藥物基因組學(xué)在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用詳解演示文稿

藥物基因組學(xué)在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日（優(yōu)選）藥物基因組學(xué)在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日腫瘤生物學(xué)特征侵襲性生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移宏觀惡性增殖與無(wú)控生長(zhǎng)細(xì)胞遺傳學(xué)表型的改變分子2現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日中國(guó)腫瘤發(fā)病率和死亡率總體情況總體腫瘤的發(fā)病率和死亡率：腫瘤發(fā)病率：每10萬(wàn)人中有286人患癌；一生中有22%的概率患癌癥。腫瘤死亡率：每10萬(wàn)人有181人患癌癥死亡；一生中有13%的概率患癌死亡；每分鐘有6人被確診為癌癥，平均每5位癌癥患者有3人死亡。2012年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)2012年中國(guó)癌癥發(fā)病人數(shù)為306.5萬(wàn)，約占全球發(fā)病的五分之一；癌癥死亡人數(shù)為220.5萬(wàn)，約占全球癌癥死亡人數(shù)的四分之一。3現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日目前腫瘤臨床用藥存在的問(wèn)題不同疾病類(lèi)別藥物反應(yīng)率比較4現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日目前腫瘤臨床用藥存在的問(wèn)題CancerTypeBreastColonNSCLCEsophagusStomachMelanomaResponseRateMedianDurationofResponseMedianSurvival25-55%6-12months24-36months25-35%6-8months12-18months20-30%4-6months6-9months30-50%4-6months6-9months20-30%4-6months6-9months15-25%4-6months6-9monthsPancreas15-25%3-5months6-9monthsLiver(Hepatoma)5-15%2-4months6-9monthsCholangioca5-15%2-4months6-9months不同腫瘤類(lèi)別藥物療效比較5現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日傳統(tǒng)的化療模式接受傳統(tǒng)化療的腫瘤患者有效率有效，部分可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)無(wú)效缺點(diǎn)：對(duì)腫瘤細(xì)胞的非特異性殺滅腫瘤細(xì)胞的耐藥療效提高不明顯對(duì)某些類(lèi)型腫瘤療效差毒副反應(yīng)明顯6現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日腫瘤治療模式的歷史演變轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（分子診斷技術(shù)）2004年ASCO會(huì)議預(yù)測(cè)：5-10年后進(jìn)入“個(gè)體化治療”時(shí)代2009年ASCO會(huì)議倡議：吹響腫瘤個(gè)體化醫(yī)療的號(hào)角2011年ASCO會(huì)議：腫瘤“個(gè)體化醫(yī)療”進(jìn)入快車(chē)道局部治療時(shí)代化療時(shí)代個(gè)體化治療時(shí)代第一代第二代第三代7現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日個(gè)體化治療概念給合適的病人、在合適的時(shí)候、使用合適的治療有效無(wú)害有效有害無(wú)效無(wú)害無(wú)效有害8現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日21世紀(jì)腫瘤治療策略-靶向治療

“尋找與破壞”（Seek&Destroy）“靶向與控制”（Target&Control）靶向治療：是在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)，來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)來(lái)相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)波及腫瘤周?chē)恼＝M織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱(chēng)為“生物導(dǎo)彈”。優(yōu)勢(shì)：選擇性殺滅更高的療效對(duì)腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用對(duì)耐藥性細(xì)胞的殺傷作用9現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日一項(xiàng)覆蓋了9個(gè)國(guó)家和地區(qū)，1217例病人的泛亞洲研究表明：沒(méi)有相關(guān)的靶標(biāo)卻接受了靶向治療，死亡風(fēng)險(xiǎn)將增加185%?！掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志.2009.9.361(10)

