藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理

主要內(nèi)容：主題1：為什么要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理？主題2：GMP對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的基本要求主題3：制藥生產(chǎn)過(guò)程中風(fēng)險(xiǎn)管理目的、特點(diǎn)與基本原則主題4：制藥生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理的方法主題5：常用的風(fēng)險(xiǎn)管理工具主題6：風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品制造應(yīng)用的展望1第一頁(yè)，共96頁(yè)。主題1：為什么要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理？2第二頁(yè)，共96頁(yè)。什么是風(fēng)險(xiǎn)？

“風(fēng)險(xiǎn)”是危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合。（ICHQ9）3第三頁(yè)，共96頁(yè)。幾個(gè)術(shù)語(yǔ)：風(fēng)險(xiǎn)：是危害發(fā)生的可能性及其危害程度的綜合體。風(fēng)險(xiǎn)管理：即系統(tǒng)性的應(yīng)用管理方針、程序?qū)崿F(xiàn)對(duì)目標(biāo)任務(wù)的風(fēng)險(xiǎn)分析、評(píng)價(jià)和控制。風(fēng)險(xiǎn)分析：即運(yùn)用有用的信息和工具，對(duì)危險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別、評(píng)價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)控制：即制定減小風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)劃和對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少計(jì)劃的執(zhí)行，及執(zhí)行后結(jié)果的評(píng)價(jià)。4第四頁(yè)，共96頁(yè)。全面的風(fēng)險(xiǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估問(wèn)題：什么會(huì)出錯(cuò)？出錯(cuò)的可能性有多大？結(jié)果是什么？風(fēng)險(xiǎn)管理問(wèn)題：能做什么有什么可用的選擇？并且根據(jù)所有的成本、利益和風(fēng)險(xiǎn)，如何權(quán)衡它們？目前的管理決策丟未來(lái)的選擇有什么影響？故障來(lái)源：硬件故障軟件來(lái)源組織故障人為故障5第五頁(yè)，共96頁(yè)。為什么要風(fēng)險(xiǎn)管理?對(duì)可能發(fā)生的失敗有更好的計(jì)劃和對(duì)策對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中有更多的了解識(shí)別出對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)過(guò)程參數(shù)幫助管理者進(jìn)行戰(zhàn)略決策決策的正確性方法的正確性幫助管理者工作的計(jì)劃性在充分認(rèn)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的計(jì)劃實(shí)現(xiàn)合理的資源分配保證實(shí)施6第六頁(yè)，共96頁(yè)。案例分析：無(wú)菌生產(chǎn)微生物污染風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與控制影響潔凈生產(chǎn)區(qū)域的主要因素人員的培訓(xùn)與評(píng)估物料的進(jìn)入控制更衣與人員進(jìn)入設(shè)施的維護(hù)與控制工藝流程執(zhí)行與控制有些的驗(yàn)證與狀態(tài)維護(hù)有些的設(shè)施與HVAC設(shè)計(jì)、安裝清潔與消毒程序執(zhí)行環(huán)境監(jiān)控程序執(zhí)行7第七頁(yè)，共96頁(yè)。藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理研究臨床前臨床上市質(zhì)量ICHQ9安全有效生產(chǎn)和銷售GLPGCPGMPGDP生命周期中止8第八頁(yè)，共96頁(yè)。GMP理念發(fā)展進(jìn)程

通過(guò)對(duì)過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)分析這一工具來(lái)“設(shè)計(jì)質(zhì)量”,避免質(zhì)量問(wèn)題出現(xiàn).質(zhì)量控制質(zhì)量保證過(guò)程控制設(shè)計(jì)質(zhì)量被動(dòng)性控制風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)主動(dòng)控制9第九頁(yè)，共96頁(yè)。Q8、Q9與Q10的相互關(guān)系Base:J.Ramsbotham,SolvayPharm.NL/EFPIA來(lái)自制造現(xiàn)場(chǎng)的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品/過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)高低高低用Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則Q10制藥質(zhì)量體系Q8藥物研發(fā)用Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則10第十頁(yè)，共96頁(yè)。質(zhì)量系統(tǒng)ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則對(duì)患者保護(hù)強(qiáng)度PROCESS評(píng)估控制溝通識(shí)別分析評(píng)估降低接受事件審核接受（剩余風(fēng)險(xiǎn)）多學(xué)科團(tuán)隊(duì)是什么概率嚴(yán)重性標(biāo)準(zhǔn)故障模式影響與危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)初步危害分析故障樹(shù)分析故障模式影響分析危害與可操作分析質(zhì)量管理業(yè)界法規(guī)文件培訓(xùn)G審計(jì)變更控制物料生產(chǎn)質(zhì)量檢查評(píng)估應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)危害概率嚴(yán)重性傷害原因損害原因危害BillPaulson,ICHQ9ProvidesImplementation

FrameworkforQualityRiskManagement

GoldSheet,39,May2005?J.Arce,F.Hoffmann-LaRoche來(lái)自：ICHQ9會(huì)議資料風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用第一層次：理念第二層次：系統(tǒng)第三層次：工具與方法11第十一頁(yè)，共96頁(yè)。主題2：GMP對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的基本要求12第十二頁(yè)，共96頁(yè)。第四節(jié)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

第十三條質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過(guò)程。

。

第十四條應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量

。

第十五條質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)

。GMP關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)管理的要求（征求意見(jiàn)稿）13第十三頁(yè)，共96頁(yè)。主要要求：強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)管理理念建議風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)管理的基本原則風(fēng)險(xiǎn)管理的最終目的是保證產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法、措施、形式和文件與產(chǎn)品存在的風(fēng)險(xiǎn)要相適應(yīng)14第十四頁(yè)，共96頁(yè)。主題3：制藥生產(chǎn)過(guò)程中風(fēng)險(xiǎn)管理目的、特點(diǎn)與基本原則15第十五頁(yè)，共96頁(yè)。風(fēng)險(xiǎn)管理有什么風(fēng)險(xiǎn)?從哪兒來(lái)?對(duì)什么有影響?嚴(yán)重程度怎樣?我們?nèi)绾螒?yīng)對(duì)?嚴(yán)重程度嚴(yán)重輕微幾率低幾率高

發(fā)生的可能性應(yīng)急方案過(guò)程控制積極管理忽略

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理方法和工具，制定出基于風(fēng)險(xiǎn)因素考慮的更為有效的決策--利用有限的資源，最大化的減小風(fēng)險(xiǎn)。16第十六頁(yè)，共96頁(yè)。風(fēng)險(xiǎn)管理的特點(diǎn)很重要很困難不精確相對(duì)于獲得精確的答案,全面的考量,選用足夠知識(shí)和判斷力的人員然后有效管理主要風(fēng)險(xiǎn)是更為重要的!17第十七頁(yè)，共96頁(yè)。風(fēng)險(xiǎn)管理的原則風(fēng)險(xiǎn)管理的評(píng)估的最終目的是在于保護(hù)產(chǎn)品的安全。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序?qū)嵤┑牧Χ?、形式和文件的要求?yīng)科學(xué)合理，并與風(fēng)險(xiǎn)的程度相匹配。18第十八頁(yè)，共96頁(yè)。主題4：制藥生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理的方法19第十九頁(yè)，共96頁(yè)。風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用的一般程序風(fēng)險(xiǎn)回顧

