病生第十二講肝功能不全

（優(yōu)選）病生第十二講肝功能不全現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四肝臟的功能

物質(zhì)代謝：包括糖、脂、蛋白、維生素等。分泌和排泄：膽汁（包括膽鹽和膽紅素）。參與凝血和抗凝血的調(diào)節(jié)免疫：產(chǎn)生Ig和補(bǔ)體；處理抗原、抗體等生物轉(zhuǎn)化:藥物、毒物、激素等?，F(xiàn)在是2頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝細(xì)胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四

肝性腦病

(hepaticencephalopathy，HE)概念嚴(yán)重肝臟疾病引起的神經(jīng)精神綜合征。

繼發(fā)性，癥狀繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾病。

分為4期：

同時(shí)出現(xiàn)肝和中樞神經(jīng)癥狀者，并非都是HE；現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四第一期：輕微的性格及行為異常記憶力下降，學(xué)習(xí)、定向障礙(前驅(qū)期)分期與臨床表現(xiàn)現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四第二期：嗜睡期，精神錯(cuò)亂、肌張力增高、撲翼樣震顫

(昏迷前期)現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四肝性腦病第三期第三期：昏睡期，精神錯(cuò)亂、易怒、暴躁(昏睡期)現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四第四期：神志喪失、不能喚醒(昏迷期)現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四

嚴(yán)重肝病(severeliverdiseases)

腦病(encephalopathy)？現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四病理學(xué)檢查顯示：肝性腦病患者腦組織并無明顯特異的形態(tài)學(xué)改變患者神經(jīng)精神異常是由腦組織代謝和功能障礙所致數(shù)種假說試圖揭示其奧秘探索HE發(fā)病機(jī)制現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四HE發(fā)病機(jī)制氨中毒學(xué)說假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說氨基酸失衡學(xué)說

r-氨基丁酸（GABA)學(xué)說綜合學(xué)說現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四氨中毒學(xué)說(ammoniaintoxication)正常情況下，血氨的來源和去路保持動(dòng)態(tài)平衡腸道細(xì)菌對(duì)含氮物質(zhì)的分解鳥氨酸循環(huán)腎臟泌氨入肝尿素腎機(jī)體代謝脫氨排出NH3

NH4+pHpH入血排出現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四上消化道出血高蛋白飲食血氨升高腸道細(xì)菌產(chǎn)氨增加肝硬化門靜脈淤血腎臟產(chǎn)氨肌肉腺苷酸分解代謝增強(qiáng)一、血氨增高的原因（一）氨生成增加NH3

NH4+pHpH入血排出現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四1.鳥氨酸循環(huán)障礙琥珀酰精氨酸精氨酸鳥氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸鹽尿素肝嚴(yán)重受損，底物,ATP,酶活性2.門--體分流

氨繞過肝臟（二）血氨清除減少

現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四proteinNH3NH3ureaNormalmetabolism現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×血NH3↑ShuntingCirculation門-體分流↑現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑ShuntingCirculation門-體分流NH3↑↑現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四二、氨對(duì)腦組織的毒性作用(detrimentaleffectofammoniaonCNS)

1.干擾腦能量代謝

2.干擾腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)

3.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四1.干擾腦能量代謝(disturbingenergymetabolism)NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP（2）NADH消耗過多，呼吸鏈遞氫受阻；ATP產(chǎn)生（3）ATP消耗過多。（1）進(jìn)入三羧酸循環(huán)的-酮戊二酸，ATP產(chǎn)生現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿↓膽堿＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×2.干擾腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)—神經(jīng)遞質(zhì)成分改變現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)異常興奮性遞質(zhì):谷氨酸、乙酰膽堿↓抑制性遞質(zhì):谷氨酰胺、－氨基丁酸腦功能抑制↑現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四3.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)(disturbingmembraneiontransport)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3干擾Na+-K+-ATPase活性K+、Na+分布異常

神經(jīng)沖動(dòng)的形成、傳導(dǎo)障礙NH3現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四中心論點(diǎn)肝功能嚴(yán)重障礙假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)突觸部位堆積中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙昏迷神經(jīng)沖動(dòng)傳遞障礙維持意識(shí)的基礎(chǔ)

假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說

Falseneurotransmitterhypothesis現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四假性神經(jīng)遞質(zhì)

(falseneurotransmitter,FNT)

