn)生的作用。如：碘酒、酒精對皮膚表面的消毒作用。2.吸收作用：藥物被吸收入血后，對機(jī)體各部位產(chǎn)生的作用。第三十六頁，共91頁。第三十七頁，共91頁。（二）直接作用與間接作用

直接作用間接作用第三十八頁，共91頁。1.概念：藥物在適當(dāng)劑量下只對機(jī)體少數(shù)組織、器官產(chǎn)生明顯的作用，而對其他組織、器官影響很小或基本無作用。說明:藥物產(chǎn)生效應(yīng)的范圍的專一或廣泛程度（四）選擇性(selectivity)：第三十九頁，共91頁?？诟赏僖悍置跀U(kuò)瞳松弛瞳孔括約肌心率解除迷走N對心臟的抑制

解痙松弛內(nèi)臟平滑肌阿托品

(Atropine)M受體阻斷藥

抗休克擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)

興奮CNS第四十頁，共91頁。癲癇灶區(qū)非癲癇灶區(qū)藥物藥物第四十一頁，共91頁。2.意義：(1)是藥物分類的依據(jù)；(2)是臨床選擇用藥的依據(jù)；(3)是評價(jià)藥物的依據(jù)：選擇性高，針對性強(qiáng)，適應(yīng)癥少，但副作用也少；反之亦反。

第四十二頁，共91頁。治療作用與不良反應(yīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)：是否符合用藥目的兩重性(致病、治病):藥物作用預(yù)防作用預(yù)防疾病發(fā)生的藥物作用●副反應(yīng)●毒性反應(yīng)●后遺效應(yīng)●繼發(fā)反應(yīng)●停藥反應(yīng)●變態(tài)反應(yīng)●特異質(zhì)反應(yīng)●依賴性●耐受性●耐藥性●對因治療●對癥治療●補(bǔ)充(替代)治療治療效果不符用藥目的、對機(jī)體不利防治作用不良反應(yīng)第四十三頁，共91頁。1.防治作用：符合用藥目的，對防治疾病有利的藥物作用。

預(yù)防作用：預(yù)防疾病發(fā)生的藥物作用(抗病毒顆粒)

對因治療作用：根除病因

對癥治療作用：緩解癥狀原則：急則治標(biāo)，緩則治本，標(biāo)本兼治。治療作用化療藥：青霉素用于腦膜炎，目的在于消滅腦膜炎雙球菌阿司匹林用于發(fā)熱，只能解除癥狀，不能消除病因。補(bǔ)充營養(yǎng)和代謝不足：缺鐵性貧血補(bǔ)充鐵劑。第四十四頁，共91頁。青霉素用于腦膜炎，在于消滅腦膜炎雙球菌。阿司匹林用于發(fā)熱，只能解除癥狀，不能消除病因。治因還是治本？治因還是治本？判斷分析第四十五頁，共91頁。藥物是把雙刃劍，既可以救人又可以害人。第四十六頁，共91頁。2.不良反應(yīng)副作用（sideeffect）毒性反應(yīng)（toxicreaction）后遺效應(yīng)

(aftereffect)繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）變態(tài)反應(yīng)

(allergicreaction)特異質(zhì)反應(yīng)

(idiosyncrasy)耐受性(tolerance)與耐藥性（resistance)藥物依賴性(drugdependence)停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)

與反跳藥理作用相關(guān)的ADRP6A型與連續(xù)用藥有關(guān)的ADR與遺傳有關(guān)的ADR第四十七頁，共91頁。2.不良反應(yīng)(adversereaction,ADR)：不符合用藥目的，并給病人帶來痛苦或不適的藥物作用。（1）與藥理作用相關(guān)的ADR：1)副作用(sidereaction)：在治療劑量下出現(xiàn)的不符合用藥目的的其它藥物作用。原因：藥物作用的選擇性低。特點(diǎn)：

①在治療量下與防治作用同時(shí)出現(xiàn)，一般不太嚴(yán)重，可以預(yù)知，可以預(yù)防，但難以避免。

②可隨用藥目的的轉(zhuǎn)變，與防治作用相互轉(zhuǎn)化。阿托品麻醉前給藥第四十八頁，共91頁?？诟傻认袤w分泌擴(kuò)瞳松弛瞳孔括約肌心率解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制