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)不接受風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)消減風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)事件的回顧風(fēng)險(xiǎn)的接受開(kāi)始風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)管理的結(jié)果

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的工具風(fēng)險(xiǎn)信息的交流ICHQ920第二十頁(yè)，共96頁(yè)。風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)危害源的鑒定和對(duì)對(duì)接觸這些危害源造成的風(fēng)險(xiǎn)的分析和評(píng)估1）什么時(shí)候出錯(cuò)2）出錯(cuò)的可能性有多大3）結(jié)果是什么（嚴(yán)重性）風(fēng)險(xiǎn)控制制訂降低和/或接受風(fēng)險(xiǎn)的決定1）風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除風(fēng)險(xiǎn)3）在利益、風(fēng)險(xiǎn)和資源間合適的平衡點(diǎn)是什么？4）作為鑒定風(fēng)險(xiǎn)控制結(jié)果而被引入的新的風(fēng)險(xiǎn)是否處于受控狀態(tài)風(fēng)險(xiǎn)通報(bào)風(fēng)險(xiǎn)回顧決策制訂人及其他人員之間交換或分享風(fēng)險(xiǎn)及其管理信息。風(fēng)險(xiǎn)管理的過(guò)程結(jié)果應(yīng)結(jié)合新的知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行回顧21第二十一頁(yè)，共96頁(yè)?！帮L(fēng)險(xiǎn)”的評(píng)估的原則嚴(yán)重性概率高中低風(fēng)險(xiǎn)可預(yù)測(cè)性評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)的參數(shù)22第二十二頁(yè)，共96頁(yè)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程:風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估:風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)生命周期圖

概率可檢測(cè)性嚴(yán)重性過(guò)去今天未來(lái)數(shù)據(jù)參照時(shí)間影響你是否發(fā)現(xiàn)？=風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)xx多次試驗(yàn)“出現(xiàn)”的頻率

信心程度23第二十三頁(yè)，共96頁(yè)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是基于對(duì)危害發(fā)生的頻次和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結(jié)論，評(píng)估結(jié)果需被量化。發(fā)生的可能第1級(jí):稀少(發(fā)生頻次小于每十年一次)第2級(jí):不太可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每十年一次)第3級(jí):可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每五年一次)第4級(jí):很可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每一年一次)第5級(jí):經(jīng)常發(fā)生(幾乎每次都可能發(fā)生)嚴(yán)重程度第1級(jí):可忽略第2級(jí):微小第3級(jí):中等第4級(jí):嚴(yán)重第5級(jí):毀滅性風(fēng)險(xiǎn)指示值=危害嚴(yán)重性指數(shù)值X危害發(fā)生頻次指數(shù)值24第二十四頁(yè)，共96頁(yè)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估低風(fēng)險(xiǎn)：1－5中等風(fēng)險(xiǎn)：5－9高風(fēng)險(xiǎn)：10－2525第二十五頁(yè)，共96頁(yè)。是否對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估是否有明確決策規(guī)則例如：法規(guī)是“沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)管理不需要風(fēng)險(xiǎn)管理(沒(méi)有靈活性)后續(xù)程序

(例如標(biāo)準(zhǔn)操作程序)決策結(jié)果,后續(xù)和行動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)管理的過(guò)程BasedonK.Connelly,AstraZeneca,20051.什么可能不對(duì)?2.其發(fā)生錯(cuò)誤的可能性是什么？3后果是什么？

不或者r需要證明是否回答風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的問(wèn)題是“非正式RM“啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

(風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、分析與評(píng)價(jià)）)運(yùn)行風(fēng)險(xiǎn)控制

(選擇恰當(dāng)措施）團(tuán)隊(duì)達(dá)成一致(小項(xiàng)目）)選擇一個(gè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具)不是“正式RM”“實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程記錄步驟26第二十六頁(yè)，共96頁(yè)。制藥企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理時(shí)機(jī)定期風(fēng)險(xiǎn)管理區(qū)域工藝產(chǎn)品活動(dòng)年度的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃與控制不定期風(fēng)險(xiǎn)管理變更控制偏差處理客戶投訴新建設(shè)施、新購(gòu)置設(shè)備程序設(shè)計(jì)---作為相關(guān)流程支持性依據(jù)27第二十七頁(yè)，共96頁(yè)。制藥企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理責(zé)任模式1：相關(guān)部門(mén)發(fā)起，QA協(xié)調(diào)模式2：風(fēng)險(xiǎn)管理委員會(huì)（小組），QA協(xié)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃制定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估審核與批準(zhǔn)28第二十八頁(yè)，共96頁(yè)。制藥企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)管理的時(shí)機(jī)風(fēng)險(xiǎn)管理組織與責(zé)任風(fēng)險(xiǎn)管理流程風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用與工具風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告（格式、保存）29第二十九頁(yè)，共96頁(yè)。案例：風(fēng)險(xiǎn)管理程序（1）一.目的本程序的目的在于：提供了一種用于風(fēng)險(xiǎn)管理的方法；依據(jù)提供的管理方法和工具，可以制定出基于風(fēng)險(xiǎn)因素考慮的更為有效的決策—利用有限的資源，最大化的減小風(fēng)險(xiǎn)。二.范圍本程序適用于XXXX工廠各部門(mén)及其供應(yīng)鏈.三.定義（略）四.職責(zé)（略）五.工作程序1.風(fēng)險(xiǎn)分析1.1風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別1.1.1風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的時(shí)機(jī)：風(fēng)險(xiǎn)存在于各個(gè)部門(mén)中，在以下幾種情況發(fā)生時(shí)，有可能引入新的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別。在對(duì)新產(chǎn)品、設(shè)施、設(shè)備的引入過(guò)程中；內(nèi)外部環(huán)境變化時(shí)；變更控制、偏差處理、客戶投訴、糾正和預(yù)防措施制定（CAPA）時(shí)；法律法規(guī)政策方針的更新與變化等情況下。30第三十頁(yè)，共96頁(yè)。案例：風(fēng)險(xiǎn)管理程序（2）1.1.2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法：依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)知識(shí)庫(kù)；理論的分析；風(fēng)險(xiǎn)分析工具的使用（FMEA，F(xiàn)TA，HAZOP，HACCP，PHA等）等方法來(lái)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)。1.1.3風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的組織步驟：各部門(mén)定期（不少于一年兩次）系統(tǒng)性的，對(duì)本部門(mén)內(nèi)存在風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目或問(wèn)題進(jìn)行匯總。具體操作時(shí)，管理團(tuán)隊(duì)從對(duì)質(zhì)量與法規(guī)，環(huán)境、成本、供應(yīng)、聲譽(yù)、HSE等6個(gè)方面產(chǎn)生的影響來(lái)考慮目標(biāo)項(xiàng)目是否存在著風(fēng)險(xiǎn)。將匯總的結(jié)果記錄于《風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)價(jià)與控制記錄》表格中。1.2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)由兩方面因素構(gòu)成，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是基于對(duì)危害發(fā)生的頻次和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結(jié)論，評(píng)估結(jié)果需被量化：?危害發(fā)生的可能性即多久危害會(huì)發(fā)生一次；?危害產(chǎn)生的后果即危害的嚴(yán)重程度。

