婁彬抗血小板藥物消化道損傷預(yù)防和治療

婁彬抗血小板藥物消化道損傷預(yù)防和治療第1頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四提綱

抗血小板藥物與消化道損傷

抗血小板藥物消化道損傷預(yù)防抗血小板藥物消化道損傷處理第2頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四

一級預(yù)防二級預(yù)防穩(wěn)定阿司匹林阿司匹林禁忌時用氯吡格雷替代ACS/PCI阿司匹林+氯吡格雷PCI阿司匹林+GP阿司匹林+氯吡格雷+GPPAD西洛他唑（緩解癥狀）腦卒中/TIA阿司匹林+緩釋潘生丁、氯吡格雷抗血小板：心腦血管疾病的預(yù)防和治療基石二級預(yù)防不穩(wěn)定第3頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四

目前服用阿司匹林的人群巨大美國約有5000萬患者服用阿司匹林，PCI術(shù)后接受雙重抗血小板治療的患者為120萬60歲以上人群服用阿司匹林者占60%以上中國PCI術(shù)后雙重抗血小板治療的患者，2005年統(tǒng)計數(shù)量為10萬，2009年約為24萬第4頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四阿司匹林的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險HeJ,etal.JAMA1998;280:1930–5–14心血管事件/每1000名患者–12–10–8–6–4–202總死亡率心血管性死亡心梗總卒中缺血性卒中出血獲益風(fēng)險16個試驗55,462名患者以及108次出血性卒中發(fā)作進(jìn)行了分析。阿司匹林平均劑量273mg/d，平均治療時間37個月

第5頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四療效可能發(fā)生的不良反應(yīng)獲益>>風(fēng)險是臨床治療的基本原則無不良反應(yīng)的藥物是沒有的，獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險是臨床用藥的基本原則。重視抗血小板藥物消化道并發(fā)癥的防治第6頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四薈萃分析：阿司匹林導(dǎo)致出血

TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,624-638相對危險比（與安慰劑相比）阿司匹林導(dǎo)致大出血阿司匹林導(dǎo)致消化道出血阿司匹林導(dǎo)致顱內(nèi)出血1.712.071.65與安慰劑相比，服用小劑量阿司匹林每1000人每年增加出血患者1.3例1.2例0.3例第7頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四氯吡格雷與小劑量阿司匹林

胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險相似基于醫(yī)院的病例對照研究：共收集2001-2004年內(nèi)鏡下確診的上消化道潰瘍并出血病例2777例，對照病例5532例。Gut.2006;55:1731–8.UGIB*的調(diào)整后相對危險比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血第8頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四雙重抗血小板與消化道損傷幾項臨床研究均證實：阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用，消化出血發(fā)生率明顯高于單用1種抗血小板藥物。老年患者PCI術(shù)后：雙重抗血小板治療的3個月隨訪發(fā)現(xiàn)，90%的患者至少存在1種消化道損傷。第9頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四結(jié)論1：阿司匹林廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的預(yù)防和治療小劑量阿司匹林也會增加消化道損傷危險性阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用時危險性更高第10頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四抑制PGE2合成粘膜供血粘液合成碳酸氫鹽合成胃粘膜保護(hù)作用胃粘膜損傷在胃粘膜堆積直接毒性作用阿司匹林緩慢釋放阿司匹林的不良反應(yīng)機(jī)理第11頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四氯吡格雷不良反應(yīng)的機(jī)理氯吡格雷通過抑制血小板膜上的AD受體發(fā)揮抗血小板作用，并不直接損傷消化道；可抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子，阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合。第12頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四結(jié)論2：阿司匹林導(dǎo)致消化道損傷的機(jī)制包括局部作用和全身作用氯吡格雷可阻礙已受損消化道黏膜的愈合第13頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四抗血小板藥物所致消化道損傷的臨床表現(xiàn)常見癥狀：可出現(xiàn)惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血、黑便等。常見病變：食管炎、消化道糜爛、潰瘍、消化道出血及穿孔，以及較少見的腸膜樣狹窄等。阿司匹林所致潰瘍的特點：

有用藥史老年女性多見多為無痛性胃潰瘍較十二指腸潰瘍更多見易發(fā)生出血及穿孔第14頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四抗血小板藥物所致消化道損傷的特點發(fā)生時間：服藥后12個月內(nèi)為消化道損傷的高發(fā)階段，3個月達(dá)高峰。劑量：消化道損傷作用隨劑量增加而明顯增加。建議：阿司匹林長期使用時最佳劑量為75-100mg/d。

