藥理學(xué)1總論－藥效

藥理學(xué)pharmacology南京醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系李慶平先知樓1201、1210室TEL:86862883E-mai:qpli@精選課件你用過藥嗎？你用錯(cuò)過藥嗎？你注意過與用藥有關(guān)的新聞事件嗎？精選課件PHARMACOLOGYQPLI什么是藥理學(xué)？藥理學(xué)研究什么？藥理學(xué)研究和學(xué)習(xí)的意義是什么？怎樣學(xué)好藥理學(xué)？精選課件藥物

drug,medicine能影響機(jī)體生理功能及病理狀態(tài)并用于治療、診斷和預(yù)防疾病的化學(xué)物質(zhì)

藥物的來源藥物與毒物的關(guān)系精選課件基礎(chǔ)學(xué)科

臨床學(xué)科

醫(yī)學(xué)藥學(xué)藥理學(xué)藥理學(xué)是研究藥物與機(jī)體相互作用及作用規(guī)律的科學(xué)精選課件為什么要學(xué)習(xí)藥理學(xué)？闡明藥物的生物效應(yīng)與作用機(jī)制，為合理用藥提供依據(jù)為開發(fā)新藥及老藥新用提供線索以藥物作為分子探針，研究生命過程的基本規(guī)律精選課件

研究內(nèi)容藥效學(xué)藥物機(jī)體藥動(dòng)學(xué)

藥效學(xué)pharmacodynamics

藥動(dòng)學(xué)pharmacokinetics

影響藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)的因素精選課件研究階段與方法基礎(chǔ)藥理學(xué)一般藥理學(xué)整體動(dòng)物離體器官、組織、細(xì)胞、分子實(shí)驗(yàn)治療學(xué)藥物的治療作用與毒副作用原發(fā)性疾病模型病理模型制備臨床藥理學(xué)精選課件研究手段實(shí)驗(yàn)性科學(xué)整體與離體器官功能檢測(cè)法生物檢定法形態(tài)學(xué)方法電生理方法行為方法生化方法分子生物學(xué)方法精選課件發(fā)展簡史

經(jīng)驗(yàn)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)近現(xiàn)代藥理學(xué)（數(shù)千年）（18世紀(jì)）（19世紀(jì)起）天然藥物活性成分人工合成藥器官藥理學(xué)受體理論化學(xué)合成新藥藥理分支學(xué)科新型藥物Galen《神農(nóng)本草經(jīng)》《新修本草》《本草綱目》精選課件精選課件對(duì)藥理學(xué)發(fā)展有突出貢獻(xiàn)的人R.Buchheim(德國，1820-1879)

第一個(gè)藥理實(shí)驗(yàn)室,第一本藥理教科書,世界上第一位藥理學(xué)教授其學(xué)生O.Schmiedeberg(1838-1921)

發(fā)展了實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)，建立了器官藥理學(xué)

Laugley(英，1878）提出受體概念Clark（1926）受體占領(lǐng)學(xué)說Sutherland（1965）cAMP，secondmessenger精選課件新藥研究臨床前研究臨床研究售后調(diào)研精選課件臨床研究

（臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)）Ⅰ期:初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)（20-30例）觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)Ⅱ期:隨機(jī)雙盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)（≥100例）初步評(píng)價(jià)新藥有效性及安全性Ⅲ期:擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)（≥300例）進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的有效性、安全性Ⅳ期:新藥上市后監(jiān)測(cè)(售后調(diào)研)（＞2000例）在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)精選課件新藥臨床試驗(yàn)分四期進(jìn)行Themodelofresearchinganddevelopinganoveldrugintoclinic.Someoftherequirementsmaybedifferentfordrugsusedinlife-threateningdiseases.Ithasbeenreportedthatthedevelopmentofasinglenewdrugcosts2to10years,inaverage5.6years.精選課件經(jīng)典藥理學(xué)參考書精選課件南京醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系國家級(jí)重點(diǎn)學(xué)科國內(nèi)最早的碩士點(diǎn)、博士點(diǎn)在國內(nèi)的藥理學(xué)研究領(lǐng)域居領(lǐng)先地位畢業(yè)研究生在海內(nèi)外身居要職、享有盛譽(yù)畢業(yè)研究生就業(yè)渠道寬精選課件總論：掌握基本概念熟悉影響藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)的因素與機(jī)制各論：掌握代表藥的作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)熟悉常用藥物的名稱、特點(diǎn)WhyWhatWhich如何

學(xué)好藥理學(xué)？精選課件精選課件藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

pharmacodynamics精選課件藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)--研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制藥物的基本作用量效關(guān)系與構(gòu)效關(guān)系作用機(jī)制精選課件藥物的基本作用藥物作用(action)-藥物與機(jī)體細(xì)胞靶標(biāo)間的初始作用(因)有特異性直接作用與間接作用藥理效應(yīng)(effect)-機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)(果)有選擇性改變機(jī)體器官原有功能水平

-功能的提高：興奮、亢進(jìn)

