心力衰竭心肌細胞能量代謝及干預機制會議教學幻燈

心力衰竭心肌細胞能量代謝及干預機制會議教學幻燈第1頁/共36頁心力衰竭心肌細胞能量代謝及干預機制第2頁/共36頁

心臟耗能位居所有器官之首，每天消耗6kgATP，搏動約10萬次，向全身泵出10噸血液。心臟通過能量代謝將儲存于脂肪酸或葡萄糖中的化學能轉(zhuǎn)化為機械能，為心臟收縮和舒張?zhí)峁┠芰?。若能量產(chǎn)生和利用的效率發(fā)生改變，心臟便會出現(xiàn)功能障礙。心臟的能量代謝第3頁/共36頁任何減少能量消耗的心力衰竭療法，如β受體阻滯劑，ACEI，ARB均可以改善心衰患者的預后。增加能量消耗的藥物，如正性肌力藥物，則增加心衰的死亡率。“衰竭的心臟是一臺缺乏燃料的發(fā)動機”能量缺乏可能是心衰的重要發(fā)病機制NeubauerS.NEnglJMed,2007,356:1140-1151.心肌能量代謝受到關(guān)注的主要原因調(diào)節(jié)心肌能量代謝有望成為治療心衰的新策略第4頁/共36頁主要內(nèi)容正常心肌能量代謝CHF心肌能量代謝變化CHF的代謝療法展望第5頁/共36頁2、糖酵解（極少）1、線粒體氧化代謝脂肪酸（60%-90%）葡萄糖（10%-40%）正常心肌的能量代謝ATP來源第6頁/共36頁正常心肌的能量代謝底物代謝氧化磷酸化能量利用第7頁/共36頁正常心肌的能量代謝過程（一）：底物的利用丙酮酸葡萄糖脂肪酸糖酵解脂酰CoA合成酶乙酰CoA丙酮酸脫氫酶（PDH）有氧狀態(tài)脂酰CoA脂酰CoAβ-氧化三羧酸循環(huán)CO2+NADHMitochondriacytoplasmBlood肉毒脂酰轉(zhuǎn)移酶（CPT）第8頁/共36頁正常心肌的能量代謝過程（二）：氧化磷酸化線粒體外膜線粒體內(nèi)膜ⅠⅡⅢⅣQH+H+H+O2H2OH+ⅤATP合酶ADP+PiATPNADH＋HNAD＋FADH2FAD三羧酸循環(huán)游離脂肪酸β氧化Mitochondria第9頁/共36頁正常心肌的能量代謝過程（三）：ATP的轉(zhuǎn)移和利用心臟收縮肌酸激酶能量穿梭機制

MitochondriacytoplasmATPADP+線粒體肌酸激酶+肌酸（Cr）

磷酸肌酸（PCr）肌纖維肌酸激酶ADP+

磷酸肌酸（PCr）+肌酸（Cr）ATP第10頁/共36頁正常心肌能量代謝－受不同因素調(diào)節(jié)不同途徑的代謝率是由動脈底物的濃度、激素、冠脈流量、收縮力的狀態(tài)以及營養(yǎng)狀況所決定。心肌能量代謝受發(fā)育、飲食、病生狀態(tài)等的動力調(diào)節(jié)。HussJM,KellyDP.Circulationresearch,2004,95:568-578.第11頁/共36頁CHF心肌能量代謝變化主要內(nèi)容CHF的代謝療法正常心肌能量代謝展望第12頁/共36頁線粒體機能障礙心肌高能磷酸鹽減少主要表現(xiàn)：心臟底物利用變化2004年，VanBilsen等提出心肌代謝重構(gòu)的概念。

VanBilsenM,etal.CardiovascRes,2004,61:218-226心肌代謝重構(gòu)（metabolicremodeling）

由心肌細胞糖類和脂肪等物質(zhì)代謝紊亂引起心臟能量代謝途徑改變，導致細胞結(jié)構(gòu)和功能異常的現(xiàn)象。第13頁/共36頁脂肪酸氧化作用受損，主要的心肌能量來源從脂肪酸β氧化變?yōu)樘墙徒狻Ｖ貥?gòu)過程至失代償狀態(tài)，心肌能量缺乏。RazeghiP,etal.Circulation,2001,102:2923-2931.PaolissoG,etal.Metabolism,1994,43:174–179.1心肌底物利用變化衰竭心肌的能量代謝FFA氧化率正?；蛟黾?，葡萄糖攝取和糖酵解可能加速，心肌細胞處于代償狀態(tài)。