31第三十一頁(yè)，共96頁(yè)。案例：風(fēng)險(xiǎn)管理程序（3）1.2.1發(fā)生的可能性1.2.2結(jié)果的危害程度1.2.3風(fēng)險(xiǎn)指示值2.風(fēng)險(xiǎn)控制2.1制定降低風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)劃（略）2.2風(fēng)險(xiǎn)控制方案執(zhí)行與跟蹤（略）2.3風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估回顧（略）3.持續(xù)回顧風(fēng)險(xiǎn)管理是持續(xù)管理的過(guò)程，必須周期性的回顧與監(jiān)督,以確保風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的持續(xù)有效性和適用性?；仡櫴菍?duì)與風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)的分享；監(jiān)督是對(duì)項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)管理完成情況及項(xiàng)目完成后的風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)一步控制。

32第三十二頁(yè)，共96頁(yè)。案例分析：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工作步驟：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制啟動(dòng)目的與意義規(guī)劃定義、范圍團(tuán)隊(duì)組建分工與責(zé)任產(chǎn)品分析CQAs風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別那些環(huán)節(jié)可能出事風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)量化處理風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)是否可以接受接受風(fēng)險(xiǎn)無(wú)需控制風(fēng)險(xiǎn)降低剩余風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)審核來(lái)自：PDATR44無(wú)菌制劑風(fēng)險(xiǎn)管理33第三十三頁(yè)，共96頁(yè)。步驟1：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)管理的背景風(fēng)險(xiǎn)管理的目的和范圍風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)劃適當(dāng)?shù)挠?jì)劃時(shí)間表相關(guān)準(zhǔn)備34第三十四頁(yè)，共96頁(yè)。步驟1：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃啟動(dòng)團(tuán)隊(duì)組建團(tuán)隊(duì)人員要有足夠具有經(jīng)驗(yàn)、知識(shí)、技能的專業(yè)人員團(tuán)隊(duì)人員：開(kāi)發(fā)、工程、驗(yàn)證、產(chǎn)品安全、微生物、技術(shù)服務(wù)、制造、QA、操作人員產(chǎn)品分析識(shí)別產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（無(wú)菌保證和內(nèi)毒素限度），管理/降低無(wú)菌制造過(guò)程對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量照成不利影響而可能危害患者的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的CQAs能夠?qū)颊撸ń臃N者）的安全產(chǎn)生影響或?qū)颊撸ń臃N者）產(chǎn)生傷害，包括特性，純度，安全和劑型；其他危害（塵埃粒子污染，異物殘留，效價(jià)太強(qiáng)或太弱，標(biāo)簽有錯(cuò)）對(duì)無(wú)菌工藝操作是普遍存在的。35第三十五頁(yè)，共96頁(yè)。步驟2：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別什么地方可能出錯(cuò)可能發(fā)生、潛在的的危害有經(jīng)驗(yàn)、歷史數(shù)據(jù)和人員介于的程度的可能性風(fēng)險(xiǎn)的分析發(fā)生的可能性和檢測(cè)性的定量或定性量化處理分析的目的是判斷過(guò)程具有嚴(yán)重、輕微的風(fēng)險(xiǎn)36第三十六頁(yè)，共96頁(yè)。步驟2：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的考慮的因素：法規(guī)的要求、過(guò)去的經(jīng)驗(yàn)、技術(shù)研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的方法定性法（PRR）：以高、中、低分配風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先度的等級(jí)。半定量法（RPN）：用風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先度進(jìn)行量化處理。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的結(jié)果高、中、低37第三十七頁(yè)，共96頁(yè)。步驟3：風(fēng)險(xiǎn)控制降低風(fēng)險(xiǎn)由重新設(shè)計(jì)，加入可減少患者風(fēng)險(xiǎn)的安全特性或指示，而降低制造風(fēng)險(xiǎn)的一種主動(dòng)性方法。解決方法風(fēng)險(xiǎn)釋放可以超過(guò)可接受的程度？有什么方法可以降低風(fēng)險(xiǎn)或?qū)L(fēng)險(xiǎn)消除？在利益、風(fēng)險(xiǎn)、資源制劑的適當(dāng)平衡？風(fēng)險(xiǎn)控制的結(jié)果是否引入了新的風(fēng)險(xiǎn)？無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)控制手段變更過(guò)程，利用自動(dòng)化方法減少人員的介入減少介入的次數(shù)增加的已知的潛在無(wú)菌操作的危害的檢測(cè)程度38第三十八頁(yè)，共96頁(yè)。步驟3：風(fēng)險(xiǎn)控制殘余風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程變更后所需剩余的風(fēng)險(xiǎn)，包括因改變的結(jié)果而引入的風(fēng)險(xiǎn)主要控制手段修改過(guò)程，把風(fēng)險(xiǎn)降到可結(jié)束的程序加強(qiáng)可檢測(cè)的方法采用風(fēng)險(xiǎn)程度可以被接受的程度想適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)關(guān)系人溝通風(fēng)險(xiǎn)的程度，39第三十九頁(yè)，共96頁(yè)。步驟4：風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)溝通確保風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中將適當(dāng)?shù)男畔⑾蝻L(fēng)險(xiǎn)關(guān)系人報(bào)告溝通方法非正式正式的風(fēng)險(xiǎn)溝通的方法，需要視風(fēng)險(xiǎn)管理程度和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估流程中的環(huán)節(jié)而定。40第四十頁(yè)，共96頁(yè)。步驟5：風(fēng)險(xiǎn)審核審核的目的對(duì)采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)控制措施后，應(yīng)對(duì)措施進(jìn)行評(píng)估已確保沒(méi)有引入新的風(fēng)險(xiǎn)。審核的時(shí)機(jī)當(dāng)發(fā)生失敗時(shí)，進(jìn)行調(diào)查時(shí)；當(dāng)制定的措施時(shí)，進(jìn)行審核；執(zhí)行變更控制時(shí)；定期審核時(shí)。41第四十一頁(yè)，共96頁(yè)。風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用范圍流程材料設(shè)計(jì)生產(chǎn)銷售病人設(shè)施在各個(gè)環(huán)節(jié)都能應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理的模式G.-Claycamp,FDA,June200642第四十二頁(yè)，共96頁(yè)。管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)起作用的項(xiàng)目系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)（設(shè)施與人）例如操作風(fēng)險(xiǎn)、環(huán)境、設(shè)備、IT、設(shè)計(jì)要素體系風(fēng)險(xiǎn)（組織）質(zhì)量體系、控制、測(cè)量、法規(guī)符合性過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)工藝操作與質(zhì)量參數(shù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)（安全性與有效性）例如：質(zhì)量屬性43第四十三頁(yè)，共96頁(yè)。生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用驗(yàn)證使用最接近極端的情況來(lái)確定核實(shí)、確認(rèn)和驗(yàn)證工作的范圍和程度（如分析方法、過(guò)程、設(shè)備和清潔方法）確定后續(xù)工作程度（如取樣、監(jiān)控和再驗(yàn)證）對(duì)關(guān)鍵過(guò)程步驟和非關(guān)鍵過(guò)程步驟加以區(qū)分。生產(chǎn)過(guò)程中取樣與檢驗(yàn)評(píng)估生產(chǎn)過(guò)程中控制檢驗(yàn)的頻率和程度（如：受控的情況下減少測(cè)試）。結(jié)合參數(shù)和實(shí)時(shí)釋放來(lái)評(píng)估和過(guò)程分析技術(shù)（PAT）的使用提供依據(jù)。44第四十四頁(yè)，共96頁(yè)。質(zhì)量管理中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用穩(wěn)定性研究結(jié)合ICH其它指導(dǎo)原則來(lái)確定由貯藏或運(yùn)輸條件的差異（如：冷鏈管理）帶來(lái)的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。超標(biāo)結(jié)果在超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查期間，確定可能的根本原因和糾正措施。再試驗(yàn)期/失效期對(duì)中間體、輔料和起始物料的儲(chǔ)存和測(cè)試是否足夠進(jìn)行評(píng)估。45第四十五頁(yè)，共96頁(yè)。主題5：常用的風(fēng)險(xiǎn)管理工具46第四十六頁(yè)，共96頁(yè)。主要的風(fēng)險(xiǎn)管理工具基本的風(fēng)險(xiǎn)管理的簡(jiǎn)明方法流程圖檢查表過(guò)程圖因果分析圖失效模式與影響分析（FMEA）失敗模式，影響和關(guān)鍵點(diǎn)分析（FMECA）過(guò)失樹(shù)枝分析（FTA）危害源分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）危害源可操作性分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)和過(guò)濾支持性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析工具

