EGFR抑制劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展實施意見

EGFR抑制劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展實施意見

加快臨床急需、新專利到期藥物的仿制藥開發(fā)，提高患者用藥可及性。提高仿制藥質量水平，重點結合仿制藥質量和療效一致性評價提高口服固體制劑生產(chǎn)技術和質量控制水平。優(yōu)化投資環(huán)境，深化與國外醫(yī)藥企業(yè)合作，推動引資、引技、引智有機結合，實現(xiàn)合作共贏。支持企業(yè)建立跨境研發(fā)合作平臺，充分利用國際資源，發(fā)掘全球創(chuàng)新成果。鼓勵開展新藥國際臨床研究，實現(xiàn)創(chuàng)新藥走向國際市場和參與國際競爭。引領中藥國際標準制定，為中藥走出去創(chuàng)造條件。推動創(chuàng)新升級引導企業(yè)提高創(chuàng)新質量，培育重大產(chǎn)品，滿足重要需求，解決重點問題，提升產(chǎn)業(yè)化技術水平。推動化學藥研發(fā)從仿制為主向自主創(chuàng)新為主轉移。針對中醫(yī)優(yōu)勢病種開展復方、有效部位及有效成分中藥重點品種研究，發(fā)展質量穩(wěn)定可控、臨床優(yōu)勢突出的現(xiàn)代中藥。提高抗體藥物、腫瘤免疫治療藥物等生物技術藥物的研發(fā)和制備水平，加快臨床急需的生物類似藥和聯(lián)合疫苗的國產(chǎn)化。加強醫(yī)療器械核心技術和關鍵部件開發(fā)，提升集成創(chuàng)新能力和制造水平。突破共性關鍵技術，推動重大創(chuàng)新和臨床急需產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化。醫(yī)療器械重點發(fā)展高場強超導磁共振和?？瞥瑢Т殴舱癯上裣到y(tǒng)，高端CT設備，多模態(tài)融合分子影像設備PET-CT和PET-MRI，高端彩色多普勒超聲和血管內超聲，血管數(shù)字減影X射線機（DSA），高清電子內窺鏡等。提高核心部件生產(chǎn)水平，重點包括CT球管，磁共振超導磁體和射頻線圈，PET晶體探測器，超聲單晶探頭、二維面陣探頭等新型探頭，X線平板探測器，內窺鏡三晶片攝像系統(tǒng)等。重點發(fā)展高通量生化分析儀、免疫分析儀、血液細胞分析儀、全實驗室自動化檢驗分析流水線（TLA）及相關試劑，單分子基因測序儀及其他分子診斷儀器，新型即時檢測設備（POCT）。加強體外診斷設備、檢測試劑、信息化管理軟件和數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)的整合創(chuàng)新，加快檢測試劑標準建立、溯源用標準物質研制和新試劑開發(fā)。重點發(fā)展高能直線加速器及影像引導放射治療裝置，骨科和腹腔鏡手術機器人，血液透析設備及耗材，人工肝血液凈化設備及耗材，眼科激光治療系統(tǒng)，高端治療呼吸機，移動ICU急救系統(tǒng)，除顫儀，中醫(yī)治療設備等。重點發(fā)展全降解冠脈支架，心臟瓣膜，可降解封堵器，可重復使用介入治療用器械導管，人工關節(jié)和脊柱，3D打印骨科植入物，組織器官誘導再生和修復材料，心臟起搏器，植入式左心室輔助裝置，腦起搏器，人工耳蝸，牙種植體，眼科人工晶體，功能性敷料，可降解快速止血材料和醫(yī)用粘接劑等。開發(fā)應用健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)，重點發(fā)展遠程醫(yī)療系統(tǒng)，可穿戴生理信息監(jiān)測設備，具備云服務和人工智能功能的家用、養(yǎng)老、康復設備，可提供健康咨詢、網(wǎng)上預約分診、病例隨訪、檢驗結果查詢等應用的健康管理信息系統(tǒng)。