-功能的降低：抑制、麻痹、衰竭精選課件特異性與選擇性特異性(specificity)-與藥物的分子結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)等有關(guān),影響藥物的作用選擇性(selectivity)-在一定劑量下,只影響某一(些)組織、器官(細(xì)胞、受體…)的某一(些)功能,影響藥理效應(yīng)針對(duì)性,廣譜與窄譜特異性與選擇性不一定平行

選擇性是相對(duì)的,受劑量影響精選課件藥理作用的二重性治療作用、治療效果（療效）(therapeuticaction,therapeuticeffect)-符合用藥目的,能達(dá)到防治疾病效果的作用不良反應(yīng)(adversereaction)

-不符合用藥目的,甚至給病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)藥源性疾病精選課件治療作用對(duì)因治療(治本)

消除原發(fā)病因補(bǔ)充(替代)治療基因治療對(duì)癥治療(治標(biāo))

改善癥狀

用藥原則：急則治標(biāo),緩則治本標(biāo)本兼治精選課件不良反應(yīng)副反應(yīng)（sidereaction)毒性反應(yīng)(toxicreaction)后遺效應(yīng)(residualeffect)變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)繼發(fā)反應(yīng)依賴性精選課件副反應(yīng)(sidereaction)治療劑量下出現(xiàn)，為藥物的固有反應(yīng)多較輕微，多為可恢復(fù)的功能性變化與藥物的選擇性有關(guān)可預(yù)知、難避免、可糾正精選課件毒性反應(yīng)(toxicreaction)

藥物劑量過大或用藥時(shí)間過長對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的危害性反應(yīng)可預(yù)知，可避免，難糾正

急性毒性-多損害循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)

慢性毒性-常損害肝、腎、造血器官、內(nèi)分泌三致（癌、畸、突變）小心，是藥三分毒！精選課件后遺效應(yīng)(residualeffect)停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)短暫或持久

你曾用過什么藥？？精選課件變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)反應(yīng)與劑量無關(guān)，與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，用藥理性拮抗藥解救無效常見于過敏體質(zhì)病人致敏源：藥物本身、藥物代謝物、制劑中的雜質(zhì)等反應(yīng)類型多樣損害類型：全身反應(yīng)（休克等）、皮膚、肝腎損害、骨髓造血系統(tǒng)精選課件停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)長期用藥時(shí)突然停藥出現(xiàn)的原有疾病加劇又稱反跳現(xiàn)象(reboundreaction)精選課件特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)少數(shù)病人對(duì)藥物特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)與反應(yīng)強(qiáng)度異常

-反應(yīng)與藥物固有藥理作用及毒性作用一致

-反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量有關(guān)

-拮抗藥救治有效

-與遺傳異常有關(guān)精選課件繼發(fā)反應(yīng)(secondaryreaction)繼發(fā)于藥物治療之后的有害反應(yīng)二重感染精選課件依賴性(dependance)精神依賴性軀體（生理）依賴性戒斷綜合癥精選課件藥源性疾病因用藥引起的新的疾病大多需要醫(yī)療處理精選課件不良反應(yīng)與藥物濃度關(guān)系示意圖sidereactiontoxicreactionaftereffect

withdrawalreaction

allergicreaction

idiosyncrasywithdrawalMECMTCdrugconcentrationtime精選課件藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)--研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制藥物的基本作用量效關(guān)系與構(gòu)效關(guān)系作用機(jī)制精選課件量效關(guān)系

dose-effectrelationship藥物的藥理效應(yīng)隨劑量或血藥濃度變化的關(guān)系量效曲線量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)效能與效價(jià)強(qiáng)度安全性評(píng)價(jià)精選課件量反應(yīng)gradedresponse

-藥理效應(yīng)為連續(xù)增減的量變最小有效量(閾劑量)最大效應(yīng)(效能efficacy)半最大效應(yīng)量(ED50、EC50）效價(jià)強(qiáng)度(potency)個(gè)體差異斜率精選課件A：橫坐標(biāo)為藥物濃度；B：橫坐標(biāo)為藥物對(duì)數(shù)濃度；E：效應(yīng)精選課件EmaxpD2pD2Emax精選課件質(zhì)反應(yīng)quantalresponse

-藥理效應(yīng)為全或無、陽性或陰性的質(zhì)變效應(yīng)為群體反應(yīng)陽性率半數(shù)有效量(ED50)與半數(shù)致死量(LD50)精選課件a.頻數(shù)分布曲線b.累加量效曲線精選課件精選課件精選課件精選課件藥物安全性評(píng)價(jià)治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)LD50/ED50安全范圍(marginofsafety)

LD5/ED95LD1/ED99精選課件效價(jià)強(qiáng)度精選課件構(gòu)效關(guān)系

structureactivityrelationship精選課件藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)--研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制藥物的基本作用量效關(guān)系與構(gòu)效關(guān)系作用機(jī)制精選課件

藥物作用機(jī)制藥物有哪些靶點(diǎn)？如何與靶點(diǎn)相互作用？對(duì)酶的影響作用于離子通道影響基因表達(dá)影響免疫機(jī)制理化反應(yīng)參與或干擾細(xì)胞代謝影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)非特異性作用