47第四十七頁(yè)，共96頁(yè)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具的選擇使用的工具普通詳細(xì)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)（設(shè)施與人）系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)工藝風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)（安全/有效）風(fēng)險(xiǎn)排列與過(guò)濾★★★失效模式及影響分析

★★危害源分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）★★過(guò)程流程圖★

流程圖★★統(tǒng)計(jì)工具★檢查表★★48第四十八頁(yè)，共96頁(yè)。風(fēng)險(xiǎn)工具選擇風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別；風(fēng)險(xiǎn)分析——結(jié)果分析；風(fēng)險(xiǎn)分析——定性、半定量或定量概率分析風(fēng)險(xiǎn)分析——評(píng)估現(xiàn)有控制措施的效果；風(fēng)險(xiǎn)分析——風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的估測(cè)；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。49第四十九頁(yè)，共96頁(yè)。工具及技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)后果可能性風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)頭腦風(fēng)暴法非常適用1適用2適用適用適用結(jié)構(gòu)化/半結(jié)構(gòu)化訪談非常適用適用適用適用適用德?tīng)柗品ǚ浅＿m用適用適用適用適用情景分析非常適用非常適用適用適用適用檢查表非常適用N適用3N適用N適用N適用預(yù)先危險(xiǎn)分析非常適用N適用N適用N適用N適用失效模式和效應(yīng)分析(FME適用)非常適用N適用N適用N適用N適用危險(xiǎn)與可操作性分析(H適用ZOP)非常適用非常適用N適用N適用非常適用危險(xiǎn)分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)(H適用CCP)非常適用非常適用N適用N適用非常適用保護(hù)層分析法非常適用N適用N適用N適用N適用結(jié)構(gòu)化假設(shè)分析(SWIFT)非常適用非常適用非常適用非常適用非常適用風(fēng)險(xiǎn)矩陣非常適用非常適用非常適用非常適用適用人因可靠性分析非常適用非常適用非常適用非常適用適用以可靠性為中心的維修非常適用非常適用非常適用非常適用非常適用業(yè)務(wù)影響分析適用非常適用適用適用適用根原因分析適用N適用非常適用非常適用N適用因果分析適用非常適用N適用適用適用風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)適用非常適用非常適用適用非常適用故障樹(shù)分析N適用適用適用適用適用事件樹(shù)分析N適用非常適用非常適用適用N適用決策樹(shù)分析N適用非常適用非常適用適用適用層次分析法(適用HP)N適用非常適用非常適用非常適用非常適用均值—方差模型N適用適用適用適用非常適用50第五十頁(yè)，共96頁(yè)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法及技術(shù)說(shuō)明影響因素能否提供定量結(jié)果資源與能力不確定性的性質(zhì)與程度復(fù)雜性頭腦風(fēng)暴法及結(jié)構(gòu)化訪談一種收集各種觀點(diǎn)及評(píng)價(jià)并將其在團(tuán)隊(duì)內(nèi)進(jìn)行評(píng)級(jí)的方法。頭腦風(fēng)暴法可由提示、一對(duì)一以及一對(duì)多的訪談技術(shù)所激發(fā)。低低低否德?tīng)柗品ㄒ环N綜合各類專家觀點(diǎn)并促其一致的方法，這些觀點(diǎn)有利于支持風(fēng)險(xiǎn)源及影響的識(shí)別、可能性與后果分析以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。需要獨(dú)立分析和專家投票。中中中否情景分析在想象和推測(cè)的基礎(chǔ)上，對(duì)可能發(fā)生的未來(lái)情景加以描述。可以通過(guò)正式或非正式的、定性或定量的手段進(jìn)行情景分析。中高中否檢查表一種簡(jiǎn)單的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別技術(shù)，提供了一系列典型的需要考慮的不確定性因素。使用者可參照以前的風(fēng)險(xiǎn)清單、規(guī)定或標(biāo)準(zhǔn)。低低低否預(yù)先危險(xiǎn)分析(PH適用)PH適用是一種簡(jiǎn)單的歸納分析方法，其目標(biāo)是識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)以及可能危害特定活動(dòng)、設(shè)備或系統(tǒng)的危險(xiǎn)性情況及事項(xiàng)。低高中否失效模式和效應(yīng)分析(FME適用)FME適用是一種識(shí)別失效模式、機(jī)制及其影響的技術(shù)。有幾類FME適用：設(shè)計(jì)(或產(chǎn)品)FME適用，用于部件及產(chǎn)品；系統(tǒng)FME適用；過(guò)程FME適用，用于加工及組裝過(guò)程；還有服務(wù)FME適用及軟件FME適用。中中中是危險(xiǎn)與可操作性分析(H適用ZOP)H適用ZOP是一種綜合性的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別過(guò)程，用于明確可能偏離預(yù)期績(jī)效的偏差，并可評(píng)估偏離的危害度。它使用一種基于引導(dǎo)詞的系統(tǒng)。中高高否危險(xiǎn)分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)(H適用CCP)H適用CCP是一種系統(tǒng)的、前瞻性及預(yù)防性的技術(shù)，通過(guò)測(cè)量并監(jiān)控那些應(yīng)處于規(guī)定限值內(nèi)的具體特征來(lái)確保產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性以及過(guò)程的安全性。中中中否51第五十一頁(yè)，共96頁(yè)。結(jié)構(gòu)化假設(shè)分析(SWIFT)一種激發(fā)團(tuán)隊(duì)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)，通常在引導(dǎo)式研討班上使用，并可用于風(fēng)險(xiǎn)分析及評(píng)價(jià)。中中任何否風(fēng)險(xiǎn)矩陣風(fēng)險(xiǎn)矩陣(RiskM適用trix)是一種將后果分級(jí)與風(fēng)險(xiǎn)可能性相結(jié)合的方式。中中中是人因可靠性分析人因可靠性分析(HR適用)主要關(guān)注系統(tǒng)績(jī)效中人為因素的作用，可用于評(píng)價(jià)人為錯(cuò)誤對(duì)系統(tǒng)的影響。中中中是以可靠性為中心的維修以可靠性為中心的維修(RCM)是一種基于可靠性分析方法實(shí)現(xiàn)維修策略優(yōu)化的技術(shù)，其目標(biāo)是在滿足安全性、環(huán)境技術(shù)要求和使用工作要求的同時(shí)，獲得產(chǎn)品的最小維修資源消耗。通過(guò)這項(xiàng)工作，用戶可以找出系統(tǒng)組成中對(duì)系統(tǒng)性能影響最大的零部件及其維修工作方式。中中中是業(yè)務(wù)影響分析分析重要風(fēng)險(xiǎn)影響組織運(yùn)營(yíng)的方式，同時(shí)明確如何對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理。中中中否根原因分析對(duì)發(fā)生的單項(xiàng)損失進(jìn)行分析，以理解造成損失的原因以及如何改進(jìn)系統(tǒng)或過(guò)程以避免未來(lái)出現(xiàn)類似的損失。分析應(yīng)考慮發(fā)生損失時(shí)可使用的風(fēng)險(xiǎn)控制方法以及怎樣改進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)控制方法。中低中否52第五十二頁(yè)，共96頁(yè)。因果分析綜合運(yùn)用故障樹(shù)分析和事件樹(shù)分析，并允許時(shí)間延誤。初始事件的原因和后果都要予以考慮。高中高是風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)可以提供一種有效的劃分風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的工具。中低中是故障樹(shù)分析始于不良事項(xiàng)(頂事件)的分析并確定該事件可能發(fā)生的所有方式，并以邏輯樹(shù)形圖的形式進(jìn)行展示。在建立起故障樹(shù)后，就應(yīng)考慮如何減輕或消除潛在的風(fēng)險(xiǎn)源。高高中是事件樹(shù)分析運(yùn)用歸納推理方法將各類初始事件的可能性轉(zhuǎn)化成可能發(fā)生的結(jié)果。