固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答第1頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四概念

固有免疫亦稱非特異性免疫，在機(jī)體非特異性抗感染免疫過程中具有重要意義，在適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動、調(diào)節(jié)和效應(yīng)階段也起重要作用。參與固有免疫應(yīng)答的物質(zhì)主要包括：組織屏障，固有免疫細(xì)胞，固有免疫分子如補(bǔ)體、細(xì)胞因子及具有抗菌作用的多肽、蛋白和酶類物質(zhì)。第2頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成一、組織屏障及其作用1、物理屏障由致密上皮細(xì)胞組成的皮膚和黏膜組織具有機(jī)械屏障作用，可有效阻擋病原體侵入體內(nèi)。

皮膚粘膜（一）皮膚粘膜屏障第3頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四2、化學(xué)屏障皮膚和黏膜分泌物中含多種殺菌、抑菌物質(zhì)。皮脂腺

不飽和脂肪酸

汗腺

乳酸

胃腺

胃酸

黏液溶菌酶、抗菌肽和乳鐵蛋白

3、微生物屏障寄居在皮膚和黏膜表面的正常菌群，可通過與病原體競爭結(jié)合上皮細(xì)胞和營養(yǎng)物質(zhì)，或通過分泌某些殺菌、抑菌物質(zhì)對病原體產(chǎn)生抗御作用。

第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第4頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四（二）體內(nèi)屏障

1、血腦屏障此屏障由軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠質(zhì)膜組成。

2、血胎屏障由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同構(gòu)成。此屏障不妨礙母子間營養(yǎng)物質(zhì)交換，但可防止母體內(nèi)病原體和有害物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，從而保護(hù)胎兒免遭感染。

第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第5頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四

固有免疫細(xì)胞主要包括吞噬細(xì)胞（中性粒細(xì)胞和單個核吞噬細(xì)胞）、樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、γδT細(xì)胞、B1細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞等。

第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成二、固有免疫細(xì)胞及其作用第6頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四（一）模式識別受體和病原相關(guān)模式分子

模式識別受體（PRR）：指單核/巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞表面或胞內(nèi)器室膜上能夠識別病原體某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。有甘露糖受體（MR）

清道夫受體（SR）

Toll樣受體（TLR）甘露糖和巖藻糖殘基結(jié)合

乙酰化低密度脂蛋白、LPS、G+菌磷壁酸及磷脂酰絲氨酸

LPS，HSP60，病毒ds/ssRNA和胞質(zhì)中細(xì)菌或病毒非甲基化CpGDNA

等第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第7頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四

病原相關(guān)模式分子（PAMP）：即PRR的配體，是病原體及其產(chǎn)物所共有的、某些高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)。

第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第8頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四（二）吞噬細(xì)胞

吞噬細(xì)胞主要包括單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)和中性粒細(xì)胞兩大類。單核吞噬細(xì)胞包括血液中的單核細(xì)胞和組織器官中巨噬細(xì)胞。1、中性粒細(xì)胞占血液白細(xì)胞總數(shù)的60%~70%，是白細(xì)胞中數(shù)量最多的一種。中性粒細(xì)胞來源于骨髓，產(chǎn)生速率高，每分鐘約為1×107個，但存活期短，約為2~3天，發(fā)揮吞噬殺傷和清除作用。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第9頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四2、單核吞噬細(xì)胞包括血液中的單核細(xì)胞和組織器官中的巨噬細(xì)胞。單核細(xì)胞由骨髓粒-單系祖細(xì)胞發(fā)育分化而成，約占血液中白細(xì)胞總數(shù)的3%~8%。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第10頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四（1）巨噬細(xì)胞表面受體巨噬細(xì)胞表達(dá)多種模式識別受體、調(diào)理受體以及與其趨化和活化相關(guān)的細(xì)胞因子受體。

①模式識別受體（PRR）：指單核/巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞表面或胞內(nèi)器室膜上能夠識別病原體某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。有甘露糖受體（MR）

清道夫受體（SR）

Toll樣受體（TLR）甘露糖和巖藻糖殘基結(jié)合

乙?；兔芏戎鞍?、LPS、G+菌磷壁酸及磷脂酰絲氨酸

LPS，HSP60，病毒ds/ssRNA和胞質(zhì)中細(xì)菌或病毒非甲基化CpGDNA

等第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第11頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四②調(diào)理性受體：巨噬細(xì)胞表面參與調(diào)理作用的受體主要包括IgGFc受體（FcγR）和補(bǔ)體受體（C3bR/C4bR）。

IgGFc受體-IgG抗體

促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用

C3bR/C4bR-C3b/C4b

③細(xì)胞因子受體

MCP-1R-MCP-1MIP-1α/βR-MIP-1α/β

募集至感染或炎癥部位

IFN-γR、M-CSFR、GM-CSFRIFN-γ、M-CSF、GM-CSF巨噬細(xì)胞活化

第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第12頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四（2）巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功能