對(duì)EGFR基因突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者，不使用EGFR-TKIs類(lèi)藥物簡(jiǎn)直就是“悲劇”?！驴怂_斯大學(xué)安德森癌癥中心，2011靶向藥物對(duì)患者有“選擇性”靶向藥物的療效取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。10現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日抗腫瘤靶向治療模式診斷預(yù)測(cè)療效預(yù)后評(píng)估基因突變基因、蛋白表達(dá)有無(wú)類(lèi)型位置效應(yīng)有無(wú)水平效應(yīng)分子內(nèi)容臨床應(yīng)用檢測(cè)技術(shù)PCR基因測(cè)序蛋白芯片核酸雜交免疫化學(xué)11現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日渠道部第二季度經(jīng)營(yíng)分析2011月年6CONTENTS腫瘤個(gè)體化醫(yī)學(xué)進(jìn)展靶向治療與藥物基因組學(xué)案例分析總結(jié)與展望12現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日腫瘤個(gè)體化分子靶向治療小分子化合物表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑：吉非替尼、厄洛替尼等Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼、尼洛替尼多激酶抑制劑：索拉非尼大分子單克隆抗體抗EGFR單抗：西妥昔單抗、帕尼單抗抗Her-2單抗：曲妥珠單抗抗CD20單抗：利妥昔單抗抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑（VEGFR）抑制劑：貝伐單抗其他13現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日肺癌與EGFREGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙）Erlotinib（厄羅替尼，特羅凱）胞外區(qū)（結(jié)合配體）跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)（激酶活性區(qū)）TheOncologist.2007;12:90-9814現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日個(gè)體化治療開(kāi)始于優(yōu)勢(shì)人群Mitsudomietal.,Cancerscience2007亞裔、非吸煙、女性、腺癌患者使用EGFR-TKI效果較好。15現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日療效差異帶來(lái)了思考EnvironmentEnvironmentDiseaseDiseaseGenetics亞裔、非吸煙、女性、腺癌患者中大部分存在EGFR基因突變。傳統(tǒng)篩選模式發(fā)生了轉(zhuǎn)變16現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日

EGFR基因型目前發(fā)現(xiàn)EGFR外顯子18-21是最常見(jiàn)的基因突變位點(diǎn)，突變類(lèi)型有30多種。他們能導(dǎo)致不依賴(lài)于配體的EGFR酪氨酸激酶區(qū)激活，稱(chēng)為激活突變。激活突變有三種類(lèi)型：缺失突變、替代突變、復(fù)制或插入突變，它們都發(fā)生在酪氨酸激酶區(qū)域。17現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日EGFR常見(jiàn)基因突變類(lèi)型突變位點(diǎn)突變類(lèi)型結(jié)果外顯子18單堿基替代（G719S、G719C）敏感突變外顯子19缺失突變（最常見(jiàn)的是delE746-A750）熱點(diǎn)突變。突變陽(yáng)性者對(duì)EGFR-TKI的有效率為70%～80%，野生型患者有效率約10~15%。西方人群突變頻率為10~15%，東方人群為35%。外顯子21單堿基替代（L858R、L861Q）外顯子20插入/重疊（L858Q、D761Y、T854A等），T790M單堿基替代突變耐藥突變。T790M突變使空間位阻增大，使EGFR-TKI無(wú)發(fā)與TK結(jié)合，大大地降低了藥物的敏感性。18現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日不同亞群EGFR-TKI的療效明顯不同EGFR基因突變率