中中中是決策樹(shù)分析對(duì)于決策問(wèn)題的細(xì)節(jié)提供了一種清楚的圖解說(shuō)明。高中中是層次分析法(適用HP)定性與定量分析相結(jié)合，適合于多目標(biāo)、多層次、多因素的復(fù)雜系統(tǒng)的決策。中任何任何是均值—方差模型將收益和風(fēng)險(xiǎn)相平衡，可應(yīng)用于投資和資產(chǎn)組合選擇。中低中是53第五十三頁(yè)，共96頁(yè)。應(yīng)用領(lǐng)域風(fēng)險(xiǎn)管理目標(biāo)推薦工具物料和產(chǎn)品的釋放基于風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施物料的免檢或產(chǎn)品的參數(shù)釋放。必須確定物料/產(chǎn)品的關(guān)鍵屬性。過(guò)程必須受控。關(guān)鍵質(zhì)量元素必須識(shí)別和驗(yàn)證。關(guān)鍵性分析、控制圖、失效模式和影響分析、趨勢(shì)圖、過(guò)程能力分析。人員組織、培訓(xùn)及資質(zhì)進(jìn)行關(guān)鍵性評(píng)估確定培訓(xùn)計(jì)劃。一旦關(guān)鍵步驟已確定，應(yīng)比非關(guān)鍵步驟集中更廣泛的培訓(xùn)和管理資源。失效模式和影響分析、關(guān)鍵性分析、趨勢(shì)圖。產(chǎn)品召回通過(guò)健康危害評(píng)估識(shí)別出潛在風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)測(cè)召回類型。健康危害評(píng)估法規(guī)事物過(guò)程在開(kāi)始任何提議的變更，交流及客戶的反饋應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠绊懺u(píng)估。變更評(píng)估應(yīng)考慮可能影響安全性、有效性、均一性的潛在風(fēng)險(xiǎn)。失效模式和影響分析、相關(guān)分級(jí)/風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)54第五十四頁(yè)，共96頁(yè)。應(yīng)用領(lǐng)域風(fēng)險(xiǎn)管理目標(biāo)推薦工具驗(yàn)證管理通過(guò)過(guò)程工藝分析，確定哪些步驟和具體操作是決定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。驗(yàn)證過(guò)程中應(yīng)注意這些“關(guān)鍵的”步驟或操作。且通過(guò)進(jìn)一步分析識(shí)別關(guān)鍵參數(shù)。此外，新的或變更的產(chǎn)品/工藝的驗(yàn)證評(píng)估可以啟動(dòng)變更控制需求，以確?？紤]、評(píng)估，降低和記錄風(fēng)險(xiǎn)失效模式和影響分析、工藝流程圖、關(guān)鍵性分析、知識(shí)成熟工藝設(shè)備的清洗通過(guò)清洗流程的風(fēng)險(xiǎn)分析確定確定哪些產(chǎn)品以及哪些設(shè)備是難以清洗的。應(yīng)更關(guān)注難清洗的設(shè)備或產(chǎn)品。一旦證明清洗過(guò)程有效，則可以實(shí)施免檢。關(guān)鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖清潔驗(yàn)證通過(guò)清洗流程的風(fēng)險(xiǎn)分析識(shí)別出難以清洗的設(shè)備以及難以清洗的特殊產(chǎn)品。驗(yàn)證時(shí)要重點(diǎn)關(guān)注高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。清潔驗(yàn)證的范圍會(huì)選擇最難清洗產(chǎn)品，以及基于風(fēng)險(xiǎn)的限度安全性因素。關(guān)鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖產(chǎn)品制造通過(guò)過(guò)程工藝分析，確定哪個(gè)過(guò)程的步驟和具體的操作是決定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。這些步驟或操作都將是“關(guān)鍵的”。然后應(yīng)對(duì)這些關(guān)鍵步驟，包括所有元素以及人機(jī)界面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析并識(shí)別出高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域以降低風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)鍵性分析、失效模式和影響分析、趨勢(shì)圖55第五十五頁(yè)，共96頁(yè)。應(yīng)用領(lǐng)域風(fēng)險(xiǎn)管理目標(biāo)推薦工具工藝驗(yàn)證通過(guò)工藝關(guān)鍵性分析，識(shí)別驗(yàn)證過(guò)程中需注意的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。這些高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域應(yīng)該是和產(chǎn)品安全性、有效性的關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)聯(lián)的。過(guò)程失效模式和影響分析、過(guò)程流程圖、過(guò)程關(guān)鍵性分析工藝設(shè)備校驗(yàn)基于關(guān)鍵性分析建立適當(dāng)?shù)男?zhǔn)頻次?？刂脐P(guān)鍵參數(shù)的工藝設(shè)備應(yīng)比非關(guān)鍵設(shè)備校準(zhǔn)頻次更高。校準(zhǔn)頻率還應(yīng)考慮器件的關(guān)鍵性及性能。關(guān)鍵性分析、決策樹(shù)、趨勢(shì)圖及控制圖計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證用來(lái)確定驗(yàn)證的范圍，比如，關(guān)鍵性能參數(shù)的確定，需要與設(shè)計(jì)的選擇，編碼的審查，測(cè)試的深度及測(cè)試的方法，以及電子記錄及簽名的可靠性。決策樹(shù)、過(guò)程失效模式和影響分析生產(chǎn)和倉(cāng)儲(chǔ)環(huán)境控制確保適當(dāng)?shù)沫h(huán)境控制可以保護(hù)操作者及產(chǎn)品。這應(yīng)考慮到產(chǎn)品的最終使用（如口服、局部、無(wú)菌的等），微生物限度，物料毒性。制造環(huán)境應(yīng)進(jìn)行評(píng)估并確定封閉與開(kāi)放的程度，然后通過(guò)適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件以及防護(hù)服來(lái)保護(hù)產(chǎn)品及操作者。例如，使用隔離或屏障進(jìn)行必須潔凈區(qū)域的控制，而非采取使整個(gè)區(qū)域潔凈的方法。過(guò)程關(guān)鍵性分析、過(guò)程失效模式和影響分析56第五十六頁(yè)，共96頁(yè)。應(yīng)用領(lǐng)域風(fēng)險(xiǎn)管理目標(biāo)推薦工具穩(wěn)定性管理基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，穩(wěn)定性計(jì)劃中取樣頻率常依據(jù)矩陣簡(jiǎn)化取樣方案，括號(hào)法以及統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行方案設(shè)計(jì)。當(dāng)穩(wěn)定性觀察發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品不能滿足預(yù)設(shè)的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，則須進(jìn)行健康危害評(píng)估以確定對(duì)病人潛在的風(fēng)險(xiǎn)。這類型的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該立即上報(bào)給相關(guān)管理層?；貧w分析、假設(shè)檢驗(yàn)、趨勢(shì)圖儀器的確認(rèn)與校驗(yàn)基于儀器的關(guān)鍵性及性能，確定適當(dāng)?shù)男?zhǔn)頻率。儀器確認(rèn)過(guò)程中QRM有助于檢驗(yàn)過(guò)程中基于使用的關(guān)鍵性來(lái)確定確認(rèn)的范圍和程度。決策樹(shù)、趨勢(shì)圖、控制圖、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、失效模式和影響分析樣品控制通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，并降低風(fēng)險(xiǎn)。失效模式和影響分析標(biāo)準(zhǔn)管理基于使用物料的關(guān)鍵性，關(guān)鍵物料的標(biāo)準(zhǔn)通常應(yīng)比非關(guān)鍵性物料更詳細(xì)。關(guān)鍵性分析、失效模式和影響分析57第五十七頁(yè)，共96頁(yè)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：流程圖用圖表現(xiàn)一個(gè)過(guò)程

