腫瘤化學(xué)治療總論講課

2概

念√腫瘤化學(xué)治療應(yīng)用抗癌藥物殺傷腫瘤細(xì)胞，是一種全身性的治療手段。

與適于局限性腫瘤的腫瘤外科學(xué)和放射治療學(xué)有本質(zhì)的不同，是腫瘤綜合治療重要手段之一。第一頁，共53頁。3?????化療在腫瘤治療中的作用腫瘤細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)抗腫瘤藥物的分類和作用機(jī)理抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)腫瘤化學(xué)治療的臨床應(yīng)用腫瘤化療的基本理論第二頁，共53頁。氮芥應(yīng)用于淋巴瘤

440年代50年代70年代

順鉑、阿霉素等應(yīng)用，化療從姑息向根治性過度

形成腫瘤內(nèi)科學(xué)氨喋呤等用于血液腫瘤，兒童急淋短暫緩解80年代90年代化療藥物發(fā)展里程

21世紀(jì)

分子靶點(diǎn)類藥物

生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，輔助治療，

超大劑量化療＋造血細(xì)胞支持輔助和新輔助化療概念形成第三頁，共53頁?；?/p>

療

發(fā)

展

的

不

童

較

晚

期

晚

進(jìn)

展

乳

癌

術(shù)

后

輔

助

化

療

腸同

急

Hodgkin

腫

瘤

化學(xué)治療

后

術(shù)效

比

’

丸

輔助化

NSCLC

后

療兒

淋的成績

NSCLC

癌

腺

大

輔助腫瘤

療

癌

化治之癥：MOSAIC

for

CRC5-FU/LV

1990s腺癌、

40FUFOX?

除率，減少傷殘

FOLFOX/IRI+Target、直腸癌

癌等

Therapy

20045?

A.

若干不治之癥變?yōu)榭闪馨土?、睪丸癌、急性淋巴細(xì)胞白血病、絨癌等乳

非小細(xì)胞肺癌、胃癌、腸癌、鼻咽癌等乳腺癌、大腸癌、NSCLC、骨肉瘤等乳腺癌

、喉80?

B.

60

常見實(shí)體癌姑息化療療效仍不滿意，但已有進(jìn)步?

C.

20

輔助化療降低復(fù)發(fā)率，改善療效0

6

12

18BSC腸期大

治療

療100BSC

1980s5-FU/LV

Civ

1990s5-FU/LV/Irino

20005-FU/LV/Oxal

2000FOLFOX/

FOLFIRI

0

2001D.

新輔助化療提高切年代睪術(shù)Lymphoma第四頁，共53頁。6?????化療在腫瘤治療中的作用腫瘤細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)抗腫瘤藥物的分類和作用機(jī)理抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)腫瘤化學(xué)治療的臨床應(yīng)用腫瘤化療的基本理論第五頁，共53頁。7細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)細(xì)胞周期

G1

SG2

DNA合成前期DNA合成期DNA

合成后期G0（靜止期細(xì)胞）無增殖力細(xì)細(xì)胞

死亡細(xì)胞指細(xì)胞從前一次分裂結(jié)束起到下一次分裂結(jié)束為止的活動(dòng)過程。

M

有絲分裂期受周期蛋白調(diào)控（CKDs、CDKIs)G1

增殖周期中的細(xì)胞MG2S第六頁，共53頁。無增殖力細(xì)胞生長部分G0（靜止期細(xì)胞）腫瘤生物學(xué)概念—組織生長動(dòng)力學(xué)?非增殖群增殖群√增殖比率（GF）:處于活躍增殖期細(xì)胞，占總體細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)

8第七頁，共53頁。9腫瘤生物學(xué)概念－組織生長動(dòng)力學(xué)?

不同類型的腫瘤其增殖比率不同?

增殖比率越高，化療越敏感，越易被化療治愈(淋巴瘤GF90%）?

有效的治療減少增殖部分細(xì)胞，G0期細(xì)胞重新進(jìn)入增殖部分，是腫瘤復(fù)發(fā)的重要根源第八頁，共53頁。腫瘤生物學(xué)概念

－組織生長動(dòng)力學(xué)間(倍增時(shí)間(DT):

腫瘤細(xì)胞總數(shù)或體積增加一倍所需時(shí)間Normal

cellMalignanttransformation

Dividing

Doubling2

cancercells4

cells

Doubling8

cells1

million

cells(20

doublings)

undetectable

1

billion

cells

(30

doublings)

lump

appears

Doubling

16

cells

1

trillion

cells(40

doublings

–

2

lb/1kg)