解痙松弛內(nèi)臟平滑肌阿托品

(Atropine)M受體阻斷藥全身麻醉前給藥緩解內(nèi)臟絞痛第四十九頁，共91頁。2)毒性反應(yīng)(toxicreaction)：因用藥量過大或時(shí)間過長致藥物在體內(nèi)蓄積而引起的對機(jī)體危害較大的藥物不良反應(yīng)。原因：用量過大（或靜注速度太快）;用藥時(shí)間過長特點(diǎn)：危害性大，可以預(yù)知，應(yīng)該避免。類別：急性毒性：多損害神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)。慢性毒性：多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等;也包括“三致”作用（致畸、致癌和致突變）。靠增加劑量來增加療效是有限的，也是危險(xiǎn)的！第五十頁，共91頁。震驚世界的化學(xué)藥物中毒

“反應(yīng)停(thalidomide)事件”9第五十一頁，共91頁。第五十二頁，共91頁。3)后遺效應(yīng)(aftereffect)：停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。如：苯巴比妥用于催眠宿醉(困倦、乏力等)現(xiàn)象原因:藥理效應(yīng)的消除慢于體內(nèi)藥物的消除。特點(diǎn):可預(yù)知TMEC潛伏期持續(xù)期殘留期C第五十三頁，共91頁。4）繼發(fā)反應(yīng)(secondaryreaction)：由藥物的防治作用引起的不良后果，也稱治療矛盾。原因:藥物的藥理作用干擾了機(jī)體的正常功能特點(diǎn):可預(yù)知、可防治。如：久用廣譜抗生素四環(huán)素引起的二重感染：敏感細(xì)菌被抑制，腸道菌群失調(diào)，不敏感細(xì)菌（如耐藥葡萄球菌）大量繁殖，導(dǎo)致繼發(fā)感染（葡萄球菌偽膜性腸炎）。第五十四頁，共91頁。（2）與機(jī)體遺傳有關(guān)的不良反應(yīng)1)變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)：由藥物引起的病理性免疫反應(yīng)，也稱為過敏反應(yīng)。

原因：藥物(或其代謝物或其所含雜質(zhì))作為抗原或半抗原刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，引起病理性免疫反應(yīng)。

特點(diǎn)：只發(fā)生于過敏體質(zhì)者，難于預(yù)測，表現(xiàn)形式多樣化，反應(yīng)性質(zhì)與嚴(yán)重程度因人而異，一般具有終身性，同類藥間常有交叉過敏反應(yīng)。

第五十五頁，共91頁。2)特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)：因遺傳異常引起的機(jī)體對藥物的特殊反應(yīng)。

原因：遺傳異常

特點(diǎn)：只發(fā)生于遺傳異常的個(gè)體(特異體質(zhì)個(gè)體)，一般具有終身性。如：如G-6-PD缺乏（一種遺傳性酶缺乏病，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥，俗稱蠶豆?。?。G6PD缺乏癥的臨床表現(xiàn)與一般溶血性貧血大致相同。禁食蠶豆或蠶豆生加工品，避免在蠶豆開花、結(jié)果或收獲季節(jié)去蠶豆地。

禁止使用的藥物：乙酰苯胺、磺胺、乙?；前?、磺胺吡啶、噻唑酮、甲苯胺藍(lán)等；慎用的藥物：撲熱息痛、阿斯匹林、氨基比林、安替比林、安坦、維生素C、維生素K、氯霉素、鏈霉素、異煙肼等

第五十六頁，共91頁。（3）與連續(xù)用藥有關(guān)的不良反應(yīng)1)耐受性(tolerance)與耐藥性（resistance)：耐受性：是指機(jī)體對藥物的不敏感性，急性耐受與慢性耐受，如麻黃堿的快速耐受性耐藥性：是專指病原體或腫瘤細(xì)胞對化療藥物的不敏感性。有先天與后天之分，濫用抗菌藥是根源第五十七頁，共91頁。

