糖尿病患者評估和治療危險性的爭論詳解演示文稿

糖尿病患者評估和治療危險性的爭論詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有65頁\編輯于星期三（優(yōu)選）糖尿病患者評估和治療危險性的爭論現(xiàn)在是2頁\一共有65頁\編輯于星期三2型糖尿病患者中進行的CVD試驗UKPDSGroup.Lancet1998;352:837-53;HomePetal.

NEnglJMed2007;357:28-8;NissenSE,WolskiK.NEnglJMed2007;356:2457-71;ACCORDstudygroup.NEnglJMed2008;358:2545-59;ADVANCEstudygroup.

NEnglJMed.2008;358:2560-72;DuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39.糖尿病病程(Years)合并CVD的受試者特征(%)ACCORD(N=10,251) A1C=8.3%ADVANCE(N=11,140)A1C=7.5%UKPDS(N=5102)VADT(N=1791) A1C=9.4%234567820304050960PROactive(N=5238)A1C=7.9%RECORD(N=4447)A1C=8.0%10BARI-2DN=2257A1C=7.7%90+現(xiàn)在是3頁\一共有65頁\編輯于星期三研究中達到的平均A1CACCORDADVANCE

VADT強化治療

6.4%

6.5%

6.9%普通或常規(guī)治療

7.5%

7.3%

8.6%差值

-1.1%

-0.8%

-1.7%現(xiàn)在是4頁\一共有65頁\編輯于星期三研究中強化治療使用的主要抗糖尿病治療方案ACCORDADVANCE

VADT胰島素

77%

40%

>80%噻唑烷二酮類

92%

17%82to65%磺脲類

87%

91%

55%二甲雙胍

95%

74%68to60%現(xiàn)在是5頁\一共有65頁\編輯于星期三*p=0.042型糖尿病患者強化降低血糖對大血管并發(fā)癥的影響ACCORDADVANCE

VADT主要結(jié)果非致死性MI非致死性中風(fēng)CVD死亡CHF住院血管再通非致死性MI非致死性中風(fēng)CVD死亡非致死性MI非致死性中風(fēng)CVD死亡主要結(jié)果危險比(95%CI)0.87(0.730–1.04)0.90

(0.78–1.04)0.94

(0.84–1.06)死亡危險比(95%CI)1.065

(0.801–1.416)1.22

(1.01–1.46)*0.93

(0.83–1.06)現(xiàn)在是6頁\一共有65頁\編輯于星期三ACCORD現(xiàn)在是7頁\一共有65頁\編輯于星期三設(shè)計

隨機,多中心,雙盲,

2x2析因設(shè)計10,251名中年或老年2型糖尿病患者CVD高危已診斷CVD具有其他CV危險因素ACCORD(ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes)現(xiàn)在是8頁\一共有65頁\編輯于星期三設(shè)計

(續(xù))對三個醫(yī)學(xué)指標進行檢測血糖(2008年5月結(jié)束)A1C<6%A1C7.0至7.9%血脂(2009年完成)

他汀+安慰劑

他汀+非諾貝特血壓(2009年完成)

收縮期BP<120mmHg

收縮期BP<140mmHgACCORD(ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes)現(xiàn)在是9頁\一共有65頁\編輯于星期三ACCORD:亞分析顯示強化血糖控制可減少以前沒有CVD或基線時A1C8.0%的患者CV事件ACCORDSrudyGroup.NewEnglJMed2008;358:2545-59.10,2516,6433,6083,9526,2996,7793,4724,8685,3603,6476,604723330393212511383340284438222501總體之前心血管事件

無

有性別

女性

男性基線時年齡 <65歲

65歲基線時糖化血紅蛋白

≤8.0% >8.0%種族

非白人

白人0.040.740.650.030.29亞組患者人數(shù)事件次數(shù)危險比P值0.61.01.4強化治療更好標準治療更好現(xiàn)在是10頁\一共有65頁\編輯于星期三摘要關(guān)于死亡率