41

–

43doublings

—

Death

10第九頁，共53頁。11腫瘤生物學(xué)概念誘導(dǎo)鞏固維持根治

抗腫瘤藥物的殺傷動(dòng)力學(xué)

完腫瘤對(duì)藥物的

total

kill）

1012

1012

11

根治化療的重要理論基礎(chǔ)

1010

109

109

8細(xì)

7

3

（1ug)

宿主免疫清除

1全殺

滅概念

（

反應(yīng)第十頁，共53頁。12?????化療在腫瘤治療中的作用腫瘤細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)抗腫瘤藥物的分類和作用機(jī)理抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)腫瘤化學(xué)治療的臨床應(yīng)用腫瘤化療的基本理論第十一頁，共53頁。13

藥?

分類：

–

按細(xì)胞周期分：

1.

細(xì)胞周期非特異性

物2.細(xì)胞周期特異性第十二頁，共53頁。抗腫瘤藥物作用與細(xì)胞周期的關(guān)系

抗癌抗生素

抗代謝類

S(2-6h)G2(2-32h)

M(0.5-2h)

長春堿類抗有絲分裂類

Taxoids

烷化劑

G1(2-∞h)

14

G0第十三頁，共53頁。物酶I---他(

類)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑拓?fù)洚悩?gòu)酶

酶II抑制劑其他(激素類、分子靶點(diǎn)類)–抗有絲分裂藥

15–烷化劑

其他–抗DNA/RNA代謝藥–抗DNA代謝藥

藥?

分類

–

按作用機(jī)制分

?

舊分法：

烷化劑

抗癌抗生素

?

新分法：

抗代謝藥

植物類藥第十四頁，共53頁。16抗腫瘤藥物—烷化劑?

氮芥類：氮芥、環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，苯丁

酸氮芥（瘤可寧），苯丙氨酸氮芥（美法蘭）?

亞硝脲類：CCNU，BCNU，Me-CCNU?

烷基磺酸鈉：馬利蘭?

三嗪類：氮烯咪胺?

乙烯亞胺類：噻替派?

金屬鹽類：順鉑，卡鉑，草酸鉑第十五頁，共53頁。烷化劑具有活潑的

鏈

烷化基團(tuán)

，通過烷化作用與

DNA交聯(lián)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡、基因突變或致癌

C+

抗腫瘤藥物—烷化劑作用機(jī)制：???

DNA雙分子形成交叉聯(lián)接，或在DNA分子和蛋白質(zhì)間形成

C+烷化劑直接破壞DNA結(jié)構(gòu)，對(duì)增殖和非增殖細(xì)胞都有很強(qiáng)的毒性—周期非特異性對(duì)生長緩慢的腫瘤具有重要作用，量效曲線陡峻

DNA復(fù)制受抑制

17第十六頁，共53頁。18抗腫瘤藥物—烷化劑

環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺4-OH

環(huán)磷酰胺

醛磷酰胺

磷酰胺氮芥4-酮基環(huán)磷酰胺

羧基磷酰胺

丙希醛肝臟細(xì)胞色素

P

450活化細(xì)胞毒性毒性滅活乙醛化脫氫酶第十七頁，共53頁。19鉑類Pt(II)NH3NH3Pt(II)NH3NH3+

2H2OCisplatinReactive

complex+

2Cl-PtGGClClH2O+H2O+

DNAStrand第十八頁，共53頁。20抗腫瘤藥物—鉑類?

DDP副作用：?

腎臟毒性（劑量限制性毒性），主要是腎小管損傷。大劑量時(shí)要水化、利尿等。?

嘔吐重，但骨髓抑制較輕。?

耳毒性和周圍神經(jīng)毒性。?

適應(yīng)癥：常用廣譜抗腫瘤藥物，許多聯(lián)合化療方案的重要組成藥物。第十九頁，共53頁。21抗腫瘤藥物—抗代謝類?

葉酸拮抗劑：甲氨碟呤?

嘧啶類：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，氟鐵龍，希羅達(dá)?

胞苷類：阿糖胞苷，吉西他濱?

嘌呤類：6-巰基嘌呤，6-硫鳥嘌呤第二十頁，共53頁。22抗腫瘤藥物—抗代謝類?