2）藥物依賴性(drugdependence)：

是指因藥物與機(jī)體相互作用而造成機(jī)體產(chǎn)生的特殊精神狀態(tài)和身體狀態(tài)。包括身體性和精神性（即習(xí)慣性及成癮性），一旦形成常迫使病人有連續(xù)用藥的愿望。第五十八頁，共91頁。

藥物依賴性可分為：①身體依賴性(生理依賴性，physicaldependence)：是機(jī)體對藥物的一種適應(yīng)狀態(tài)，必須有足量的藥物才能使機(jī)體機(jī)能處于正常狀態(tài)。一旦突然停藥就可出現(xiàn)戒斷癥狀(戒斷綜合征withdrawalsyndrome)。②精神依賴性(心理依賴性，psychicdependence)：是藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的特殊精神效應(yīng)，使用藥者對所用藥物產(chǎn)生難以克制的“覓藥行為”(drugseekingbehavior)，但停藥后不產(chǎn)生戒斷癥狀。成癮性習(xí)慣性第五十九頁，共91頁。

原因：不祥，可能與藥物參與機(jī)體的正常代謝有關(guān)。特點(diǎn)：一旦形成很難消除。具有依賴性的藥物主要有三類：①麻醉藥品：阿片類、可卡因類、大麻等②精神藥品：鎮(zhèn)靜催眠藥、抗焦慮藥、中樞興奮藥、致幻劑等③其它：煙、酒及揮發(fā)性有機(jī)溶劑等。第六十頁，共91頁。

3）停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)（反跳）：指長期用藥后突然停藥，使原有疾病重現(xiàn)或加重。如：β受體阻斷藥、糖皮質(zhì)激素類藥

原因:機(jī)體的自身調(diào)節(jié)功能受藥物影響后，尚未恢復(fù)正常。

特點(diǎn)：①逐漸減量緩慢停藥可避免發(fā)生；②一旦發(fā)生，需增加劑量重新治療至病情穩(wěn)定后再緩慢減量停藥。第六十一頁，共91頁。按國際禁毒公約規(guī)定，依賴性藥物分類：麻醉藥品：如嗎啡、大麻等

可產(chǎn)生生理依賴性。

精神藥品：如鎮(zhèn)靜催眠藥、中興藥、致幻藥等其他：煙草、酒精等可產(chǎn)生心理依賴性。

第六十二頁，共91頁。藥物與受體第六十三頁，共91頁。1.受體的概念：

是體內(nèi)固有的、存在于細(xì)胞膜或胞內(nèi)的一類功能蛋白質(zhì)，能與特異的配體相結(jié)合，通過信息放大系統(tǒng)，引起生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。藥物作用的受體機(jī)制k1k2ReceptorEffectDrugDrug-ReceptorComplexLigand-bindingdomainEffectordomain

Drug-ReceptorInteractions第六十四頁，共91頁。（1）配體：能與受體特異性結(jié)合的化學(xué)物質(zhì)。

內(nèi)源性配體：神經(jīng)遞質(zhì)、激素等

外源性配體：藥物（2）受點(diǎn)：受體上與配體結(jié)合的位點(diǎn)。

受體常由一個(gè)或數(shù)個(gè)亞基構(gòu)成，配體只能與受體分子中互補(bǔ)的基團(tuán)相識別,并與之結(jié)合,

受體上這個(gè)識別結(jié)合的部位就是受點(diǎn)。αReceptorLigandβγGTPG-protein第六十五頁，共91頁。2.受體的特性：(1)特異性(高度選擇性):只與結(jié)構(gòu)特定的配體結(jié)合(2)靈敏性:數(shù)量少,只需與很低濃度的配體結(jié)合,但效應(yīng)強(qiáng)—后續(xù)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)(3)飽和性與競爭性：數(shù)量有限（1mg組織含10-12mol）(4)可逆性：與配體的結(jié)合一般較疏松，可被置換。(5)多樣性：一種受體可有多種亞型；同一類型的受體可廣泛分布到不同細(xì)胞而產(chǎn)生不同效應(yīng)。第六十六頁，共91頁。占領(lǐng)學(xué)說：強(qiáng)調(diào)藥物與受體必須結(jié)合，還需要內(nèi)在活性速率學(xué)說（ratetheory）：