–1經(jīng)過3.4年隨訪，強化血糖治療策略與死亡危險性增加有關(guān)在總的人群中，A1C每增高1%其死亡危險性增加20-22%現(xiàn)在是11頁\一共有65頁\編輯于星期三死亡危險性和平均A1C的相關(guān)性在強化治療組與常規(guī)治療組間存在差異強化治療增加死亡危險性主要發(fā)生在這些患者中：平均A1C高于7%,而不是7%第一年A1C與基線時比較沒有下降摘要關(guān)于死亡率–2現(xiàn)在是12頁\一共有65頁\編輯于星期三

強化N(%)標準N(%)P值需要任何幫助830(16.2)261(5.1)<0.001需要藥物幫助538(10.5)179(3.5)<0.001ACCORD:嚴重低血糖患者人數(shù)無論在強化組(2.8vs1.3%/年)和中等控制組(4.9vs1.1%/年)，與非嚴重低血糖相比，嚴重低血糖在兩組中均與死亡率升高有關(guān)現(xiàn)在是13頁\一共有65頁\編輯于星期三標準血糖(n=175

發(fā)生事件)強化血糖(n=528

發(fā)生事件)HR(95%CI)無嚴重低血糖1.0%/年180死亡17,516人-年1.3%/年220死亡17,031人-年1.24(1.02-1.52)至少一次嚴重低血糖事件4.9%/年17死亡345人-年2.8%/年34死亡1,208人-年0.55(0.31-0.99)HR(95%CI)2.87(1.73-4.76)1.28(0.88-1.85)ACCORD

低血糖與死亡率現(xiàn)在是14頁\一共有65頁\編輯于星期三強化組低血糖更常見女性、非裔美國人、老年人、教育程度較低以及糖尿病并發(fā)癥較多的患者發(fā)生低血糖危險性更大低血糖發(fā)生之前出現(xiàn)最多的是飲食相關(guān)生活方式的改變結(jié)論–關(guān)于低血糖1現(xiàn)在是15頁\一共有65頁\編輯于星期三A1C與低血糖危險性相關(guān)基線時較高的A1C=標準組嚴重低血糖危險性更高最新，平均較高的A1C=嚴重低血糖危險性更高基線和4個月時A1C下降最多與危險性下降有關(guān)90天內(nèi)很少有患者死于有病歷記錄的嚴重低血糖結(jié)論–關(guān)于低血糖2現(xiàn)在是16頁\一共有65頁\編輯于星期三ChangeinWeight(kg)受試者百分比從基線起體重變化Weightgain>10kgIntensive27.8%Standard14.8%下降增加05101520253035>3020-2910-195-90-50-55-910-1920-29>30強化治療組標準治療組體重改變(kg)體重增加>10kg強化27.8%標準14.8%現(xiàn)在是17頁\一共有65頁\編輯于星期三VA糖尿病試驗(VADT)最新研究結(jié)果現(xiàn)在是18頁\一共有65頁\編輯于星期三糖尿病病程與強化治療CVD事件發(fā)生危險比的相關(guān)性(p<0.0001)CVD危險比DM病程(年)036912151821240,40,50,60,70,80,911,11,21,31,4現(xiàn)在是19頁\一共有65頁\編輯于星期三嚴重低血糖數(shù)量發(fā)生率%p意識損害標準899798.80.01強化89217820.0意識喪失標準899394.30.01強化8929110.2嚴重低血糖*標準899879.70.01強化89218821.1*定義為意識受損或全部喪失；一些受試者兩者同時存在現(xiàn)在是20頁\一共有65頁\編輯于星期三CV死亡預(yù)測參數(shù)危險比HR

Lower

CLHRUpperCLProbChiSq以前曾發(fā)生CV事件3.0681.7215.4700.0001年齡2.1121.5362.905<0.0001基線時A1C1.1821.0091.3860.0387研究中HDL0.1930.0530.7000.0123研究中肌酐1.7881.3602.351<0.0001最近發(fā)生嚴重低血糖3.7261.34010.3660.0117現(xiàn)在是21頁\一共有65頁\編輯于星期三變量HazardRatioHR