開發(fā)可穿戴醫(yī)療器械使用的新型電生理傳感器、柔性顯示器件、高性能電池等核心通用部件。腫瘤藥物市場概覽（一）全球及中國腫瘤概覽癌癥治療經(jīng)歷了從手術切除到放療、化療和靶向、免疫治療等多手段并行的發(fā)展歷程。1881年，人類首次成功施行胃癌手術，外科醫(yī)生通過對病人身體施行手術以達到移除癌癥的目的。手術適合僅存在于身體某局部位置的實體腫瘤，并不適用于白血病或已經(jīng)擴散的癌癥。手術可以在其他治療方案之前或之后施行。放療是使用高劑量電離輻射以殺死癌細胞、促使腫瘤萎縮的方法。放射療法可以用于治療多種癌癥，包括實體腫瘤和淋巴瘤以及白血病。輻射不僅會殺死癌細胞、抑制腫瘤生長，還會影響癌細胞附近的正常細胞，這將導致副作用?；熓鞘褂没瘜W物質進行癌癥治療的方法，通常使用一個或多個抗癌藥物來減緩癌細胞的生長。化療也會引起諸如口腔潰瘍、惡心、脫發(fā)等多種副作用。典型的化療藥物包括烷化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素等。靶向治療是精準醫(yī)療的理論基礎。靶向藥會精準識別癌細胞，對正常細胞破壞度較小，人體的副作用大幅減少。靶向治療1990年代開始研究，2000年后在臨床上開始使用。靶向治療是通過干擾或阻斷腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的關鍵靶分子和相關信號通路，抑制腫瘤生長、轉移的治療方法。分子靶向藥物主要根據(jù)正常人體細胞和腫瘤細胞在基因、信號轉導以及酶等分子生物學上的差異，通過靶向作用抑制腫瘤細胞增殖，減少腫瘤細胞數(shù)量。靶向治療大多是小分子藥物或單克隆抗體。相對于傳統(tǒng)化療或靶向治療，免疫療法的本質是針對免疫細胞，不是癌癥細胞，是動員患者自身天然的抗癌癥免疫功能。免疫療法，是通過增強自身免疫功能來清除腫瘤細胞的技術。免疫療法主要包括CAR-T、腫瘤疫苗和檢查點抑制劑等。（二）全球及中國腫瘤流行病學分析受生活方式變遷、環(huán)境惡化及社會壓力增大等各種客觀因素的影響，全球癌癥年新增人數(shù)從2016年的1，721萬人增加到2020年的1，929萬人，復合年增長率為2．9%。預計2025年全球新發(fā)癌癥人數(shù)將達到2，162萬人，2030年達到2，404萬人。中國癌癥新發(fā)病例數(shù)整體呈上升趨勢，在2021年達到了468．8萬人，2017年-2021年復合年增長率達到3．0%。預計中國新發(fā)病例數(shù)在2025年將會達到519．6萬例，2021年-2025年復合年增長率為2．6%，到2030年達到581．2萬例，2025年-2030年復合年增長率為2．3%。就2021年新發(fā)癌癥患者數(shù)量而言，中美兩國在前十大新發(fā)癌癥的結構上有著明顯不同。肺癌排名中國新發(fā)癌癥首位，其新發(fā)病數(shù)量2021年能夠占全球病例的41．4％，而乳腺癌則是美國最大的癌種。中國排名第二的胃癌則沒有在美國前十大癌癥中出現(xiàn)。從癌癥死亡病例數(shù)量看，無論中美，乃至全球，肺癌仍是威脅人類生命的第一大癌癥，其中中國2020年的肺癌死亡數(shù)量預計占到全球肺癌死亡數(shù)量的41．6%。根據(jù)對中國和美國的調查數(shù)據(jù)，中國目前的5年生存率為40．5%，而美國則為66．9%。分癌種進行對比發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌、睪丸癌、黑素瘤、淋巴癌和白血病幾種癌癥中，中國的5年存活率遠低于美國。（三）抗腫瘤藥物市場分析全球抗腫瘤藥物市場蓬勃發(fā)展，更多的靶向藥物及腫瘤免疫治療藥物問世和更多的適應癥獲批以及增加的患者人群，推動了抗腫瘤藥物市場的進一步增長。從2016年到2020年，全球抗腫瘤藥物市場規(guī)模從937億美元增長至1，503億美元，分別占全球藥物市場的8．1%和11．6%，復合年增長率達到12．