阿司匹林劑量總出血事件發(fā)生率<100mg/d3.7%100-200mg/d11.3%>200mg/d9.8%第15頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四抗血小板藥物所致消化道損傷的特點劑型：腸溶片較非腸溶片對胃黏膜的直接損傷作用明顯降低，但還沒有臨床證據(jù)表明應(yīng)用泡騰片或腸溶片能明顯降低阿司匹林消化道損傷的危險。年齡：小劑量阿司匹林(75mg/d)導(dǎo)致消化性潰瘍穿孔的發(fā)生率：≤65歲者為1.1%；>65歲者為10.7%。幽門螺桿菌感染：可加重阿司匹林的消化道損傷作用。第16頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四抗血小板藥物所致消化道損傷的特點單獨用藥聯(lián)合用藥

抗血小板藥物上消化道出血的0R值低劑量阿司匹林1.8氯吡格雷1.1雙嘧達(dá)莫1.9維生素K拮抗劑(VKA)1.8氯吡格雷+阿司匹林7.4阿司匹林+VKA5.3阿司匹林+雙嘧達(dá)莫2.3第17頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四結(jié)論3：阿司匹林所致消化道損傷在初期時癥狀易被忽視，一旦出血則相當(dāng)危險，故對于有用藥史的患者，不應(yīng)忽視任何癥狀及體征變化。隨患者年齡和藥物劑量增加阿司匹林導(dǎo)致的消化道損傷明顯增加。合并Hp感染和聯(lián)合用藥也增加危險性。第18頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四提綱

抗血小板藥物與消化道損傷抗血小板藥物消化道損傷預(yù)防抗血小板藥物消化道損傷處理第19頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四抗血小板藥物消化道損傷預(yù)防（1）識別高危人群（2）應(yīng)用PPI預(yù)防消化道損傷（3）合理聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物（4）檢測Hp第20頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四1.識別高危人群高齡是消化道損傷的獨立危險因素，隨著年齡增加，消化道保護(hù)機(jī)制受到破壞或減弱。65歲以上的老年人，應(yīng)用雙重抗血小板治療時，建議長期使用阿司匹林的劑量不要超過100mg/d。急性期抗血小板藥物的首次負(fù)荷劑量可酌情降低。第21頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四識別高危人群消化道疾病史：危險性增加13倍;如繼續(xù)服用阿司匹林，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率約為15%。其它危險因素：

Hp感染合并應(yīng)用NSAIDs或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合多種抗血小板或抗凝藥聯(lián)合應(yīng)用螺內(nèi)酯、抗抑郁藥物第22頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四專家共識推薦：

下列高?；颊唔毼改c道保護(hù)性治療

胃腸道出血病史的患者潰瘍病史的患者雙聯(lián)抗血小板治療的患者同時應(yīng)用華法林等抗凝藥物的患者有一項以上危險因素：消化不良或有胃食管反流癥狀年齡超過60歲使用皮質(zhì)激素加用PPI第23頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四2.應(yīng)用PPI預(yù)防消化道損傷PPI能明顯降低服用阿司匹林(300mg/d)或氯毗格雷患者所致消化道損傷的發(fā)生率。PPI是預(yù)防阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物。H2RA的療效優(yōu)于安慰劑，但比PPI差，對不能使用PPI的患者可考慮應(yīng)用。第24頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四如何聯(lián)合PPI？阿司匹林聯(lián)合PPI時間：服用阿司匹林后12個月內(nèi)消化道損傷的發(fā)生率高，3個月達(dá)高峰，建議根據(jù)高?；颊叩木唧w情況，決定PPI應(yīng)用。氯吡格雷長期聯(lián)合PPI：增加心臟事件發(fā)生率，應(yīng)用時需全面評估受益和風(fēng)險，個體化治療。第25頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四3.合理聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物

支架選擇：藥物洗脫支架的患者需要12個月的雙重抗血小板治療，高危患者應(yīng)盡量選擇裸金屬支架?？鼓委煟杭又匾汛嬖诘南罁p傷病變。第26頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四合理聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物