Lower

CLHR

Upper

CLp-value以前發(fā)生事件3.0032.4713.648<0.0001年齡1.3331.1911.492<0.0001病程1.0191.0071.0300.0014HDL*0.8230.7500.903<0.0001A1C*1.0951.0331.1610.0024低血糖*2.0621.1323.7560.0180*時間依賴性協(xié)變量VADT:預(yù)測治療引發(fā)的主要CV預(yù)后現(xiàn)在是22頁\一共有65頁\編輯于星期三近期發(fā)生嚴重低血糖的后果CV死亡預(yù)測

HR3.726p=0.0117全因死亡預(yù)測HR6.370p=0.0001主要后果預(yù)測 HR1.880p=0.04現(xiàn)在是23頁\一共有65頁\編輯于星期三強化血糖控制與微血管并發(fā)癥現(xiàn)在是24頁\一共有65頁\編輯于星期三強化治療(n=5571)標準治療(n=5569)相對危險度下降(95%CI)新發(fā)微白蛋白尿1318(23.7)1434(25.7)9(2–5)視力減退3033(54.4)3015(54.1)0(-5–5)新發(fā)神經(jīng)病變或加重2353(42.2)2311(41.5)-4(-10–2)ADVANCE–強化血糖控制對減少2型糖尿病患者微血管并發(fā)癥的作用現(xiàn)在是25頁\一共有65頁\編輯于星期三糖尿病視網(wǎng)膜病變眼部疾患

增殖性視網(wǎng)膜病變

黃斑水腫

新發(fā)視網(wǎng)膜病變2期進展無差異無差異無差異無差異p=0.07糖尿病腎病血肌酐升高雙倍

血肌酐>3mg/dL

終末期腎病

微量到大量白蛋白尿

正常到微量/大量蛋白尿

腎功能衰竭無差異無差異無差異無差異p=0.02無差異糖尿病神經(jīng)病變單一神經(jīng)病變

周圍神經(jīng)病變

自主神經(jīng)病變無差異無差異p=0.07VADT–強化血糖控制對減少2型糖尿病患者微血管并發(fā)癥的作用現(xiàn)在是26頁\一共有65頁\編輯于星期三UKPDS:30年隨訪現(xiàn)在是27頁\一共有65頁\編輯于星期三研究后監(jiān)測:患者880

常規(guī)2,118

磺脲類/胰島素279

二甲雙胍1997

#存活隊列2002臨床臨床臨床問卷問卷問卷2007

#最后一年數(shù)據(jù)379

常規(guī)1,010

磺脲類/胰島素136

二甲雙胍pp死亡率44%(1,852)

失訪3.5%(146)平均年齡62±8歲現(xiàn)在是28頁\一共有65頁\編輯于星期三研究結(jié)束后A1C改變UKPDS結(jié)果

顯示平均(95%CI)199719981999200020012002p=0.008p=0.14p=0.82p=0.84p=0.99p=0.71109870糖化血紅蛋白(%)磺脲類/胰島素常規(guī)現(xiàn)在是29頁\一共有65頁\編輯于星期三心肌梗死危險比

(致死或非致死性心?；蜮?強化(SU/Ins)vs

常規(guī)血糖控制1.41.21.00.80.60.4199719992001200320052007186387212450239513271573296636319678No.ofevents常規(guī):強化:危險比HR(95%CI)HR=0.85p=0.014心肌梗塞HR=0.84p=0.052現(xiàn)在是30頁\一共有65頁\編輯于星期三經(jīng)過研究結(jié)束后平均8.5年的隨訪

總計終點

1997

2007任何糖尿病相關(guān)終點 RRR: 12% 9%

p: 0.029 0.040

微血管疾病 RRR: 25% 24%

p:

0.0099 0.001心肌梗塞 RRR: 16% 15%

p:

0.052 0.014全因死亡 RRR: 6% 13%

p:

0.44 0.007RRR=relativeriskreduction,p

=logrank早期血糖控制的遺留效應(yīng)現(xiàn)在是31頁\一共有65頁\編輯于星期三研究后監(jiān)測:患者292

一般控制592

嚴格控制1997

#存活隊列2002臨床臨床2007

#最后一年數(shù)據(jù)問卷問卷126

一般控制250

嚴格控制P死亡率51%(584)