5%。市場規(guī)模的穩(wěn)步增長與不斷擴大的患病人群以及患者對創(chuàng)新療法的支付能力上升有著密不可分的關系。預計全球抗腫瘤藥市場在2030年達到4，825億美元。在中國藥物市場當中，抗腫瘤藥物市場銷售近些年來一直呈現(xiàn)穩(wěn)步增長趨勢。市場規(guī)模在2021年達到2，311億元，在過去5年當中的復合年增長率達到13．5%。癌癥治療方法的進展使得中國抗腫瘤藥物市場未來幾年也處于上升態(tài)勢。預計中國抗腫瘤藥物市場在2025年將會達到4，005億元，其年復合增長率為14．7%，到2030年達到6，513億元，年復合增長率為10．2%。目前，中國的抗腫瘤藥物市場以化療藥物為主導，占整體市場的63．4％，其他靶向藥物包括小分子靶向藥物，生物藥等占29．1％，其余7．5％為免疫治療藥物。隨著相關有利政策推動，新藥及患者負擔能力的提高，到2030年靶向治療和免疫治療將分別占據(jù)市場的45．9%和39．9%。（四）中國抗腫瘤藥物納入醫(yī)保情況分析2017版醫(yī)保目錄首次將小分子靶向抗腫瘤藥納入醫(yī)保范圍，并且衛(wèi)健委和人社部等分別在2017年、2018年和2019年進行了藥品談判，將更多的靶向抗腫瘤藥納入醫(yī)保報銷范圍。2020版和2021版醫(yī)保目錄再次更新，談判目錄繼續(xù)擴容。從2017年至2021年整體來看，醫(yī)保目錄中的抗腫瘤藥物數(shù)量不斷擴容。未來會有更多抗腫瘤藥物被納入醫(yī)保，這也刺激了未來對創(chuàng)新抗腫瘤藥物的需求。自身免疫抑制劑市場分析熱休克蛋白（HeatShockProteins，HSPs）是生物體在應激狀態(tài)（病毒感染、缺氧、DNA損傷、高溫、癌細胞等）下誘導合成一組高度保守的蛋白，故又稱為應激蛋白，廣泛存在于真核及原核生物中。根據(jù)同源程度及分子量大小，熱休克蛋白可分為HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、小分子HSP等幾個家族，它們具有廣泛的生物學功能，在細胞生長、發(fā)育、分化、基因轉錄、蛋白質合成、折疊、運輸、分解、細胞骨架功能等多方面發(fā)揮重要作用。HSP90單體主要由三個保守的結構域組成：N端結構域（N-terminaldomain，NTD），能夠結合ATP或與輔助分子伴侶相互作用，緊連著富含電荷的可變長度連接區(qū)域；中間結構域（Middledomain，MD），含有客戶蛋白和輔助分子伴侶結合位點；C端結構域（C-terminaldomain，CTD），其二聚化結構域具有保守的五肽片段（MEEVD），能夠錨定包含三角四肽重復結構域（Tetratricopeptiderepeatdomain，TPR）的輔助分子伴侶。NTD已成為HSP90抑制劑的主要作用靶點，通過與HSP90NTD的ATP結合位點競爭性結合，發(fā)揮HSP90活性抑制作用。截至2022年6月30日，國內外尚未有HSP90抑制劑獲批，BEBT-305是全球唯一針對銀屑病治療的處于臨床研究階段HSP90抑制劑。自身免疫抑制劑銀屑病市場銀屑?。≒soriasis，PS）是一種在多基因遺傳背景下，由多種致病因子刺激機體免疫系統(tǒng)，而引起的以T細胞介導為主的自身免疫性皮膚病，其發(fā)病機制尚未完全闡明，多認為是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結果，除皮膚受累外，還可以侵犯其他系統(tǒng)而引起嚴重并發(fā)癥，其基本病理改變表現(xiàn)為角質形成細胞過度角化和角化不全，真皮淺層毛細血管增生、炎性細胞浸潤等。根據(jù)發(fā)病特征不同又可分為斑塊狀銀屑病、膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病、關節(jié)病型銀屑病等，其中斑塊狀銀屑病（PlaquePsoriasis）是銀屑病中最為常見的一種類型。