作用機(jī)制-

化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常代謝物相似，競爭抑制核酸

代謝的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的

前體物質(zhì)，從而影響DNA合成-

主要干擾核酸的合成，

S期細(xì)胞作用最大—周期特異性，對(duì)非增殖細(xì)胞作用很小-

劑量提高曲線變平，對(duì)干細(xì)胞無作用，骨髓抑制短而輕第二十一頁，共53頁。+

N

5-10

methylene

FH

4抗DNA/RNA代謝藥二氫葉酸還原酶甲氨喋呤(MTX)FH2FH4

尿嘧啶

脫氧核苷酸（dUMP）5-氟尿嘧啶(5-FU)嘌呤核苷酸胸腺嘧啶脫氧核苷酸(dTMP)胸苷酸合成酶(TS)氟尿嘧啶脫氧核苷酸（F

dUMP）DNADNA聚合酶阿糖胞苷(Arac)吉西他濱

236MP、6TG第二十二頁，共53頁。24蒽環(huán)類造成DNA雙鏈解離干擾DNA轉(zhuǎn)錄和mRNA合成蒽環(huán)類抗生素插入DNA雙鏈附近堿基對(duì)第二十三頁，共53頁。

抗腫瘤藥物—抗腫瘤抗生素?

蒽環(huán)類副作用：心臟毒性（劑量限制性毒性）mg/Mmg/M????mg/M阿霉素累計(jì)劑量

450-550mg/M2

550mg/M2

600mg/M2充血性心衰發(fā)生率

1-2%

1-4%

30%?

過去縱隔放療、高血壓病史、同時(shí)應(yīng)用CTX可以增加

心臟毒性。?

監(jiān)測(cè)方法：心血池掃描或心臟B超，觀察左心室射血

指數(shù)的變化。

25第二十四頁，共53頁。26抗腫瘤藥物—抗腫瘤抗生素?

其它：更生霉素，博萊霉素，絲裂霉素?

博萊霉素可以引起肺纖維化，累計(jì)劑量第二十五頁，共53頁。27抗腫瘤藥物—微管蛋白抑制劑長春花堿類：?

抗有絲分裂—與微管蛋白結(jié)合，使之不能聚合，細(xì)胞分裂停止在中期?

包括：長春花堿，長春新堿，長春花堿酰胺等?

常見毒性是神經(jīng)毒性和骨髓毒性紫杉類：?

抗有絲分裂—阻止微管蛋白解聚，干擾有絲分裂?

包括：紫杉醇，紫杉特爾?

副作用：過敏、骨髓抑制，神經(jīng)毒性、脫發(fā)等第二十六頁，共53頁。微管蛋白抑制劑

干擾微管白合成:

秋水仙堿

長春堿類微管蛋白微管20nmαβ

干擾微管蛋白解聚:

Taxoids

28第二十七頁，共53頁。著絲點(diǎn)蛋白二聚體Taxoids

促進(jìn)微管蛋白聚合

防止微管蛋白解聚可溶性微管長春堿類

抑制紡錘絲的形成核膜片斷

29抗有絲分裂類抗腫瘤藥物

有絲分裂前中期第二十八頁，共53頁。30抗腫瘤藥物—拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑?

拓?fù)洚悩?gòu)酶I

抑制劑：

喜樹堿類：CPT-11，Topotecan?

使DNA單鏈斷裂，干擾DNA復(fù)制?

副作用：CPT-11引起乙酰膽堿綜合征，遲發(fā)性腹瀉，惡心，嘔吐，骨髓抑制?

適應(yīng)癥：腸癌、SCLC、卵巢癌第二十九頁，共53頁。31抗腫瘤藥物—拓?fù)洚悩?gòu)酶

酶II抑制劑?

干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶II：

鬼臼類：鬼臼乙叉甙，鬼臼噻吩甙?

使DNA雙鏈斷裂，干擾DNA復(fù)制?

主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一過性低血壓。?

適應(yīng)癥：廣譜抗腫瘤藥物，睪丸腫瘤，SCLC，難治性NHL第三十頁，共53頁。拓?fù)洚悩?gòu)酶夾住雙鏈DNA，瞬時(shí)穿過DNA鏈，扭力消除，之后再次抓住旋轉(zhuǎn)的DNA，并將斷裂的鏈重新粘連起來第三十一頁，共53頁。酶I拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑結(jié)合在TOPO

I-DNA復(fù)合物上第三十二頁，共53頁。復(fù)制叉的結(jié)合和

DNA單鏈斷裂細(xì)胞周期中斷細(xì)胞死亡拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑第三十三頁，共53頁。35嘌呤合成嘧啶合成6－MP，6－TGHU(抑制嘌呤環(huán)的合成和核苷酸的轉(zhuǎn)變)

MTX(抑制嘌呤環(huán)合成和dTMP合成)

Ara-C

(抑制DNA多聚酶)

烷化劑，

(與DNA交叉連結(jié))

L-ASP

(使L門冬酰胺水解)

核苷酸

脫氧核苷酸

DNA

RNA蛋白質(zhì)合成

有絲分裂

(抑制核苷酸還原酶)

5-FU

(抑制dTMP合成)

BLM

(損傷DNA并阻礙修復(fù))

ADR,DNA,Act-D(嵌入DNA，抑制RNA合成)

紫杉醇類

(抑制微管解聚)

長春堿類

(抑制微管聚合)抗腫瘤藥物（細(xì)胞毒藥物）的作用機(jī)制第三十四頁，共53頁。36抗腫瘤藥物－分子靶點(diǎn)類?