100%59.7%35%10~15%NEJ002人群IPASS人群中國(guó)注冊(cè)臨床TORCH藥物吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼人群EGFRM+腺癌不或少吸煙東方非選擇人群西方非選擇人群ORR73.7%43%27%NAPFS10.8月5.7月3.3月2.2月OS30.5月18.8月10月8.5月19現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日盡早對(duì)腺癌患者進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)中國(guó)治療指南和NCCN、ASCO指南推薦對(duì)所有新診斷的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)。20現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日Cetuxamab(西妥昔單抗)2004年獲得FDA審批資格治療結(jié)直腸癌Panitumumab（帕尼單抗）2005年7月獲得FDA快速通道審批資格治療結(jié)直腸癌結(jié)腸癌與Kras、B-raf基因21現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日結(jié)直腸癌與Kras基因K-ras蛋白是EGFR信號(hào)傳導(dǎo)中關(guān)鍵下游調(diào)節(jié)因子。K-ras基因?qū)賀as基因家族，正常時(shí)能調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)路徑；發(fā)生異常時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)并阻止細(xì)胞凋亡。在結(jié)直腸癌中突變頻率為20~50%。研究發(fā)現(xiàn)，K-ras基因突變使結(jié)直腸癌患者對(duì)西妥昔單抗的治療產(chǎn)生耐藥性。K-ras信號(hào)通路22現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日結(jié)直腸癌K-ras突變K-ras常發(fā)生密碼子12、13、61的突變，其中以12號(hào)密碼子GGT→GTT最常見(jiàn)。NCCN2010年臨床指南中推薦：在接受西妥昔單抗治療前，進(jìn)行KRAS基因突變檢測(cè)，可確定患者是否適合接受靶向治療。檢測(cè)靶標(biāo)檢測(cè)結(jié)果臨床意義K-ras（第12、13、61位突變）未突變K-ras基因正常，藥物療效較好突變K-ras基因突變，產(chǎn)生原發(fā)性耐藥，藥物療效差23現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日結(jié)直腸癌與B-raf基因B-raf基因?yàn)镋GFR信號(hào)通路中位于K-ras下游的一個(gè)基因，編碼MAPK通路中絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，該酶將信號(hào)從RAS傳導(dǎo)至MEK，從而參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多項(xiàng)反應(yīng)。檢測(cè)靶標(biāo)檢測(cè)結(jié)果臨床意義B-raf（V600E）未突變B-raf基因正常，未引起原發(fā)性耐藥，藥物療效較好突變B-raf基因突變，引起原發(fā)性耐藥，降低藥物療效研究表明：B-raf基因在惡性黑色素瘤、甲狀腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌等均存在不同比例的突變，在結(jié)直腸中的突變頻率約為15%左右，主要發(fā)生在外顯子15上的激活區(qū)，該突變可導(dǎo)致患者對(duì)抗體類(lèi)藥物如西妥昔單抗產(chǎn)生耐藥性。24現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日結(jié)腸癌與K-ras、B-raf基因靶向治療：帕尼單抗、西妥昔單抗其它治療方式K-ras或B-raf基因突變K-ras和B-raf基因均未突變K-ras突變可能導(dǎo)致30%~40%的轉(zhuǎn)移性大腸癌抗EGFR治療無(wú)效，而B(niǎo)-raf突變則可能造成另外10%~15%治療無(wú)效。在啟動(dòng)EGFR抗體靶向治療前，需同時(shí)檢測(cè)K-ras和B-raf突變。25現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日乳腺癌與Her2表皮生長(zhǎng)因子受體家族最重要的成員之一調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、遷移及分化在20~30%的早期乳腺癌患者中高表達(dá)26現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日Her2與曲妥珠單抗（赫賽汀）以Her2為靶點(diǎn)的單克隆抗體——首個(gè)用于乳腺癌臨床治療的分子靶向藥物多項(xiàng)研究表明，赫賽汀的療效與Her2mRNA表達(dá)水平有關(guān)第44屆ASCO會(huì)議數(shù)據(jù)顯示：晚期乳腺癌的臨床中，Her2mRNA過(guò)表達(dá)的患者在接受赫賽汀治療時(shí)有較長(zhǎng)的無(wú)疾病進(jìn)展生存期和總生存期。ASCO：美國(guó)臨床腫瘤學(xué)年會(huì)也是胃癌預(yù)后的重要指標(biāo)，約16%的胃癌患者為Her2陽(yáng)性。NCCN指南推薦可用于Her2過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)移性胃癌一線治療27現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日渠道部第二季度經(jīng)營(yíng)分析2011月年6CONTENTS腫瘤個(gè)體化醫(yī)學(xué)進(jìn)展靶向治療與藥物基因組學(xué)案例分析總結(jié)與展望28現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日我院個(gè)體化用藥服務(wù)模式臨床診斷基因檢測(cè)臨床藥學(xué)室給出基因檢測(cè)報(bào)告和用藥建議臨床醫(yī)師根據(jù)基因檢測(cè)報(bào)告優(yōu)化治療方案給予患者進(jìn)行個(gè)體化治療醫(yī)師藥師臨床醫(yī)師滿意度高患者滿意度高29現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期日1例肺癌的個(gè)體化用藥患者，女，68歲，肺癌晚期，右側(cè)胸腔積液，冠心病，心絞痛......吉非替尼250mg1次/天31現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