急性腦梗死的溶栓及抗栓治療

急性腦梗死的溶栓及抗栓治療第1頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四流行現(xiàn)狀

全國每年新發(fā)腦卒中約200萬人：每年死于腦血管病約150萬人存活患者中，致殘者約占40％。30天和5年的死亡率分別為17%和40%。全國每年用于治療腦血管病的費用估計要在100億元以上腦梗死約占全部腦血管病的70%第2頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四腦卒中危險因素不能干預的因素：性別、年齡、人種、種族、鐮狀細胞病、纖維肌性發(fā)育不良和遺傳能改變的因素:

1.個體不良生活方式：吸煙、飲酒、少運動、肥胖、飲食結(jié)構(gòu)不合理；2.高血壓、糖尿病、心臟病、高膽醇血癥、頸動脈狹窄、高同型半胱氨酸血癥、偏頭痛史和口服避孕藥等第3頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四動脈粥樣硬化形成

危險因素

吸煙高血壓高脂血癥其他

(糖尿病,凝血功能異常,

高半胱氨酸血癥等。)脂質(zhì)斑塊動脈粥樣硬化斑塊1第4頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四動脈粥樣硬化血栓形成:病理過程阻塞急性事件栓塞慢性缺血動脈粥樣硬化斑塊斑塊產(chǎn)生裂隙或完全破裂

血栓與粥樣斑塊融合血栓脫落穩(wěn)定性斑塊血栓形成第5頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四冠狀動脈疾病腦血管疾病外周動脈疾病3.8%11.9%3.3%癥狀性粥樣硬化的分布24.6%19.2%7.3%29.9%3.8%11.9%3.3%NSD03803/12/98

CAPRIE第6頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四急性期治療治療原則：防止血栓進展減少梗死范圍調(diào)整血壓防治并發(fā)癥第7頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四特異性治療特異性治療改善腦血循環(huán)神經(jīng)保護中醫(yī)中藥其他療法第8頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四溶栓抗血小板改善腦血循環(huán)擴張血管擴容抗凝降纖第9頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四臨床應用研究較多且取得較大進展溶栓治療:rt-PA.UK降纖治療:東菱迪夫、降纖酶抗凝治療:速碧林、華法令抗血小板治療:阿斯匹林、抵克立得/波立維第10頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四溶栓治療第11頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四溶栓藥物第一代：鏈激酶(SK)、尿激酶(UK)第二代：重組組織型纖溶酶原激活物;tPA、rtPA、單鏈尿激酶纖溶酶原激活物(sCUPA)第三代：抗體靶向溶栓藥；①抗血小板膜受體靶向溶栓藥物

②阿太普酶與尿激酶的突變體

③從動物(如吸血蝠)或細菌(如金葡菌)中提取物；葡激酶第12頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四

動脈溶栓藥物的選擇主要依據(jù)是半衰期，半衰期越短越好 尿激酶 14min

愛通立 5~6min溶栓藥物選擇

第13頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四溶栓治療美國FDA于1996年6月，肯定了rt-PA用于發(fā)病在3h內(nèi)缺血性中風的安全性及有效性2010中國急性缺血性腦卒中診治指南，溶栓治療延長至中風發(fā)生后4.5h內(nèi)仍可進行rt-PA是唯一一種有效治療急性缺血性腦卒中的藥物第14頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四溶栓只有一條最簡單的原則：

“TimeisBrain”

參與溶栓小組的所有成員在任何時間都必須牢記這一原則第15頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四溶栓治療推薦意見

對缺血性腦卒中發(fā)病3h內(nèi)(1級推薦，A級證據(jù))和3～4．5h(1級推薦，B級證據(jù))的患者，應根據(jù)適應證嚴格篩選患者，盡快靜脈給予rtPA溶栓治療rtPA0．9mg／kg(最大劑量為90mg)靜脈滴注，其中10％在最初1min內(nèi)靜脈其余持續(xù)滴注1h用藥期間及用藥24h內(nèi)應嚴密監(jiān)護患者(1級推薦，A級證據(jù))2010中國急性缺血性腦卒中診治指南第16頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四溶栓治療推薦意見

發(fā)病6h內(nèi)的缺血性腦卒中患者，如不能使用rtPA可考慮靜脈給予尿激酶，應根據(jù)適應證嚴格選擇患者尿激酶100萬—150萬IU，溶于生理鹽水100—200m1，持續(xù)靜脈滴注30min，用藥期間應嚴密監(jiān)護患者(Ⅱ級推薦，B級證據(jù))2010中國急性缺血性腦卒中診治指南第17頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四溶栓治療推薦意見

可對其他溶栓藥物進行研究，不推薦在研究以外使用(1級推薦，C級證據(jù))。發(fā)病6h內(nèi)由大腦中動脈閉塞導致的嚴重腦卒中且不適合靜脈溶栓的患者，經(jīng)過嚴格選擇后可在有條件的醫(yī)院進行動脈溶栓(Ⅱ級推薦，B級證據(jù))2010中國急性缺血性腦卒中診治指南第18頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四溶栓治療推薦意見