失訪2.0%(23)平均年齡

63±8歲現(xiàn)在是32頁\一共有65頁\編輯于星期三研究結(jié)束后血壓的改變平均(95%CI)UKPDS

結(jié)果顯示16015014013090807060血壓(mmHg)199719981999200020012002p=0.20p=0.028p=0.67p=0.85p=0.54p=0.86p=0.042p=0.39p=0.28p=0.31p=0.34p=0.34嚴格一般現(xiàn)在是33頁\一共有65頁\編輯于星期三早期BP控制沒有遺留效應(yīng)RRR=relativeriskreduction,p=logrank經(jīng)過研究結(jié)束后平均8.0年的隨訪

合計終點

1997

2007任何糖尿病相關(guān)終點 RRR: 24% 7%

p: 0.0046 0.31

微血管疾病 RRR: 37% 16%

p:

0.0092 0.17心肌梗塞 RRR: 21% 10%

p:

0.13 0.35全因死亡 RRR: 18% 11%

p:

0.17 0.18現(xiàn)在是34頁\一共有65頁\編輯于星期三血糖控制與并發(fā)癥模型LebovitzHE.JIndianMedAssoc2008;106(11):724-26.強化控制開始

(A1C<6.5%)A1C=9%24681012糖尿病診斷時間血管并發(fā)癥的發(fā)生(%患者)0252051015現(xiàn)在是35頁\一共有65頁\編輯于星期三RECORD

羅格列酮對糖尿病患者心血管后果與血糖調(diào)控的評估現(xiàn)在是36頁\一共有65頁\編輯于星期三RECORD研究設(shè)計單藥治療患者隨機接受雙藥治療二甲雙胍磺脲類

添加羅格列酮 (二甲雙胍繼續(xù))

添加磺脲類藥物 (二甲雙胍繼續(xù))

添加二甲雙胍 (磺脲類藥物繼續(xù))

添加羅格列酮 (磺脲類藥物繼續(xù))現(xiàn)在是37頁\一共有65頁\編輯于星期三血糖控制目標與補救治療

血糖控制目標A1C≤7.0%補救治療標準:確認A1C≥8.5%羅格列酮聯(lián)合治療

第一步–

強化至三藥

(羅格列酮+二甲雙胍+磺脲類)第二步–

停用羅格列酮，開始使用胰島素(±

繼續(xù)二甲雙胍/磺脲類)磺脲類+二甲雙胍聯(lián)合治療開始胰島素(±

繼續(xù)二甲雙胍/磺脲類)現(xiàn)在是38頁\一共有65頁\編輯于星期三平均A1C(%)隨時間的變化Model-adjustedmean(%,SE)羅格列酮(n=1106)磺脲類(n=1084)

6.8

7.2

7.6

8.0時間(年)012345

A1C(%)p<0.0001羅格列酮(n=1083)二甲雙胍(n=1096)時間(年)012345A1C(%)p<0.0001二甲雙胍背景磺脲類背景模型-校正后均值(%,SE)現(xiàn)在是39頁\一共有65頁\編輯于星期三主要后果

主要比較:羅格列酮versus積極治療首次CV住院或CV死亡時間臨床終點委員會判定失明CV入院CV死亡心肌梗塞心肌梗塞心梗心梗中風(fēng)中風(fēng)不穩(wěn)定心絞痛猝死短暫性腦缺血發(fā)作其他急性血管事件計劃外CV血管再通其他CV死亡截肢未知原因死亡任何明確的其他CV原因現(xiàn)在是40頁\一共有65頁\編輯于星期三RECORD時間點招募:2001年4月–2003年4月最后一次回訪:2008年8月–12月平均隨訪時間:5.5年隨訪羅格列酮組,12,338患者-年磺脲類和二甲雙胍組,12,272

患者-年主要終點失訪:

7.2%患者-年根據(jù)2007CV爭論,額外32名患者停藥

(1.4%)現(xiàn)在是41頁\一共有65頁\編輯于星期三二甲雙胍背景磺脲類背景+羅格列酮

+磺脲類

+羅格列酮+二甲雙胍患者(n)1117110511031122年齡(year)578578608608性別(male,%)54534951糖尿病病程(year)6.146.347.967.95A1C(%)7.80.77.80.78.00.78.00.7BMI(kg/m2)335335304304缺血性心臟病(%)15.314.819.220.1穩(wěn)定性心絞痛(%)9.47.811.112.8心肌梗塞(%)4.55.64.94.6基線時特征MeanSD現(xiàn)在是42頁\一共有65頁\編輯于星期三CV入院或CV死亡PeopleatriskCumulative18Eventrate2.8%perannum0123456HR0.99(0.85,1.16)p=0.93事件率2.8%perannum高危人群羅格列酮222020861981188317951720918二甲雙胍/磺脲類222721011995189517981697908024610141618時間(years)0123456128HR0.99(0.85,1.16)p=0.93羅格列酮(321事件)二甲雙胍/SU(323事件)累積發(fā)生率(%,SE)現(xiàn)在是43頁\一共有65頁\編輯于星期三CV入院治療或CV死亡

(敏感性分析)主要分析(ITT)0.99(0.85,1.16)每一方案*1.02(0.85,1.21)僅動脈粥樣硬化事件0.97(0.82,1.14)二甲雙胍背景

羅格列酮vs磺脲類1.01(0.81,1.26)磺脲類背景

羅格列酮vs二甲雙胍0.98(0.79,1.21)HR(95%CI)0.50.751.01.21.52.0危險比(95%CI)*Per-protocol=onrandomizeddualtherapyplusupto30days羅格列酮對照現(xiàn)在是44頁\一共有65頁\編輯于星期三次要終點*Fatalandnon-fatal羅格列酮(n=2220)對照(n=2227)HR

(95%CI)p-Value死亡全因1361570.86(0.68-1.08)0.19心血管60710.84(0.59-1.18)0.32心肌梗死*64561.14(0.80-1.63)0.47中風(fēng)*46630.72(0.49-1.06)0.10CV死亡,MI

或中風(fēng)1541650.93(0.74-1.15)0.50心衰*61292.10(1.35-3.27)0.001*致死性與非致死性現(xiàn)在是45頁\一共有65頁\編輯于星期三基線及5年時CV

治療

5年–羅格列酮

5年–對照9.2%4.9%020406080他汀貝特噻嗪類利尿劑袢利尿劑B-阻滯劑ACEi/ARBCa通道拮抗劑抗血小板患者(%)

基線–羅格列酮

基線–對照現(xiàn)在是46頁\一共有65頁\編輯于星期三平均體重(kg)隨時間變化Time(years)Model-adjustedmean(kg,SE)

Weight(kg)(n=1106)(n=1084)

82

86

90

94

98時間(年）012345羅格列酮磺脲類p<0.0001體重(kg)二甲雙胍背景磺脲類背景羅格列酮二甲雙胍(n=1083)(n=1095)

82

86

90

94

98時間(年)012345p<0.0001體重(kg)模型-校正后均值(kg,SE)現(xiàn)在是47頁\一共有65頁\編輯于星期三基線時代謝參數(shù)MeanSD二甲雙胍背景磺脲類背景+羅格列酮+磺脲類+羅格列酮+磺脲類患者(n)1117110511031122A1C(%)7.8±0.77.8±0.78.0±0.78.0±0.7LDL膽固醇(mmol/L)3.2±0.93.2±0.93.4±0.93.4±0.9HDL膽固醇(mmol/L)1.2±0.31.2±0.31.2±0.31.2±0.3甘油三酯(mmo/L)2.3±1.32.4±1.52.4±1.52.2±1.6現(xiàn)在是48頁\一共有65頁\編輯于星期三5年內(nèi)血脂平均變化(mmol/L)0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6p=0.0001p<0.0001Mean(SE);開始胰島素治療后不再測量血脂磺脲類羅格列酮二甲雙胍背景羅格列酮二甲雙胍磺脲類背景0.10.20.30.40.50.6p=0.0020p<0.0001(mmol/L)0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6p=0.05p=0.82(mmol/L)LDL膽固醇HDL膽固醇甘油三酯現(xiàn)在是49頁\一共有65頁\編輯于星期三全部低血糖不良事件*People(%)048121620羅格列酮