ResponseofdrugsisthefunctionoftherateofdissociationofDR二態(tài)學(xué)說（Twomodeltheory）3.藥物與受體的相互作用第六十七頁，共91頁。

D+RDRE

作用于受體的藥物，其效應(yīng)取決于親和力和內(nèi)在活性。（1）親和力：藥物與受體的結(jié)合能力。親和力大，藥物與受體的結(jié)合力強(qiáng)。（效價(jià)反映親和力）（2）內(nèi)在活性：指藥物與受體結(jié)合后，激活受體產(chǎn)生效應(yīng)的能力。通常用表示(0≤≤1)。（效能反映內(nèi)在活性）親和力(Affinity)：藥物與受體的結(jié)合能力評價(jià)參數(shù)：P30①解離常數(shù)(KD)：引起50%最大效應(yīng)時(shí)所需的藥物濃度。其值越大，親和力越小。②親和力指數(shù)(pD2)：解離常數(shù)的負(fù)對數(shù)。其值越大親和力越大。占領(lǐng)學(xué)說第六十八頁，共91頁。10050E（％）-logC-logKDpD2apD2bpD2cabca、b、c三藥親和力不等，但內(nèi)在活性（Emax)相同a?b?c第六十九頁，共91頁。50100E(％)abc-logCpD2a、b、c三藥親和力相等，但內(nèi)在活性（Emax)不同a?b?c第七十頁，共91頁。（1）激動(dòng)劑(agonist):與受體有親和力又有內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)。

完全激動(dòng)劑(fullagonist)

：與受體有親和力，又有內(nèi)在活性=1

部分激動(dòng)劑(partialagonist)：與受體有親和力，但內(nèi)在活性0<<1,Emax

小。

4.作用于受體的藥物分類:第七十一頁，共91頁。(2)拮抗劑(antigonist):與受體有親和力，但無內(nèi)在活性=0（故不能引起效應(yīng)，但能阻斷激動(dòng)劑與受體的結(jié)合，表現(xiàn)出與激動(dòng)劑相反的作用。）根據(jù)拮抗劑與受體結(jié)合是否有可逆性，分為：

競爭性拮抗劑：與受體的結(jié)合是可逆的，能與激動(dòng)劑競爭結(jié)合同一受體。非競爭性拮抗劑：與受體結(jié)合后可妨礙激動(dòng)劑與受體結(jié)合。與受體的結(jié)合是不可逆的，不與激動(dòng)劑競爭結(jié)合同一受體，第七十二頁，共91頁。虛線為單用激動(dòng)劑量效曲線加入競爭性拮抗劑后激動(dòng)劑的量效曲線平行右移最大效應(yīng)不變EmaxE-logC競爭性拮抗劑對激動(dòng)劑量效曲線的影響50100第七十三頁，共91頁?！c受體結(jié)合非常牢固或與受體結(jié)合后能改變效應(yīng)器官的反應(yīng)性，使激動(dòng)藥量效曲線右移和最大效應(yīng)降低。logC50E(%)a為激動(dòng)劑量效曲線b為加入非競爭性拮抗劑后激動(dòng)劑的量效曲線c為加入更大劑量拮抗劑后激動(dòng)劑的量效曲線acb非競爭性拮抗劑對激動(dòng)劑量效曲線的影響第七十四頁，共91頁。