作用于受體

精選課件藥物與受體精選課件受體的概念

受體是存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)，能識(shí)別周圍環(huán)境中的微量生物活性物質(zhì),并與之結(jié)合，通過激活中介的信息放大系統(tǒng),觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)精選課件受體的特性具內(nèi)源性配體(ligand)

如自身活性物質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)、激素等，受體與配體有親和力與配體的結(jié)合有高度靈敏性、特異性、選擇性、可逆性、競爭性飽和性

最大、合容量、競爭性結(jié)合多樣性（亞型）配體結(jié)合區(qū)（受點(diǎn)）精選課件藥物與受體相互作用的學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說速率學(xué)說二態(tài)模型學(xué)說精選課件受體與藥物的相互作用藥物（外源性配體）與受體的相互作用符合質(zhì)量作用定律親和力（affinity）內(nèi)在活性（intrinsicactivity）精選課件親和力與內(nèi)在活性親和力：藥物與受體結(jié)合的能力KD

平衡解離常數(shù)，與親和力成反比pD2

親和力指數(shù)，與親和力成正比內(nèi)在活性（α）：藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力，0≤α≤1精選課件

根據(jù)受體占領(lǐng)學(xué)說，藥物和受體的相互作用遵從質(zhì)量作用定律DR+DREKD[D][DR][R]達(dá)到平衡時(shí)，解離常數(shù)KD為：=K1K2=受體與藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)精選課件設(shè)受體總數(shù)為RT，則RT=[R]+[DR]，代入上式KD+[D]KDKD+[D]

[DR][D][DR][RT][D]([RT]-[DR])整理得：=[DR]=[AR]=E,

則RT=Emax[RT][D]EEmax==精選課件

KD反映D與R的親和力，與親和力成反比令pD2=-logKD

pD2值：產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時(shí)激動(dòng)劑摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)（EC50的負(fù)對(duì)數(shù)），其大小與親和力成正比EEmax[DR][RT]KD+[D][D]==當(dāng)[D]=0時(shí)，E=0；

當(dāng)[D]KD時(shí)，趨近于100%，E=Emax

當(dāng)=50%時(shí)，即EC50時(shí)，KD=[D][DR][RT][DR][RT]精選課件作用于受體的藥物分類激動(dòng)藥有親和力，有內(nèi)在活性完全激動(dòng)藥部分激動(dòng)藥反向激動(dòng)藥拮抗藥

有親和力，無內(nèi)在活性競爭性拮抗非競爭性拮抗

精選課件激動(dòng)藥agonist完全激動(dòng)藥：既有親和力又有內(nèi)在活性（α=1）部分激動(dòng)藥：有親和力，內(nèi)在活性不高（α＜1）具有激動(dòng)藥和拮抗藥的雙重特性反向激動(dòng)藥

引起與激動(dòng)藥相反的效應(yīng)精選課件拮抗藥有親和力，無內(nèi)在活性（α=0）競爭性拮抗非競爭性拮抗精選課件競爭性拮抗降低激動(dòng)藥與受體的親和力，不影響激動(dòng)藥內(nèi)在活性，使激動(dòng)藥量效曲線平行右移，最大效應(yīng)不變與激動(dòng)藥競爭相同受體，效應(yīng)取決于兩者的濃度與親和力可逆性拮抗參數(shù)pA2，與拮抗作用強(qiáng)度成正比

-使激動(dòng)藥濃度增加到原來濃度2倍時(shí)才能引起原濃度反應(yīng)水平的拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值精選課件非競爭性拮抗使激動(dòng)藥親和力及內(nèi)在活性均降低；使激動(dòng)藥量效曲線右移，最大效應(yīng)壓低與受體結(jié)合牢固，分解慢或不可逆；或改變受體構(gòu)型；或從不同環(huán)節(jié)影響受體的效應(yīng)減活指數(shù)pA2’精選課件精選課件Comparisonofdrugs’affinityandintrinsicactivityindose-responsecurves.Forfig.(A):drugs’affinity:X>Y>Z,andintrinsicactivity：X=Y=Z.Forfig.(B):drugs’affinity:A=B=C,andintrinsicactivity：A>B>C.精選課件藥物親和力相等時(shí)，內(nèi)在活性決定其效能的高低藥物內(nèi)在活性相等時(shí)，親和力決定其效價(jià)的大小精選課件受體類型門控離子通道受體(N、GABA…）G-蛋白偶聯(lián)受體（β、α、M、DA…）具酪氨酸激酶活性的受體（IGF、PDGF…）細(xì)胞內(nèi)受體（T4

、

GCS…）精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件受體的調(diào)節(jié)脫敏（desensitization）與耐受性（tolerance)

特異性脫敏非特異性脫敏增敏（hypersensitization）上調(diào)（up-regulation）下調(diào)（down-regulation)精選課件第二信使環(huán)磷腺苷（cAMP）環(huán)磷鳥苷（cGMP）肌醇磷脂（phosphatidylinositol）二?；视停―AG）

4,5-三磷酸肌醇(