特異性地作用于癌細(xì)胞生活、增殖、擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用的分子（選擇性較高）；?

作用靶點(diǎn)廣：細(xì)胞膜抗原、EGFR、VEGFR、酪氨酸激酶、法尼基轉(zhuǎn)移酶……?

結(jié)構(gòu)多種多樣：小分子化合物、單克隆抗體（鼠抗、嵌合、人化）、反義寡核苷酸、天然產(chǎn)物；?

毒性小，可與化療、放療等合用。第三十五頁，共53頁。37主要的分子靶點(diǎn)抗癌藥乳腺癌非小細(xì)胞肺癌腸癌

頭頸癌非小細(xì)胞肺癌腸癌人化抗體小分子化合物嵌合抗體小分子化合物人化抗體HER2/neuEGFR-TKEGFREGFR-TKVEGF赫賽仃易瑞沙愛比妥TarcevaAvastinTranstuzumabGefitinibCetuximabErlotinibBevacizumab非霍奇金淋巴瘤嵌合抗體CD-20(

B淋巴細(xì)胞)美羅華RetuximabPDEFR

適應(yīng)癥CML

GIST

結(jié)

構(gòu)小分子化合物

主要靶點(diǎn)Bcr/Abl,

c-kit,

商品名格列衛(wèi)

名

稱Imatinib第三十六頁，共53頁。38Gefitinib

erlotinibAnti-EGFR

2:

HerceptinAnti-EGFR

1:

Cetuximub第三十七頁，共53頁。39?????化療在腫瘤治療中的作用腫瘤細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)抗腫瘤藥物的分類和作用機(jī)理抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)腫瘤化學(xué)治療的臨床應(yīng)用腫瘤化療的基本理論第三十八頁，共53頁。?

?

惡心、嘔吐：

5

：貧血

3

（輸注

RBC

和

Epo

的應(yīng)用）血

RBC

的下降

－

HT

受體拮抗劑?

?

口腔潰瘍：漱口，抗菌治療

小板和

T

po

的應(yīng)用

）40

抗腫瘤藥物毒副作用?

近期?共性?①骨髓抑制??①心臟毒性?

②肺毒性?

③神經(jīng)系統(tǒng)毒性?

④肝臟毒性?

⑤腎臟毒性?

血WBC的

?

②胃腸道反應(yīng)

下降：感染（抗菌治療和G-CSF的應(yīng)用）

?

③脫發(fā)

?

④局部刺激（藥物外滲）

?

⑤過敏反應(yīng)

?

腹瀉、腹痛：抗菌治療、水電解質(zhì)平衡個(gè)性第三十九頁，共53頁。41抗腫瘤藥物毒副作用?

遠(yuǎn)期

⑴致癌

⑵不育(3)生長發(fā)育障礙或遲緩第四十頁，共53頁。42?????化療在腫瘤治療中的作用腫瘤細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)抗腫瘤藥物的分類和作用機(jī)理抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)腫瘤化學(xué)治療的臨床應(yīng)用腫瘤化療的基本理論第四十一頁，共53頁?；煹呐R床應(yīng)用——化學(xué)治療目的根治性化療（Curative

Chemotherapy）輔助性化療（Adjuvant

Chemotherapy）

√?√

?

?

新輔助化療（Neoadjuvant

Chemotherapy）

?

姑息性化療（Palliative

Chemotherapy）√?

研究性化療（Investigative

Chemotherapy）√

43第四十二頁，共53頁。44化療的臨床應(yīng)用—根治性化療?????適用于化療可能治愈的腫瘤選用公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合化療方案足療程，足劑量不要隨意延長化療間隔加強(qiáng)支持治療，積極防治化療合并癥第四十三頁，共53頁。45化療的臨床應(yīng)用—根治性化療?

化療可能治愈的腫瘤：急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、HD、睪丸生殖細(xì)胞癌、卵巢癌、兒童腎母細(xì)

胞瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、尤文氏瘤等。第四十四頁，共53頁。