抗血栓藥物的聯(lián)合應(yīng)用：應(yīng)同時給予PPI。長期聯(lián)合華法林與阿司匹林和(或)氯吡格雷：抗血栓藥物劑量調(diào)整至最低有效劑量，即阿司匹林75-100mg/d，氯吡格雷75mg/d，國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)目標(biāo)值在2.0左右。機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者：可能需要更高強(qiáng)度的抗凝治療。第27頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四4.檢測Hp對于長期服用小劑量阿司匹林的患者，Hp感染是消化道出血的獨立危險因素。目前推薦的篩查方法為13C/14C氣試驗、糞便Hp檢測。檢測前需要停用抗生素及鉍劑至少4周，停用PPI至少7d。第28頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四共識推薦:

防治阿司匹林相關(guān)消化道損傷措施的流程圖

第29頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四結(jié)論4：按流程評估和篩查高?；颊摺８呶；颊咄瑫r給予有效的抑酸藥物或胃黏膜保護(hù)劑，首選PPI。

長期服用抗血小板藥物的患者應(yīng)篩查并根除Hp。

長期聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥物，調(diào)整至最低有效劑量。第30頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四提綱

抗血小板藥物與消化道損傷

抗血小板藥物消化道損傷預(yù)防

抗血小板藥物消化道損傷處理第31頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四抗血小板藥物消化道損傷的處理

（1）消化道損傷治療（2）活動性出血處理（3）急性消化道出血處理（4）Hp根除治療（5）替代治療第32頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四胃黏膜損傷的如何治療？PPI：奧美拉唑，20mg/次，1～2次/d；潘妥拉唑、埃索美拉唑。H2RA：法莫替丁，20mg/次，2次/d；雷尼替丁，150mg/次，1/d。各種胃腸黏膜保護(hù)劑：米索前列醇，0.2mg/次，2～4次/d；替普瑞酮（施維舒），50mg/次，3次/d；生長抑素素（善寧）。麥滋林、三九胃泰、胃速樂、胃舒平、達(dá)喜等。PPI是預(yù)防和治療消化道損傷的首選藥物第33頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四活動性出血如何處理？一般患者：常常需要停用抗血小板藥物直到潰瘍愈合。心腦事件高危患者：阿司匹林--不停用氯吡格雷--至少停用5dACS、植入支架的患者（藥物涂層支架6個月內(nèi)、裸金屬支架1個月內(nèi)）：繼續(xù)雙重抗血小板治療。第34頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四急性消化道出血如何治療？處理原則：平衡獲益和風(fēng)險

決定是否停用抗血小板藥物急性嚴(yán)重出血：暫時停藥第35頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四連續(xù)475例AMI住院患者，11例在過去15天內(nèi)停用阿司匹林該11例原為無癥狀冠心病患者，病情穩(wěn)定，服藥已3.8±2.9年停用阿司匹林后9.4±3.2天發(fā)生急性心肌梗死停藥-心肌梗死的平均時間與停藥-血小板活性反跳性增高時間相同推測：停用阿司匹林伴隨的反跳效應(yīng)導(dǎo)致急性冠狀動脈血栓形成

停用阿司匹林增加急性心肌梗死發(fā)生率InternJCardiol2000,76:257–258第36頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四急性消化道出血如何治療？大劑量PPI靜脈持續(xù)點滴內(nèi)鏡下止血輸血的適應(yīng)證

低血壓紅細(xì)胞壓積<25%或血紅蛋白<80g/L第37頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四成功止血后何時恢復(fù)抗血小板藥物治療？潰瘍治愈后8周可恢復(fù)抗血小板治療。高危人群:

內(nèi)鏡下止血加持續(xù)靜脈輸注PPI治療，3～7d內(nèi)沒有發(fā)生再出血，可恢復(fù)抗血小板治療，同時要密切監(jiān)測患者潰瘍出血復(fù)發(fā)的可能。ACCF/ACG/AHA2008專家共識第38頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四成功止血后何時恢復(fù)抗血小板藥物治療？阿司匹林導(dǎo)致的消化道出血在經(jīng)過內(nèi)鏡下止血和PPI治療24h后，繼續(xù)使用阿司匹林組的總死亡率明顯低，停藥組患者心腦血管事件明顯增加，但繼續(xù)用藥物組再出血的危險稍高。在嚴(yán)密的監(jiān)測下，至少觀察24h，如沒有發(fā)生再出血，可重新開始抗血小板治療，但需與PPI聯(lián)合用藥，同時要密切監(jiān)測潰瘍出血復(fù)發(fā)的可能。2009中國專家共識第39頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四根除幽門螺桿菌抗血小板治療更安全有潰瘍病史的患者，在開始啟動長期抗血小板治療之前，建議首先檢查幽門螺桿菌，若結(jié)果陽性應(yīng)首先進(jìn)行殺滅幽門螺桿菌治療ACCF/ACG/AHA2008專家共識第40頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四Hp根除治療所有需長期服用抗血小板藥物的患者應(yīng)檢測并根除Hp。標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法：PPI、克托霉素和阿莫兩林三聯(lián)治療，療程10～14d。其他可選方案：包括四聯(lián)療法及個體化治療。第41頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四替代治療1消化道損傷不能耐受的冠心病患者