發(fā)病24h內(nèi)由后循環(huán)動脈閉塞導致的嚴重腦卒中且不適合靜脈溶栓的患者，經(jīng)過嚴格選擇后可在有條件的單位進行動脈溶栓(Ⅲ級推薦，C級證據(jù))溶栓患者的抗血小板或特殊情況下溶栓后還需抗凝治療者，應推遲到溶栓24h后開始(1級推薦，B級證據(jù))2010中國急性缺血性腦卒中診治指南第19頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四多中心提供的溶栓建議(l)靜脈rt-PA(0.9mg／kg,最大90mg)，其10％劑量一次性注入，后灌注持續(xù)60分，被推薦用于缺血性中風發(fā)生后4.5h內(nèi)(2)靜脈rt-PA治療發(fā)病超過4.5h的急性缺血性中風的益處是較小的，但在一些選擇性的病人中可出現(xiàn)第20頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四多中心提供的溶栓建議(3)靜脈rt-PA不推薦用于中風發(fā)作時間不很肯定的病人，包括那些意識清醒的中風病人

第21頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四(4)靜脈鏈激酶是危險的，不適宜缺血性中風的治療(5)任何其他的靜脈溶栓藥物的有效性或安全性的資料均不適合作為推薦的證據(jù)(6)動脈內(nèi)尿激酶治療6h時間窗內(nèi)的急性大腦中動脈阻塞可明顯改善預后(7)在一些選擇性的中心，急性基底動脈阻塞可用動脈內(nèi)治療多中心提供的溶栓建議第22頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四禁忌癥和藥物相互作用禁忌癥：過敏、活動性內(nèi)出血、1個月內(nèi)有卒中史、近期顱內(nèi)或脊髓內(nèi)手術(shù)和外傷、治療前評估有顱內(nèi)出血、疑為SAH、顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤、出血體質(zhì)、無法控制的高血壓藥物相互作用：如抗血小板活化藥物等阿斯匹林、抵克立得、波立維都可增大出血危險性第23頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四動脈溶栓VS靜脈溶栓動脈溶栓可顯著提高局部溶栓藥物濃度，增加藥物與栓子接觸的速度，減少藥物使用量使用微導絲可機械性破碎栓子，加速血栓溶解速度可顯著提高溶栓效果，減少全身副作用，縮短溶栓時間非隨機性研究示動脈溶栓血管再通率高于靜脈溶栓，約50%-71%（靜脈內(nèi)溶栓47-50%）不足介入準備操作花費時間可能會抵銷一部分治療效果第24頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四1、小動脈或皮層支等側(cè)枝循環(huán)好的血管，靜脈溶栓也可取得好的效果

2、主干血管閉塞等嚴重致殘性中風動脈溶栓明顯優(yōu)于靜脈溶栓

3、由于手術(shù)、潰瘍等靜脈溶栓禁忌的患者可考慮動脈溶栓

4、超過靜脈溶栓時間窗但CT(-)，可考慮動脈溶栓動脈/靜脈溶栓選擇第25頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四

顯微導管超選擇動脈溶栓第26頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四（一）超早期動脈溶栓專業(yè)特色27第27頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四降纖治療第28頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四

將纖維蛋白原轉(zhuǎn)換成可溶性的纖維蛋白，從而降低了纖維蛋白的血漿濃度，使血栓形成的底物減少降纖治療第29頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四降纖治療2000年國內(nèi)發(fā)表的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（n=2244）顯示，國產(chǎn)降纖酶可改善神經(jīng)功能，降低腦卒中復發(fā)率，發(fā)病6h內(nèi)效果更佳但纖維蛋白原降至1.3g/L以下時增加了出血傾向第30頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四2005年發(fā)表的中國多中心降纖酶治療急性腦梗死隨機雙盲對照試驗納入1053例發(fā)病12h內(nèi)的患者治療組3個月結(jié)局優(yōu)于對照組，3個月病死率較對照組輕度增高治療組顱外出血顯著高于對照組，顱內(nèi)出血無明顯增加推薦意見：對不適合溶栓并經(jīng)過嚴格篩選的腦梗死患者，特別是高纖維蛋白血癥者可選用降纖治療（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）降纖治療第31頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四纖維蛋白在血栓形成初始過程中的作用VonWillebrand因子糖蛋白IIb/IIIa復合物血小板纖維蛋白原纖維蛋白5SD332103/12/98

第32頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四抗血小板治療第33頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四抗血小板治療

膠原凝血酶TxA2ADPTxA2合成ADPIIbIIIa

活化

氯吡格雷阿司匹林第34頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四血栓栓子血管壁損傷血小板附著血小板激活血小板聚集血栓栓子的形成3第35頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四抗血小板治療的藥物（1）環(huán)氧化酶抑制劑:如阿司匹林、磺吡酮等（2）血小板膜受體拮抗劑