目前，銀屑病無法痊愈，銀屑病治療只要是為了控制及穩(wěn)定病情，減緩發(fā)展進程，減輕紅斑、鱗屑、斑塊增厚等皮損加重及瘙癢等癥狀，應按照規(guī)范、安全和個性化的原則制定合理的治療方案。國內銀屑病治療方式可分為局部治療與系統(tǒng)治療。目前常用的銀屑病局部治療方案包括卡泊三醇、倍他米松和他扎羅汀。目前常用的銀屑病系統(tǒng)治療方案包括甲胺喋呤、環(huán)孢素、阿維A、阿達木單抗、依納西普和英夫利西單抗。大多數(shù)銀屑病藥物都有嚴重的副作用，因此銀屑病的治療應基于疾病狀況和副作用。隨著疾病的惡化程度，治療主要分為四個階段，其中在最嚴重的情況下應使用生物制劑進行治療。中國銀屑病的發(fā)病率相對穩(wěn)定。在2017至2021年間，銀屑病患者人數(shù)的復合年增長率為0．5%。預計中國銀屑病患病數(shù)2021-2025年和2025-2030年的年復合增長率分別為0．4%和0．2%。預計到2030年時，中國銀屑病患者人數(shù)將達到685．3萬人。推進重點領域發(fā)展把握產(chǎn)業(yè)技術進步方向，瞄準市場重大需求，大力發(fā)展生物藥、化學藥新品種、優(yōu)質中藥、高性能醫(yī)療器械、新型輔料包材和制藥設備，加快各領域新技術的開發(fā)和應用，促進產(chǎn)品、技術、質量升級。（一）生物藥重點開發(fā)針對腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、心血管疾病和感染性疾病的抗體藥物，如治療高膽固醇血癥的PCSK9抑制劑、腫瘤免疫治療藥物PD-1/PD-L1、治療骨質疏松的RANKL等臨床價值突出的新藥。加快抗體偶聯(lián)藥物、雙功能抗體、抗體融合蛋白等新型抗體的研發(fā)。推動臨床需求量大的生物類似藥大品種產(chǎn)業(yè)化，重點是針對TNF-α、CD20、VEGF、Her2、EGFR等靶點的產(chǎn)品，提高患者用藥可及性。重點針對糖尿病、病毒感染、腫瘤等疾病，開發(fā)免疫原性低、穩(wěn)定性好、靶向性強、長效、生物利用度高的新產(chǎn)品。根據(jù)我國糖尿病治療需求，提升長效胰島素、預混胰島素產(chǎn)業(yè)化水平，加快開發(fā)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物等新品種。推動具有重大需求的重組人白蛋白、基因重組凝血因子等產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化。建立與國際接軌的質量控制體系，積極開拓國際市場。重點開發(fā)針對高致病性流感、瘧疾、登革熱、結核、艾滋病、埃博拉、寨卡、中東呼吸綜合征等重大傳染病的疫苗，提高疫苗的應急研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化能力。加快十三價肺炎結合疫苗、宮頸癌疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗等臨床急需產(chǎn)品的開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化。發(fā)展針對腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、感染性疾病的治療性疫苗以及疫苗新型佐劑和新型細胞基質。發(fā)展多聯(lián)多價疫苗、基因工程疫苗、病毒載體疫苗、核酸疫苗等新型疫苗，實現(xiàn)部分免疫規(guī)劃疫苗的升級換代。重點發(fā)展RNA干擾藥物、基因治療藥物以及干細胞和免疫細胞等細胞治療產(chǎn)品，包括CAR-T等細胞治療產(chǎn)品。重點發(fā)展大規(guī)模、高表達抗體生產(chǎn)技術，抗體偶聯(lián)藥物、雙功能抗體等新型抗體制備技術，重組蛋白質長效制劑技術，基于細胞基質的大規(guī)模流感疫苗高產(chǎn)技術，細胞治療產(chǎn)品制備技術，重組人白蛋白的大規(guī)模表達和純化技術，極微量雜質的分析檢測技術。