作用于受體的藥物分類第七十五頁，共91頁。5.受體的調(diào)節(jié)：指長期用藥后受體數(shù)量或敏感性發(fā)生變化。（1）受體增敏（向上調(diào)節(jié)）：受體數(shù)目或敏感性增加。親和力加大，效應(yīng)加強(qiáng)。長期應(yīng)用拮抗劑（2）受體脫敏（向下調(diào)節(jié)）：受體數(shù)目或敏感性減少。親和力減弱，效應(yīng)降低。長期應(yīng)用激動(dòng)劑如：長期使用β-R阻斷劑后突然停藥，出現(xiàn)原來的病癥加重，如BP上升、心絞痛發(fā)作甚至急性心?；蜮馈Ｓ捎讦率荏w上調(diào)致機(jī)體對內(nèi)源性遞質(zhì)敏感性增加。第七十六頁，共91頁。（一）藥物作用機(jī)制——非特異性與特異性①理化條件的改變——抗酸藥、甘露醇等②影響自身活性物質(zhì)——利尿藥③對酶活性的影響——新斯的明、噢美拉唑④作用于細(xì)胞膜的離子通道——鈣通道拮抗劑⑤作用于受體二藥物的其他作用機(jī)制1.影響酶的活性：新斯的明:抑制膽堿酯酶活性，減少Ach滅活，表現(xiàn)M、N樣作用。2.參與或干擾細(xì)胞代謝：補(bǔ)充的物質(zhì)參與代謝，如缺鐵性貧血用鐵劑補(bǔ)血；3.影響細(xì)胞膜離子通道：Ca2+通道阻滯劑:維拉帕米4.影響體內(nèi)活性物質(zhì)的合成、儲存、釋放：利血平：耗竭體內(nèi)的兒茶酚胺。5.影響細(xì)胞周圍環(huán)境的理化條件：滲透壓、PH（甘露醇可提高血漿滲透壓而產(chǎn)生脫水作用，抗酸藥通過中和胃酸治療消化道潰瘍。）第七十七頁，共91頁。

因藥物效應(yīng)強(qiáng)度與血藥濃度有關(guān)，而血藥濃度又與藥物劑量有關(guān)，故量-效關(guān)系常用劑量-效應(yīng)關(guān)系來表示。第三節(jié)量效關(guān)系Doseeffectrelationship第七十八頁，共91頁。安全范圍劑量太小不出現(xiàn)藥理效應(yīng)能對機(jī)體產(chǎn)生明顯效應(yīng)又不引起毒性反應(yīng)的劑量產(chǎn)生最大效應(yīng)又不至于中毒治療量最大治療量2.與劑量相關(guān)的概念第七十九頁，共91頁。

感康

治療量在最小有效量和極量之間，并規(guī)定不得超過極量，能對機(jī)體產(chǎn)生明顯效應(yīng)又不引起毒性反應(yīng)，從而保證藥物作用的可靠性和安全性。

超量服用應(yīng)嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)的發(fā)生，注意監(jiān)測血壓、脈搏、呼吸及體溫。如服用超過8片時(shí)，可很快出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃痛或胃痙攣、腹瀉、厭食、多汗等癥狀，且可持續(xù)24小時(shí)。2～4天內(nèi)出現(xiàn)肝功能損害，表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、肝腫大、黃疸。

第八十頁，共91頁。

1.量效曲線：量-效關(guān)系用圖解說明,以橫坐標(biāo)為血藥濃度,縱坐標(biāo)為藥物效應(yīng),反映藥物效應(yīng)在一定范圍內(nèi)隨藥物劑量的增加而增強(qiáng)的曲線。

（1）量-效曲線的分類：根據(jù)縱坐標(biāo)上效應(yīng)指標(biāo)（量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)）的不同，量-效曲線可分為2種：

①量反應(yīng)量-效曲線：

②質(zhì)反應(yīng)量-效曲線：第八十一頁，共91頁。①量反應(yīng)量-效曲線10050EmaxCE(%)·logCE(%)50100pD2·效應(yīng)指標(biāo)的特點(diǎn):量反應(yīng)指標(biāo),藥理效應(yīng)強(qiáng)弱可用具體數(shù)值或最大反應(yīng)的百分率表示,如:血壓、心率、尿量等·曲線上的特定位點(diǎn)：P27(1)最小有效量(閾劑量)或最低有效濃度(閾濃度):剛能引起效應(yīng)的最小藥物劑量或濃度。(2)效能(efficacy)：也稱為最大效應(yīng)(Emax)為藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)（藥物藥理效應(yīng)的最大值）。若增加劑量,效應(yīng)不再增加。上下比較(3)效價(jià)強(qiáng)度:效價(jià)(potency