(n=2220)對照

(n=2227)+metf+SUMetf+SUSU+metf*研究者報告不良事件和嚴重不良事件現(xiàn)在是50頁\一共有65頁\編輯于星期三發(fā)生骨折事件的時間高危人群羅格列酮222021162031195518641778950二甲雙胍/SU22272123203719591888180595802468100123456時間(年)羅格列酮(185events)二甲雙胍/SU(118events)RR:1.5795%CI:1.26,1.97p<0.0001累計發(fā)生率(%,SE)現(xiàn)在是51頁\一共有65頁\編輯于星期三嚴重不良事件–惡性腫瘤羅格列酮(n=2220)對照

(n=2227)p-value惡性腫瘤126(5.7%)148(6.6%)0.20前列腺15(1.3%)21(1.8%)0.41乳腺11(1.0%)17(1.6%)0.34結(jié)腸10(0.5%)14(0.6%)0.54胰腺2(0.1%)13(0.6%)0.0074膀胱6(0.3%)5(0.2%)0.99n(%)現(xiàn)在是52頁\一共有65頁\編輯于星期三骨折類型參與者數(shù)目(骨折)一些人發(fā)生多次和不同部位的骨折羅格列酮(n=2220)對照

(n=2227)所有185(225)118(132)上肢86(101)55(58)下肢遠端70(73)27(28)股骨/髖10(11)8(8)脊柱14(14)9(9)骨盆0(0)4(4)其他25(26)25(25)現(xiàn)在是53頁\一共有65頁\編輯于星期三按性別分層的骨折參與者人數(shù)(骨折)一些人有不只一次和不同位置的骨折*交互作用p=0.1**女性男性羅格列酮對照風(fēng)險比羅格列酮對照風(fēng)險比所有124(154)68(78)1.82*61(71)50(54)1.23*上肢63(78)36(39)1.7523(24)19(19)1.22下肢遠端47(49)16(17)2.9323(24)11(11)2.11現(xiàn)在是54頁\一共有65頁\編輯于星期三糖尿病血管分流血管成形血管再通觀察(BARI2D)5年結(jié)果美國糖尿病學(xué)會年會2009年6月7日RobertFrye,MDMayoClinic–Rochester現(xiàn)在是55頁\一共有65頁\編輯于星期三受試者招募流程圖冠脈造影合格&納入BARI2DN=2368決定血管再通術(shù)的選擇PCIN=1605隨機隨機CABGN=763REV(PCI)MEDREV(CABG)MEDISIPISIPISIPISIP現(xiàn)在是56頁\一共有65頁\編輯于星期三BARI2D主要和次級終點

全因死亡大心血管事件:包括死亡/MI/中風(fēng)平均隨訪時間5.3年KelseyBARI2DOutcome–ADA06-07-09.現(xiàn)在是57頁\一共有65頁\編輯于星期三即刻血管再通術(shù)

vs

藥物治療即刻血管再通術(shù)強化藥物100806040200存活(%)即刻血管再通術(shù)強化藥物100806040200Survival(%)012345隨機后時間（年）012345隨機后時間（年）88.3Rev87.8Med77.2Rev75.9Medp=0.97p=0.70全因死亡死亡/MI/中風(fēng)現(xiàn)在是58頁\一共有65頁\編輯于星期三胰島素增敏(IS)vs

胰島素補充(IP)100806040200存活(%)胰島素增敏胰島素補充100806040200存活(%)012345隨機后年數(shù)012345隨機后年數(shù)p=0.79p=0.13全因死亡死亡/MI/中風(fēng)77.7IS75.4IP胰島素增敏胰島素補充89.9IS89.2IP現(xiàn)在是59頁\一共有65頁\編輯于星期三CABG預(yù)備血管再通術(shù)

(高?；颊?即刻