針對重點發(fā)展產(chǎn)品，建立與國際先進水平接軌的質量控制技術。提高無血清無蛋白培養(yǎng)基、蛋白質分離純化介質、穩(wěn)定劑和保護劑等生產(chǎn)用重要原輔材料的生產(chǎn)水平。（二）化學藥緊跟國際醫(yī)藥技術發(fā)展趨勢，開展重大疾病新藥的研發(fā)，重點發(fā)展針對惡性腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病、精神性疾病、神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病、耐藥菌感染、病毒感染等疾病的創(chuàng)新藥物，特別是采用新靶點、新作用機制的新藥。根據(jù)疾病細分和精準醫(yī)療的趨勢，發(fā)展針對我國特定疾病亞群的新藥、新復方制劑、診斷伴隨產(chǎn)品。加快臨床急需、新專利到期藥物的仿制藥開發(fā)，提高患者用藥可及性。提高仿制藥質量水平，重點結合仿制藥質量和療效一致性評價提高口服固體制劑生產(chǎn)技術和質量控制水平。重點發(fā)展脂質體、脂微球、納米制劑等新型注射給藥系統(tǒng)，口服速釋、緩控釋、多顆粒系統(tǒng)等口服調釋給藥系統(tǒng)，經(jīng)皮和粘膜給藥系統(tǒng)，兒童等特殊人群適用劑型等，推動高端制劑達到國際先進質量標準。加強罕見病藥、兒童用藥等臨床短缺藥物開發(fā)，加快臨床必需但副作用較大藥物的換代產(chǎn)品開發(fā)。重點開發(fā)應用原料藥晶型控制、酶法合成、手性合成、微反應連續(xù)合成、碳纖維吸附、分子蒸餾等新技術，發(fā)酵菌渣等固體廢物的無害化處理和資源化利用技術，提高原料藥清潔生產(chǎn)水平；發(fā)展高端制劑產(chǎn)業(yè)化技術，提高口服固體制劑工藝技術和質量控制水平。（三）中藥針對心腦血管疾病、自身免疫性疾病、婦兒科疾病、消化科疾病等中醫(yī)優(yōu)勢病種，挖掘經(jīng)典名方，開發(fā)復方、有效部位及有效成分中藥新藥，加快推動療效確切、臨床價值高的中藥創(chuàng)新藥的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。針對已上市品種，運用現(xiàn)代科學技術深挖臨床價值，明確優(yōu)勢治療領域，開發(fā)新的適應癥。開展藥品上市后療效、安全、制劑工藝和質量控制再評價，實現(xiàn)新藥國際注冊的突破。重點發(fā)展瀕危稀缺藥材人工繁育技術，推動麝香、沉香、冬蟲夏草等產(chǎn)品野生變種植養(yǎng)殖；提升大宗道地藥材標準化生產(chǎn)和產(chǎn)地加工技術，從源頭提升中藥質量水平。推進民族藥種質資源庫的建設，系統(tǒng)研究評價民族藥的安全性和有效性，完善民族藥的生產(chǎn)、加工、制劑等關鍵技術，提升產(chǎn)品質量，培育特色品種。重點發(fā)展中藥成分規(guī)?；咝Х蛛x與制備技術，符合中藥特點的緩控釋、經(jīng)皮和粘膜給藥、物理改性和掩味等新型制劑技術，提升生產(chǎn)過程質量控制水平，提高檢驗檢測技術與標準。自身免疫性疾病藥物市場概覽自身免疫性疾病是機體免疫系統(tǒng)誤攻擊機體的一種疾病，這種疾病可能與免疫系統(tǒng)的異常低活性或過度活性有關。大約有100種不同類型的自身免疫性疾病，幾乎可以影響身體的任何部位，包括心臟、大腦、神經(jīng)、肌肉、皮膚、眼睛、關節(jié)、肺、腎、腺體、消化道和血管。根據(jù)免疫細胞靶向的自身抗原，自身免疫性疾病可分為器官特異性疾病和系統(tǒng)性自身免疫性疾病。這些疾病的確切潛在病理生理學有待進一步闡明，目前認為自身免疫性疾病是在對自身免疫耐受性中斷的情況下產(chǎn)生的疾病。