心衰早期

心衰晚期

第14頁/共36頁脂肪酸氧化受損可能繼發(fā)于線粒體結(jié)構(gòu)紊亂。PDH和CPT-1活性改變脂肪酸氧化的基因表達下調(diào)BilsenMV.CardiovasularRes.2009,81:420-428衰竭心肌的能量代謝1心肌底物利用變化第15頁/共36頁ATP產(chǎn)生減少，心肌收縮、舒張功能障礙2

氧化磷酸化受損線粒體結(jié)構(gòu)、數(shù)量改變電子傳遞鏈活性降低ATP合酶效能降低解偶聯(lián)蛋白表達增強IdeT,etal.CircRes,2001,88:529-35.QuigleyAF,etal.JCardFail,2000,6:47-55.CasademontJ,etal.HeartFailRev,2002;7:131-9.衰竭心肌的能量代謝第16頁/共36頁3ATP轉(zhuǎn)移和利用受損線粒體內(nèi)膜ANT蛋白表達下降cytoplasmATPADP+線粒體肌酸激酶+肌酸（Cr）

磷酸肌酸（PCr）衰竭心肌的能量代謝第17頁/共36頁PPARα調(diào)節(jié)心肌線粒體功能及脂肪酸氧化的重要核轉(zhuǎn)錄因子。PPARα基因敲除鼠心肌脂肪酸氧化明顯降低，而轉(zhuǎn)基因鼠心肌脂肪酸氧化增強。研究發(fā)現(xiàn)，心衰患者心肌組織PPARα的表達較正常心肌組織下降54％，PPARα受損可能導致心肌能量匱乏。KarbowskaJ,etal.CellMolBiolLett,2003,8:49-53衰竭心肌能量代謝的基因調(diào)節(jié)重要的核受體轉(zhuǎn)錄因子--PPARα

第18頁/共36頁外源性配體（調(diào)脂藥）內(nèi)源性配體（長鏈脂肪酸）PPARαPPRE脂肪酸氧化（FAO）基因CD36/FATFABPFACSmCPT-1MCAD,LCADUCP3細胞核PPARα衰竭心肌能量代謝的基因調(diào)節(jié)StanleyWC.PhysiolRev.2005,85:1093-1129第19頁/共36頁重要的核轉(zhuǎn)錄共活化因子—PGC-1α衰竭心肌能量代謝的基因調(diào)節(jié)可與PPARα等多種核轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合PGC-1α生物學效應(yīng)脂肪酸氧化增強葡萄糖氧化減弱線粒體生物合成增加第20頁/共36頁UCP2位于線粒體內(nèi)膜上，使氧化過程和磷酸化過程解偶聯(lián)，導致ATP合成減少。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)衰竭心肌UCP2表達升高，且隨著心功能惡化，UCP2呈現(xiàn)進行性升高，并伴隨著高能磷酸鹽含量降低。解偶聯(lián)蛋白2（UCP2）衰竭心肌的能量代謝第21頁/共36頁JenniferG.DuncanandBrianN.FinckThePPARα-PGC-1αAxisControlsCardiacEnergyMetabolisminHealthyandDiseasedMyocardiumPPARResearch,2008第22頁/共36頁FirstStepRef:Webster,MD,PhD:Acne.Dermatol1996,8:237-268慢性心衰治療理念的進步70年代：改善血流動力學紊亂：強心、利尿、擴血管SecondStep90年代：抑制神經(jīng)體液因子：β阻滯劑、ACEI/ARB

ThirdStep21世紀：心肌代謝療法可望成為CHF治療的新靶點。第23頁/共36頁主要內(nèi)容CHF的代謝療法正常心肌能量代謝CHF心肌能量代謝變化展望第24頁/共36頁代謝重構(gòu)在心衰治療中的意義