與正常(真性)神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，可被神經(jīng)元攝取、貯存、釋放（與正常神經(jīng)遞質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)），但其功能卻遠(yuǎn)比正常神經(jīng)遞質(zhì)弱的一類物質(zhì)(遞質(zhì))?，F(xiàn)在是25頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲腎上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羥苯乙醇胺octopamine現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四gutliverbrainNormalmetabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸

苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四LiverFailure肝衰竭Shunting門-體分流Tyraminephenylethylamine↑↑

酪胺苯乙胺Tyrasinetyraminephenylalaninephenylethylamine酪胺苯乙胺現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四Liverfailure

肝衰竭Shunting門-體分流Tyrosinetyraminephenylalaminephenylethylamine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺Octopaminephenylethanolamine

羥苯乙醇胺苯乙醇胺-羥化酶現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四FNT取代NNT的部位網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)神志異常，昏迷紋狀體撲翼樣震顫現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四提出依據(jù)

肝性腦病患者BCAA/AAA較正常人顯著下降(decreasefrom3～3.5to0.6～

1.2)

糾正BCAA/AAA，患者中樞神經(jīng)功能得到改善

血漿氨基酸失衡學(xué)說Plasmaaminoacidimbalancehypothesis現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四

血漿氨基酸分類

支鏈氨基酸（branchchainaminoacid,BCAA):

亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等

芳香氨基酸（aromaticaminoacid,AAA):

酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸Healthy：支鏈氨基酸/芳香族氨基酸=3.0～3.5

branchchainaa/aromaticaa

（BCAA)(AAA)Liverfailure:BCAA↓/AAA↑＝0.6～1.2現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四氨基酸失衡的機(jī)制(pathogenesisofAAimbalance)胰島素↑骨骼肌利用

BCAA↑

血BCAA↓liverfailure肝衰竭AAA降解

血AAA↑胰高血糖素

分解代謝↑現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四

AAA:酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸

BCAA:亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸

由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)而通過血腦屏障

假性神經(jīng)遞質(zhì)↑↑↑

血漿氨基酸失衡學(xué)說是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的補(bǔ)充和發(fā)展。氨基酸失衡引起腦病的機(jī)制現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧多巴多巴胺↓去甲腎上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四

5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個(gè)抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-羥色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能是引起肝性昏迷的一個(gè)重要原因。

現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說與血漿氨基酸失衡學(xué)說的挑戰(zhàn)：1.大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減少，動(dòng)物仍清醒；腦內(nèi)+羥苯乙醇胺，不昏迷；

肝病（無腦?。┗颊連CAA/AAA也降低；3.部分肝性腦病患者+BCAA，糾正失衡，腦病未見改善?，F(xiàn)在是37頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四提出依據(jù)肝性腦病家兔神經(jīng)元突觸后膜上GABA受體密度增加急性肝衰患者血清GABA水平比正常人高10倍GABA學(xué)說（GABAhypothesis）現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四主要論點(diǎn)

GABA是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。主要來源于腸道，由谷氨酸經(jīng)腸道細(xì)菌脫羧酶催化形成。肝衰時(shí)，腦內(nèi)GABA↑，與突觸后神經(jīng)元GABA受體結(jié)合氯離子通道開放氯離子進(jìn)入↑神經(jīng)細(xì)胞的靜息電位處于超極化狀態(tài)突觸后抑制肝性腦病現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意圖現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四1.硫醇、酚及短鏈脂肪酸對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性

硫醇------抑制尿素合成短鏈脂肪酸----抑制腦能量代謝、氨的分解酪氨酸/酪胺-----酚抑制Na+-K+ATP酶

2.毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用

色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制腦細(xì)胞呼吸其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四當(dāng)前觀點(diǎn)（綜合學(xué)說）肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確基本傾向于上述四個(gè)致病機(jī)制各個(gè)致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病，特別是高血氨的致病性非常重要現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四綜合學(xué)說血氨增高胰高血糖素↑胰島素↑谷氨酰胺↑GABA轉(zhuǎn)氨酶活性↓促進(jìn)AAA進(jìn)入腦內(nèi)加重氨基酸失衡FNT、5-HT↑正常遞質(zhì)↓腦內(nèi)GABA↑+谷氨酸現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有51頁(yè)\編輯于星期四肝性腦病的誘發(fā)因素

上消化道出血

高蛋白飲食止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉劑使用不合理輸血、感染

便秘、外科手術(shù)

氮質(zhì)血癥、酗酒

炎癥