免疫自身耐受消除的機制可能需要基于多個因素，包括遺傳和環(huán)境因素，這些將一致導致自身抗原的不受調控的免疫激活和隨后的組織破壞。盡管抗原呈遞細胞和補體在內的其他免疫成分參與從自身免疫反應開始到組織破壞的各個步驟，B細胞和T細胞最終會識別自身抗原并控制自身免疫患者的免疫系統(tǒng)狀態(tài)?；谥袊嫶蟮娜丝?，中國自身免疫性疾病藥物市場將擁有龐大的患者群。隨著國內自身免疫性疾病診斷技術的發(fā)展和完善，市場規(guī)模從2016年的29億美元擴張到2020年的45億美元，復合年增長率為12．6%。未來幾年醫(yī)療服務的市場需求將受到刺激，預計2025年整體市場規(guī)模將達到126億美元，2020年-2025年的復合年增長率為28．1%。預計到2030年，中國自身免疫性疾病藥物市場規(guī)模將達到323億美元，2025年-2030年的復合年增長率達到23．2%。腫瘤抑制劑市場分析（一）PI3K/HDAC雙靶向抑制劑市場分析1、PI3K/HDAC雙靶向抑制劑作用機制介紹PI3K（Thephosphatidylinositol3-kinase）是一類高度保守的酶家族，是胞內PI3K-Akt-mTOR信號通路的重要組成部分。PI3K-Akt-mTOR信號通路中信號轉導的很多成員分子，都是癌癥、免疫及控制血栓形成等過程中的關鍵藥物靶點。PI3K本身具有絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K可分為3類，其結構與功能各異。其中研究最廣泛的為I類PI3K，此類PI3K為異源二聚體，由一個調節(jié)亞基和一個催化亞基組成。當接受來自酪氨酸激酶和G蛋白偶聯(lián)受體的信號后，PI3K的p85調節(jié)亞基到臨近質膜的部位，p110亞基通過與p85亞基結合把底物PIP2轉化為PIP3。PIP3可以和蛋白激酶B（PKB，Akt）的N端PH結構域結合。使Akt從細胞質轉移到細胞膜上。在PDKI和PDK2的輔助下，分別使Akt蛋白上的蘇氨酸磷酸化位點（Thr308）和絲氨酸磷酸化位點（Ser473）磷酸化而使其激活。激活后的Akt通過直接和間接兩種途徑激活其底物雷帕霉素靶體蛋白（mTOR）。腫瘤抑制基因PTEN編碼的產(chǎn)物可以使PIP3在D3位去磷酸化生成PIP2，從而實現(xiàn)PI3K/Akt信號通路的負性調節(jié)，抑制細胞增殖和促進細胞凋亡。組蛋白去乙?；福℉istonedeacetylase，HDAC）是一類蛋白酶，對染色體的結構修飾和基因表達調控發(fā)揮著重要的作用，組蛋白的乙酰化水平異常與癌癥及免疫類疾病相關。組蛋白的乙酰化有利于DNA與組蛋白八聚體的解離，核小體結構松弛，從而使各種轉錄因子和協(xié)同轉錄因子能與DNA結合位點特異性結合，激活基因的轉錄。在細胞核內，組蛋白乙?；c組蛋白去乙?；^程處于動態(tài)平衡，并由組蛋白乙?；D移酶（HAT）和組蛋白去乙?；福℉DAC）共同調控。由于腫瘤細胞PI3K激活常常伴隨Ras-MEK通道激活和PI3K下游致癌基因突變，而PI3K抑制又進一步引起腫瘤細胞多種補償通路激活，導致PI3K抑制劑療效受限。HDAC抑制多種腫瘤蛋白表達，穩(wěn)定P53和增高P21，HDAC抑制劑和PI3K抑制劑有協(xié)同抗腫瘤作用。在H460細胞系中，PI3K/HDAC抑制劑誘導P21蛋白，通過抑制PI3K途徑，從而劑量依賴性地減少AKT及其下游靶點（如4EBP-1）的磷酸化；通過抑制HDAC，從而抑制RAF-MEK-MAPK信號通路。在RPMI-8226多發(fā)性骨髓瘤細胞中，引起p-STAT3和p-SRC的減少。2000年至2017年期間，美國FDA批準了462個新分子實體（NMEs），其中包括86種具有多靶點的新藥，體現(xiàn)了多藥理學（polypharmacology）的重要性。2020年-2021年國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）共批準了65種化學新藥，其中，多靶點抑制劑14個，占比約為22%38。