在選擇步驟斷開(kāi)流程圖活動(dòng)開(kāi)始判斷結(jié)果活動(dòng)活動(dòng)NoYes來(lái)自：ICHQ9相關(guān)會(huì)議資料58第五十八頁(yè)，共96頁(yè)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：檢查表呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式

可能完成一個(gè)簡(jiǎn)單的列表檢查表失控工藝調(diào)查常見(jiàn)問(wèn)題□是□否是否使用了不同測(cè)量精度的儀器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度□是□否是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損□是□否是否在此時(shí)對(duì)工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員？□是□否工藝輸入是否有變更？□是□否是否人員疲勞影響工藝？來(lái)自：ICHQ9相關(guān)會(huì)議資料59第五十九頁(yè)，共96頁(yè)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：過(guò)程圖配料g未料沸螣床干燥器包衣壓片包裝

磁分離造粒過(guò)篩

過(guò)篩Air空氣ScaleF.Erni,NovartisPharmaEXAMPLE來(lái)自：ICHQ9相關(guān)會(huì)議資料60第六十頁(yè)，共96頁(yè)。片劑硬度因果關(guān)系圖?AlastairCoupe,PfizerInc.片子硬度干燥磨粉造粒起始物料壓片包衣設(shè)施因素操作者r溫度/濕度重新壓片