拮抗神經(jīng)體液：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β-受體阻滯劑心衰缺能－底物的調(diào)節(jié)：

1）增加葡萄糖氧化：曲美他嗪（Trimetazidine,TMZ)

2）抑制脂肪酸氧化：L-卡尼丁(L-carnitine)3）增強呼吸鏈功能：輔酶Q10

4）補充磷酸肌酸

5）Potentialtherapy:promotemitochondriabiogenesis第25頁/共36頁我們之前的研究顯示：

使用卡維地洛阻斷β3受體，可上調(diào)PPARα，這能通過作用于其靶基因及靶蛋白，從而改善心肌代謝重構(gòu)。田穎，祝善俊.中華心血管病雜志PPARα↑PPARα靶基因及蛋白：調(diào)控糖脂代謝基因及蛋白改善心肌代謝重構(gòu)卡維地洛拮抗神經(jīng)體液治療對心肌能量代謝的調(diào)節(jié)第26頁/共36頁

β阻滯劑降低血FFA并抑制FFA攝取

CHF患者體內(nèi)交感系統(tǒng)激活，血和組織中兒茶酚胺水平增加將導致血FFA水平增加?？ňS地洛能使CHF患者血FFA水平降低20～60%，并降低心肌細胞對FFA的攝取，且能增加葡萄糖攝取。

卡維地洛治療心衰的巨大成功部分歸功于其對心肌能量代謝的調(diào)節(jié)。WallhausTR,etal.Circulation,2001,103:2441–2446.拮抗神經(jīng)體液治療對心肌能量代謝的調(diào)節(jié)第27頁/共36頁β阻滯劑降低血FFA并抑制FFA攝?。ㄎ覀冎暗墓ぷ鳎〤HF病人vs健康人**P＜0.01美托洛爾組vs卡維地洛組▲▲

P＜0.05各組內(nèi)治療前后**P<0.01正常人CHF患者美托洛爾卡維地洛FFAFFA田穎，祝善俊.中華老年心血管病雜志，2007拮抗神經(jīng)體液治療對心肌能量代謝的調(diào)節(jié)第28頁/共36頁

曲美他嗪抑制脂肪酸的氧化,進而活化PDH,增加葡萄糖氧化，對心肌細胞有保護作用。

伴缺血的CHF患者隨訪13月不伴缺血的CHF患者隨訪13月FragassoG,etal.JAmCollCardiol,2006,48:992-998.心肌代謝療法—底物的調(diào)節(jié)增加葡萄糖氧化：曲美他嗪常規(guī)治療常規(guī)+曲美他嗪0204060治療前治療后左室射血分數(shù)常規(guī)治療常規(guī)+曲美他嗪0204060治療前治療后左室射血分數(shù)第29頁/共36頁L-卡尼汀是脂肪酸代謝的必需輔助因子，它能將心肌細胞胞漿中堆積的FFA轉(zhuǎn)入線粒體，促進心肌由CHF時的無氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心肌能量代謝恢復正常。

心肌代謝療法—底物的調(diào)節(jié)促進脂肪酸氧化：

L-卡尼丁肉毒堿缺乏脂肪酸β-氧化障礙

游離脂肪酸增多能量產(chǎn)生障礙脂肪酸代謝產(chǎn)物堆積第30頁/共36頁

輔酶Q10是呼吸鏈重要組成部分，它不但是電子傳遞鏈樞紐而且在調(diào)節(jié)線粒體的氧化應(yīng)激上，發(fā)揮重要作用。心衰病人補充輔酶Q10可能增加ATP合成，對心肌有保護作用。

心肌代謝療法—底物的調(diào)節(jié)增強呼吸鏈功能：輔酶Q10第31頁/共36頁

磷酸肌酸（Pcr）是心肌代謝中一種主要供能物質(zhì)，它參與了心肌的能量代謝，運輸和分布過程，對心肌有保護作用。

心肌代謝療法—底物的調(diào)節(jié)補充磷酸肌酸第32頁/共36頁增加線粒體生物合成NRF(核呼吸因子)PGC-1α--PPAR線粒體生物合成。此二者是調(diào)控心肌脂肪酸分解和線粒體供能的樞紐