多靶點藥物有兩種類型，第一種類型原型（prototype）化合物本身對多個靶點具有抑制作用，不是人為設計的多靶點藥物，第二種類型是針對特定的靶點人為設計的多靶點藥物。第一種類型見于很多抗腫瘤藥物，如VEGFR類抑制劑能夠抑制腫瘤生成，同時還能抑制血管形成和過多的生長信號，以達到腫瘤消減，如索拉非尼抑制VEGFR2-3、PDGFR、c-Kit、BRAF，卡博替尼抑制MET、VEGFR1/2/3、RET、KIT、FLT3、AXL、NTRK和ROS1，樂伐替尼抑制FLT1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR、PDGFRα、KIT和RET。第二種類型是針對特定的靶點人為設計的多靶點藥物。近年來有很多雙靶點或多靶點抗體藥物獲批，如CD3/CD19雙抗和PD-1/CTLA雙抗治療腫瘤。雙靶點GLP-1/GIP激動劑多肽藥物替西泊肽治療糖尿病和肥胖癥獲得成功。人為設計的化學藥雙靶點或多靶點藥物成功例子很少，原因是具有兩個藥能基團的同一分子需同時與兩個結構完全不同的靶點蛋白進行分子對接并具有活性的難度非常大。治療成人精神分裂癥新藥卡利拉嗪是多巴胺D3/D2和5-羥色胺（5-HT）1A受體部分激動劑，是多靶點小分子化學藥的一個成功例子。截至目前，尚未有人為設計的同時抑制兩個具有協(xié)同作用靶點的小分子靶向抗腫瘤藥獲批。2、PI3K抑制劑和HDAC抑制劑情況截至2022年6月30日，國內外尚未有PI3K/HDAC抑制劑獲批準。目前國內已批準的PI3K抑制劑僅有石藥集團引進的度維利塞膠囊（Duvelisib），于2022年3月獲批用于治療以往至少經(jīng)過兩次系統(tǒng)性治療的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤。西達本胺是國內唯一獲批的HDAC抑制劑，也是全球首個獲批用于實體瘤的HDAC抑制劑，于2014年和2019年分別獲批用于既往至少接受過一次全身化療的復發(fā)或者難治的外周T細胞淋巴瘤和聯(lián)合芳香酶抑制劑用于治療HR+/HER2-、絕經(jīng)后、經(jīng)內分泌治療復發(fā)或進展的局部晚期或轉移性乳腺癌。3、在研PI3K抑制劑和HDAC抑制劑情況針對復發(fā)或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤適應癥，國內在研的處于臨床研究階段的PI3K抑制劑或HDAC抑制劑僅有徐諾藥業(yè)的艾貝司他（一種HDAC抑制劑）和百濟神州的BGB-10188（一種PI3K抑制劑）。國內PI3K或HDAC抑制劑在復發(fā)或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤適應癥的在研產(chǎn)品情況靶點企業(yè)藥物名稱中國最高研發(fā)狀態(tài)血液腫瘤適應癥。（二）腫瘤抑制劑血液腫瘤疾病市場血液系統(tǒng)惡性腫瘤（HematologicalMaligcies），又稱血液腫瘤，包括各種類型的白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等，是一種以骨髓及髓外造血器官正常細胞惡變成大量腫瘤細胞為特征，可侵襲及轉移至全身，進而導致患者死亡，嚴重威脅人類健康的惡性血液病。淋巴瘤（Lymphoma）起源于淋巴結和淋巴組織，其發(fā)生大多與免疫應答過程中淋巴細胞增殖分化產(chǎn)生的某種免疫細胞惡變有關，是免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤。按組織病理學改變，淋巴瘤可分為霍奇金淋巴瘤（HodgkinLymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-HodgkinLymphoma，NHL）兩大