氯吡格雷替代阿司匹林？第42頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四部分指南建議氯吡格雷替代治療的循證依據(jù)

---CAPRIE研究CAPRIE：氯吡格雷與阿司匹林唯一的直接隨機(jī)對照研究事件發(fā)生率（%）主要胃腸道出血因胃腸道出血住院治療的病例氯吡格雷組阿司匹林組0.52%0.72%0.7%1.1%P<0.01P=0.012Lancet1996;348:1329–39N=19185,ASA325mg/dvs.CLO75mg/d,1-3yrs第43頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四ATC薈萃分析：

阿司匹林的最佳劑量是75-150mg/dBMJ..2002；324：71-86.<75mg75-150mg160-325mg500-1500mg阿司匹林劑量（每天）嚴(yán)重血管事件危險降低（%）5101520253035P<0.001第44頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四氯吡格雷與小劑量阿司匹林

胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險相似基于醫(yī)院的病例對照研究：共收集2001-2004年內(nèi)鏡下確診的上消化道潰瘍并出血病例2777例，對照病例5532例。Gut.2006;55:1731–8.UGIB*的調(diào)整后相對危險比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血第45頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四由于阿司匹林劑量（325mg）并不是其最佳療效劑量(75-150mg)，CAPRIE研究中氯吡格雷的療效可能被高估（over-estimated）

2006年ESC穩(wěn)定性冠心病指南對CAPRIE研究的結(jié)論提出質(zhì)疑第46頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四替代治療2氯吡格雷加用PPI效果怎樣？第47頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四JAmCollCardiol.2008Jan22;51(3):256-60.124例患者隨機(jī)分成兩組：ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰劑組，

ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（20mg/d）。分別于第1和7天檢測CLO抑制血小板功能的特異性指標(biāo)磷酸化VASP。氯吡格雷+安慰劑組氯吡格雷+PPI組第一天第七天血小板活性指數(shù)（%）P<0.000183.283.939.851.4PPI顯著降低氯吡格雷的抗血小板功效OCLA研究第48頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四氯吡格雷聯(lián)用PPI后心血管事件發(fā)生率升高Circulation.2008;118:S_815.CREDOTrial：CLO+PPI聯(lián)用28天后，心血管不良事件發(fā)生增加氯吡格雷+PPI組單用氯吡格雷組心血管不良事件發(fā)生率（%）10.3%5.4%P=0.051氯吡格雷+PPI組，n=176；單用氯吡格雷組，n=877.第49頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四PPI影響氯吡格雷療效的機(jī)制氯吡格雷是前體藥，需要通過細(xì)胞色素P450轉(zhuǎn)化為有活性的分子PPI因抑制細(xì)胞色素P450酶CYP2C19活性而影響氯吡格雷的轉(zhuǎn)化，從而增加心血管不良事件的發(fā)生。PPI與氯吡格雷競爭肝臟P450代謝第50頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四替代治療3氯吡格雷與阿司匹林+PPI比較？第51頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四香港的FrancisK.L.Chan等設(shè)計了一項前瞻性隨機(jī)對照試驗，其研究結(jié)果刊登在2005年1月的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

對有消化道出血史的冠心病患者予以不同的消化道出血二級預(yù)防方法，隨機(jī)分成二組，隨訪12個月：氯吡格雷組，161人，氯吡格雷75mg/d；阿司匹林+PPI組，159人，阿司匹林80mg/d+埃索拉唑20mg/d氯吡格雷替代阿司匹林的安全性比較第52頁，共57頁，2023年，2月20日，星期四…復(fù)發(fā)潰瘍出血發(fā)生率（％）隨訪（月）阿司匹林+PPI（埃索美拉唑）………024681012246810氯吡格雷0.7％8.6％隨機(jī)分為：CLO組，161人，clo75mg/d；