主壓片進(jìn)料速度壓片速度沖填深度n噴霧速度鍋速度噴槍距離溫度霧化壓力重新干燥溫度磨粉時(shí)間溫度相對(duì)濕度氣流振蕩周期過(guò)篩速度篩規(guī)格口徑原料P.S.工藝條件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合溫度噴霧速度霧化方式壓力出料切斷速度混合速度終點(diǎn)動(dòng)力時(shí)間效期工具操作者培訓(xùn)分析方法取樣其它料斗eEXAMPLE質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：因果關(guān)系圖（魚(yú)刺圖）來(lái)自：ICHQ9相關(guān)會(huì)議資料61第六十一頁(yè)，共96頁(yè)。潛在的應(yīng)用領(lǐng)域提供一個(gè)清晰、簡(jiǎn)單并圖示化所涉及的步驟簡(jiǎn)單易懂，說(shuō)明并系統(tǒng)地分析復(fù)雜的工藝過(guò)程與相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)使用一些其它工具之前不可缺少質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：62第六十二頁(yè)，共96頁(yè)。RNP:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：失效模式與影響分析（FMEA）工藝步驟潛在失效模式潛在失效影響嚴(yán)重性潛在原因發(fā)生概率現(xiàn)有控制可控制性優(yōu)先數(shù)職責(zé)與目標(biāo)日期采取措施后嚴(yán)重性發(fā)生概率可檢測(cè)性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性應(yīng)用領(lǐng)域：風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先劃分風(fēng)險(xiǎn)控制活動(dòng)效果監(jiān)控設(shè)備與設(shè)施分析制造工藝來(lái)識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)步驟或關(guān)鍵參數(shù)63第六十三頁(yè)，共96頁(yè)。無(wú)菌制劑微生物污染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估第一步：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估影響因素：物料，器具，每個(gè)生產(chǎn)步驟的操作，環(huán)境，中間產(chǎn)品的存放，內(nèi)包裝材料…..風(fēng)險(xiǎn)分析:各因素的風(fēng)險(xiǎn)程度如何風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià):確定主要的風(fēng)險(xiǎn)第二步:風(fēng)險(xiǎn)控制第三不:定期回顧64第六十四頁(yè)，共96頁(yè)。FMEA矩陣法風(fēng)險(xiǎn)因素發(fā)生幾率嚴(yán)重程度可預(yù)知性各種原輔料微生物狀況3513X5X1＝15中等風(fēng)險(xiǎn)中間產(chǎn)品存放時(shí)間1511X5X1＝5低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)：(1~8),中等風(fēng)險(xiǎn)(8~36)，高風(fēng)險(xiǎn)(36~125).65第六十五頁(yè)，共96頁(yè)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估功能或需求潛在問(wèn)題結(jié)果或危害s分類原因o現(xiàn)行措施DRPN改進(jìn)措施責(zé)任原材料各種原輔料微生物狀況微生物負(fù)荷超標(biāo)5中等物料微生物限度不合格3增加物料微生物限度標(biāo)準(zhǔn)115物料存放中間產(chǎn)品存放微生物負(fù)荷超標(biāo)5中等存放時(shí)限或條件不能滿足產(chǎn)品需要1存放時(shí)限驗(yàn)證SOP規(guī)定存放時(shí)間1566第六十六頁(yè)，共96頁(yè)。FMEA使用方法定義問(wèn)題或與風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的提問(wèn)獲得管理層的支持，確認(rèn)領(lǐng)導(dǎo)者、組建團(tuán)隊(duì)、定義職責(zé)和資源將所有的假設(shè)前提、范疇、定義范圍、背景和基本信息，并文件化收集相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的知識(shí)、歷史數(shù)據(jù)、技術(shù)規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)原則制訂時(shí)間表、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所需的決策程度，并文件化要求建立風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，其中應(yīng)含有嚴(yán)重性、發(fā)生率和檢測(cè)性。67第六十七頁(yè)，共96頁(yè)。定性分級(jí)風(fēng)險(xiǎn)因子嚴(yán)重性（Severity）發(fā)生率（Ocurrence）可檢測(cè)性Detecion高不利事件的影響很嚴(yán)重經(jīng)常發(fā)生幾乎無(wú)法檢測(cè)到制品的失效中不利事件的影響為中偶爾會(huì)發(fā)生經(jīng)由管理手段可以檢測(cè)到過(guò)程失控低不利事件的影響為低很少發(fā)生過(guò)程失效很明確68第六十八頁(yè)，共96頁(yè)。無(wú)菌工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型參考編號(hào)#工藝步驟操作單元不良事件SEV危害性原因/程序失敗OOC發(fā)生的可能行現(xiàn)行的控制DET可發(fā)現(xiàn)性RPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級(jí)SEVOCCDETRPR69第六十九頁(yè)，共96頁(yè)。西林瓶?jī)龈珊髩荷w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

來(lái)自：PDATR44無(wú)菌制劑風(fēng)險(xiǎn)管理

目的:由于預(yù)期到監(jiān)管要求將有更改(EUGMP修訂版附件12008，在A級(jí)環(huán)境中進(jìn)行西林瓶壓蓋，2010年3月強(qiáng)制執(zhí)行。EUGMPrevisedAnnex12008,cappingvialsinGradeA,inforceMarch2010)對(duì)在非A級(jí)環(huán)境中對(duì)凍干后的西林瓶進(jìn)行壓蓋的操作的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。70第七十頁(yè)，共96頁(yè)。工藝描述(1)凍干機(jī)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并建立了泄漏率，在凍干之前和結(jié)束時(shí)充入無(wú)菌過(guò)濾空氣，此時(shí)還有輕微的真空，之后進(jìn)行最終壓蓋的階段手工把裝有半塞的西林瓶的托盤(pán)卸下轉(zhuǎn)移到非A級(jí)的壓蓋進(jìn)瓶區(qū)在進(jìn)料口沒(méi)有探測(cè)膠塞升起的設(shè)備壓蓋機(jī)可能存在損壞瓶子的風(fēng)險(xiǎn)，如果膠塞硅膠過(guò)大在壓蓋的過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)膠塞擠出和重新裝置的情況，應(yīng)在這里建立適當(dāng)?shù)目刂葡到y(tǒng)從而避免該情況的發(fā)生。71第七十一頁(yè)，共96頁(yè)。工藝描述(2)完全用塞子塞住的瓶子，加蓋并脫蓋來(lái)證明容器密封的完整性是令人滿意的

對(duì)于容器密封完整性（有鋁蓋或沒(méi)有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標(biāo)準(zhǔn)范圍是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的并在接收時(shí)確認(rèn)培養(yǎng)基灌裝，包括在膠塞和壓蓋步驟之間允許的持續(xù)時(shí)間

西林瓶加塞和壓蓋后要100%進(jìn)行目檢72第七十二頁(yè)，共96頁(yè)。按照工藝步驟進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工藝流程圖無(wú)菌灌裝&膠塞壓半塞(A級(jí))西林瓶裝載到托盤(pán)中(A級(jí))在輕微的真空進(jìn)行無(wú)菌空吹的無(wú)菌的環(huán)境下凍干并最終壓蓋膠塞清洗，加鋁蓋并滅菌西林瓶清洗并滅菌現(xiàn)場(chǎng)接受膠塞，西林瓶和鋁蓋進(jìn)入質(zhì)量單元鋁蓋存放和處理(非---A級(jí))打開(kāi)凍干機(jī)移走托盤(pán)并轉(zhuǎn)運(yùn)壓蓋100%目檢結(jié)束73第七十三頁(yè)，共96頁(yè)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

確定問(wèn)題:準(zhǔn)備一個(gè)簡(jiǎn)單的工藝描述和工藝流程圖，時(shí)常更新任何時(shí)候進(jìn)行評(píng)估時(shí)所得的數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià):對(duì)于每個(gè)操作單元各組確定有可能造成非無(wú)菌操作或環(huán)境的潛在原因，操作失敗的嚴(yán)重等級(jí)始終為高?，F(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)控制的確定：通過(guò)工程(機(jī)械/電子)或者程序上的l(培訓(xùn))-等這些控制類型來(lái)預(yù)防產(chǎn)品上市后對(duì)病人（接種者）帶來(lái)的健康安全方面的影響風(fēng)險(xiǎn)分析:嚴(yán)重性,發(fā)生的（可能性）和可測(cè)性分配不同的值，對(duì)于事件原因和工藝程序失敗的事件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)74第七十四頁(yè)，共96頁(yè)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型基于….