1）血小板ADP受體拮抗劑:如噻氯匹定、氯吡格雷。

2）血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑:如阿昔單抗、替羅非班等。

3）血小板GPⅠb受體拮抗劑、血小板血清素受體拮抗劑及血小板凝血酶受體拮抗劑等（3）增加血小板內(nèi)環(huán)腺苷酸（cAMP）的藥物：PGI2、前列腺素E1及衍生物、雙嘧達莫、西洛他唑等

第36頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四中國急性腦卒中試驗和國際腦卒中試驗研究了腦卒中后48h內(nèi)口服阿司匹林的療效，結(jié)果顯示，阿司匹林能顯著降低隨訪期末的病死或殘疾率，減少復發(fā)，僅輕度增加癥狀性顱內(nèi)出血的風險第37頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四抗血小板1對于不符合溶栓適應癥且無禁忌證的缺血性腦卒中患者應在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林150—300mg／d(1級推薦，A級證據(jù))急性期后可改為預防劑量(50—150mg／d)2溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板藥物應在溶栓24h后開始使用(1級推薦，B級證據(jù))3對不能耐受阿司匹林者，可考慮選用氯吡格雷等抗血小板治療(Ⅲ級推薦，C級證據(jù))2010中國急性缺血性腦卒中診治指南第38頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四抗凝治療第39頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四抗凝治療Cochrane系統(tǒng)評價納入24個RCT共23748例患者，藥物包括普通肝素、低分子肝素、類肝素、口服抗凝劑和凝血酶抑制劑Meta分析顯示：抗凝藥治療不能降低隨訪期末病死率隨訪期末的殘疾率亦無明顯下降降低缺血性腦卒中的復發(fā)率、降低肺栓塞和深靜脈血栓形成發(fā)生率，但被癥狀性顱內(nèi)出血增加所抵消心臟或動脈內(nèi)血栓、動脈夾層和椎-基底動脈梗死等特殊亞組尚無證據(jù)顯示抗凝的凈療效3h內(nèi)進行肝素抗凝的臨床試驗顯示治療組90d時結(jié)局優(yōu)于對照組，但癥狀性出血顯著增加，認為超早期抗凝不應替代溶栓療法第40頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四凝血酶抑制劑，如阿加曲班（argatroban），與肝素相比具有直接抑制血塊中的凝血酶、起效較快、作用時間短、出血傾向小、無免疫源性等潛在優(yōu)點一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示癥狀性顱內(nèi)出血無顯著增高，提示安全抗凝治療第41頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四抗凝治療

適應征：

1、TIA

2、進行性腦缺血性卒中

3、椎-基底動脈血栓形成

4、反復發(fā)作的腦栓塞

5、房顫的卒中預防第42頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四抗凝1對大多數(shù)急性缺血性腦卒中患者，不推薦無選擇地早期進行抗凝治療(1級推薦，A級證據(jù))2關(guān)于少數(shù)特殊患者的抗凝治療，可在謹慎評估風險、效益比后慎重選擇(Ⅳ級推薦，D級證據(jù))3特殊情況下溶栓后還需抗凝治療的患者，應在24h后使用抗凝劑(1級推薦，B級證據(jù))2010中國急性缺血性腦卒中診治指南第43頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四出血轉(zhuǎn)化癥狀性出血轉(zhuǎn)化：停用抗栓治療等致出血藥物(1級推薦，C級證據(jù))

何時開始抗凝和抗血小板治療：對需要抗栓治療的患者可于出血轉(zhuǎn)化病情穩(wěn)定后7—10d開始抗栓治療；對于再發(fā)血栓風險相對較低或全身情況較差者，可用抗血小板藥物代替華法林2010中國急性缺血性腦卒中診治指南第44頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四腦梗死的預防

積極加強社區(qū)宣傳預防腦血管病的預防措施一級預防腦血管病的各種危險因子重點是：高血壓、動脈硬化、高脂血癥、糖尿病、心臟病第45頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四二級預防

心源性栓塞的抗栓治療

心房顫動對于心房顫動（包括陣發(fā)性）的缺血性腦卒中和TIA患者，推薦使用適當劑量的華法林口服抗凝治療，以預防再發(fā)的血栓栓塞事件。華法林的目標劑量是維持INR在2.0～3.0（I級推薦，A級證據(jù)）對于不能接受抗凝治療的患者，推薦使用抗血小板治療（I級推薦，A級證據(jù)）。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林優(yōu)于單用阿司匹林（I級推薦，A級證據(jù)）第46頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四（一）抗血小板藥物在非心源性缺血性腦卒中和TIA二級預防中的應用對于非心源性栓塞性缺血性腦卒中或TIA患者，除少數(shù)情況需要抗凝治療，大多數(shù)情況均建議給予抗血小板藥物預防