Ref工藝步驟/操作單元不良事件SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的行動(dòng)采取措施后的等級(jí)SEVOCCDETRPR危害性發(fā)生的可能性可發(fā)現(xiàn)性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí)75第七十五頁(yè)，共96頁(yè)。西林瓶?jī)龈珊髩荷w工藝的風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)類別等級(jí)/定義低中高嚴(yán)重性N/AN/A對(duì)患者健康又2直接或間接的影響，具有生命危險(xiǎn)性發(fā)生率該原因很難發(fā)生，稀有事件該原因有可能會(huì)發(fā)生，而且可能導(dǎo)致無(wú)菌狀態(tài)的破壞該原因極可能發(fā)生，并且會(huì)導(dǎo)致無(wú)菌狀態(tài)的破壞，常見(jiàn)的已知事件可檢測(cè)性現(xiàn)有監(jiān)控方法極有可能檢測(cè)到產(chǎn)品或原因，防止其被放行該原因若發(fā)生時(shí)，可能被現(xiàn)有的監(jiān)控方法檢測(cè)現(xiàn)有監(jiān)控方法極有無(wú)法檢測(cè)，當(dāng)有缺陷的產(chǎn)品可能被放行76第七十六頁(yè)，共96頁(yè)。西林瓶?jī)龈珊髩荷w工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)實(shí)例三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)用于評(píng)價(jià)判定總體RPR,可發(fā)現(xiàn)性高(不太有可能的失敗會(huì)發(fā)現(xiàn))中低(發(fā)現(xiàn)失敗的機(jī)率高)高高中高發(fā)生的可能性高高中中中中低低77第七十七頁(yè)，共96頁(yè)。西林瓶?jī)龈珊髩荷w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Ref工藝步驟/操作單元不良事件SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級(jí)SEVOCCDETRPR1打開(kāi)凍干柜直到打開(kāi)凍干柜沒(méi)有任何明確的原因顯示無(wú)菌操作失敗N/A2從凍干柜中移走托盤(pán)，轉(zhuǎn)移托盤(pán)至壓蓋機(jī)并轉(zhuǎn)載進(jìn)壓蓋機(jī)中缺少無(wú)菌操作的保證H膠塞擠出或遺失M中見(jiàn)過(guò)程中膠塞位置的確認(rèn)的控制程序(確認(rèn)研究中應(yīng)指出這個(gè)點(diǎn)是工藝失敗的一個(gè)潛在的危險(xiǎn)點(diǎn)HH無(wú)(t原因發(fā)生但不容易發(fā)現(xiàn))在壓蓋的進(jìn)料口加一個(gè)100%機(jī)械膠塞檢測(cè)裝置(這個(gè)將增減發(fā)現(xiàn)的可能性因此降低了風(fēng)險(xiǎn))HMLM2a重新設(shè)計(jì)處理系統(tǒng)以杜絕該原因再次發(fā)生(這個(gè)改變將會(huì)減少發(fā)生的可能性因此從而減低風(fēng)險(xiǎn))HLMM2b結(jié)合措施#2和#2aHLLL來(lái)自：PDATR44無(wú)菌制劑風(fēng)險(xiǎn)管理78第七十八頁(yè)，共96頁(yè)。西林瓶?jī)龈珊髩荷w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Ref#SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級(jí)SEVOCCDETRPR3aH在壓蓋時(shí)膠塞被擠走.(典型的在壓蓋步驟時(shí)膠塞半壓不到位，太高了所造成.)M設(shè)備&灌裝密封線設(shè)置程序s(原因識(shí)別)HH無(wú)(被擠出的膠塞可能重新裝置在壓蓋過(guò)程中&因此使用現(xiàn)行的控制程序可能將不會(huì)被發(fā)現(xiàn))升級(jí)壓蓋機(jī)的控制改進(jìn)壓蓋的控制程序控制抓緊力度和壓蓋壓力除去原因HLHM3b對(duì)真空進(jìn)行檢測(cè)(這是增加原因發(fā)現(xiàn)的可能性減少不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn))HMLM來(lái)自：PDATR44無(wú)菌制劑風(fēng)險(xiǎn)管理79第七十九頁(yè)，共96頁(yè)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP)HACCP(危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn))方法一直以來(lái)用于食品安全管理體系。目的是防范已知危害并降低其在食品產(chǎn)業(yè)鏈特定階段發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。越來(lái)越多的應(yīng)用于其它產(chǎn)業(yè)，如汽車制造業(yè)、航空業(yè)及化工產(chǎn)業(yè)。HACCP(危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn))涵蓋從事生產(chǎn)的人員安全部分。80第八十頁(yè)，共96頁(yè)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP)潛在的應(yīng)用領(lǐng)域建立達(dá)到故障根本原因的途徑調(diào)查投訴或偏差處理以便全面理解根本原因確保所預(yù)期的改善將會(huì)系統(tǒng)解決，并且不會(huì)導(dǎo)致其它問(wèn)題發(fā)生評(píng)價(jià)多因素如何影響的設(shè)定問(wèn)題對(duì)于物理、化學(xué)和生物災(zāi)害（包括微生物污染）有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別及管理工藝被充分理解來(lái)支持關(guān)鍵控制（關(guān)鍵參數(shù)/變量）識(shí)別在制造過(guò)程中關(guān)鍵點(diǎn)的設(shè)置81第八十一頁(yè)，共96頁(yè)。定義:WHOTRS908關(guān)鍵控制點(diǎn)(CCP):某一步驟?？蓪?duì)此進(jìn)行控制，對(duì)防范和消除藥品質(zhì)量危害或?qū)⑵浣抵量山邮芩街陵P(guān)重要。關(guān)鍵限度:區(qū)分可接受性和不可接受性的一項(xiàng)指標(biāo)。偏差:未滿足關(guān)鍵限度要求。危害:藥品生產(chǎn)、控制及配送過(guò)程中發(fā)生的任何可能造成不良健康影響的情況。危害分析:收集、評(píng)估