①殺傷清除病原體：巨噬細(xì)胞借助表面PRR和調(diào)理性受體，可攝取病原體等抗原性異物，通過氧依賴和氧非依賴殺菌途徑殺傷病原體。

1）氧依賴性殺菌系統(tǒng)及其作用：包括反應(yīng)性氧中間物（ROI）和反應(yīng)性氮中間物（RNI）作用系統(tǒng)。

a.ROI系統(tǒng)：是指在吞噬作用激發(fā)下，通過呼吸爆發(fā)，激活細(xì)胞膜上還原型輔酶I（NADH氧化酶）和還原型輔II（NADPH氧化酶），使分子氧活化，生成超氧陰離子（O2-）、游離羥基（OH-）、過氧化氫（H2O2）和單態(tài)氧（O2）產(chǎn)生殺菌作用的系統(tǒng)。

b.RNI系統(tǒng)：是指巨噬細(xì)胞活化后產(chǎn)生的誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶，在還原型輔酶II或四氫生物蝶呤存在下，催化L-精氨酸與氧分子反應(yīng)，生成胍氨酸和一氧化氮（NO）產(chǎn)生殺菌作用的系統(tǒng)。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第13頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四2）氧非依賴殺菌系統(tǒng)及其作用：是指不需要氧分子參與的殺菌系統(tǒng)，主要包括：

a.酸性PH

b.溶菌酶

c.抗菌肽

3）消化和清除：病原體和抗原性異物被殺傷或破壞后，在吞噬溶酶體內(nèi)多種水解酶如蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶等作用下，可進(jìn)一步消化降解。其產(chǎn)物大部分通過胞吐作用排出胞外；其中有些被加工處理為具有免疫原性的小分子肽段，可與MHC分子結(jié)合形成抗原肽-MHC分子復(fù)合物，表達(dá)于巨噬細(xì)胞表面供T細(xì)胞識別，啟動特異性免疫應(yīng)答。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第14頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第15頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第16頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四③參與炎癥反應(yīng)：募集至感染部位的巨噬細(xì)胞被活化，通過下列機(jī)制參與炎癥反應(yīng)：①分泌MIP-1/、MCP-1和IL-8等趨化因子，募集、活化更多巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，發(fā)揮抗感染作用；②分泌多種促炎癥細(xì)胞因子（如IL-1、TNF-α、IL-6）和炎性介質(zhì)（如前列腺素、白三烯、血小板活化因子等），參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)。②殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤等靶細(xì)胞：靜息巨噬細(xì)胞的殺瘤作用微弱。LPS或細(xì)胞因子（如IFN-γ和GM-CSF等）可激活巨噬細(xì)胞，可有效殺傷腫瘤和病毒感染細(xì)胞。還能通過ADCC作用殺傷腫瘤和病毒感染細(xì)胞。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第17頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四④加工提呈抗原啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答：巨噬細(xì)胞屬專職抗原提呈細(xì)胞，通過提供第一信號和共刺激信號而激活T細(xì)胞。⑤免疫調(diào)節(jié)作用

a.IL-1和IFN-γ：可上調(diào)APC表面MHC分子，促進(jìn)T、B細(xì)胞活化。

b.TNF-α：可促進(jìn)CTL活化、增殖和分化。

c.IL-12及IL-18：促進(jìn)T細(xì)胞、NK細(xì)胞增殖分化。

d.IL-10：抑制單核/巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞活化，抑制巨噬細(xì)胞抗原提呈作用。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第18頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞殺傷、清除作用第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第19頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四（三）樹突狀細(xì)胞DC是體內(nèi)功能最強(qiáng)的APC，細(xì)胞表面有許多樹突狀突起，高表達(dá)MHCII類分子，能顯著刺激初始T細(xì)胞進(jìn)行增殖。

來源：來源于髓系干細(xì)胞的髓樣樹突狀細(xì)胞（經(jīng)典DC）和淋巴系干細(xì)胞的淋巴樣樹突狀細(xì)胞（漿細(xì)胞樣DC）。分布：①表皮和胃腸上皮組織中的DC：LC；②心、肝、肺、腎等器官結(jié)締組織中的DC：間質(zhì)DC；③外周免疫器官胸腺依賴區(qū)和胸腺髓質(zhì)區(qū)的DC：IDC；④外周免疫器官淋巴濾泡區(qū)的DC：FDC；⑤淋巴液中的DC：隱蔽DC。

功能：1、啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答；

2、免疫調(diào)節(jié)作用。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第20頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四（四）自然殺傷細(xì)胞

自然殺傷細(xì)胞（NK）來源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，其發(fā)育成熟依賴于骨髓微環(huán)境。NK細(xì)胞主要分布于外周血和脾，在淋巴結(jié)和其他組織中也有少量存在。NK細(xì)胞不表達(dá)特異性抗原識別受體，是不同于T、B細(xì)胞的一類淋巴樣細(xì)胞。NK細(xì)胞可表達(dá)多種表面標(biāo)志，目前臨床將TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴樣細(xì)胞鑒定為NK細(xì)胞。此外，NK細(xì)胞表面具有多種與其殺傷活化或殺傷抑制有關(guān)有受體。

NK細(xì)胞屬非特異性免疫細(xì)胞，無需抗原預(yù)先致敏，就可直接殺傷某些腫瘤和病毒感染靶細(xì)胞，在機(jī)體抗腫瘤和早期抗病毒或胞內(nèi)寄生菌感染的免疫過程中起重要作用。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第21頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四1、NK細(xì)胞殺傷活化受體和殺傷抑制受體

（1）識別HLAⅠ類分子的NK細(xì)胞受體——KIR和KLR第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第22頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四KIR和KLR的作用及其意義活化性KIR/KLR和抑制性KIR/KLR通常共表達(dá)于NK細(xì)胞表面，二者均可識別結(jié)合正常表達(dá)于自身組織細(xì)胞表面的HLAI類分子。生理?xiàng)l件下，抑制性受體占主導(dǎo)地位，即抑制性受體識別自身組織細(xì)胞表面HLAⅠ類分子后，可啟動抑制性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而使活化性受體的功能受到抑制，表現(xiàn)為NK細(xì)胞不能殺傷自身正常組織細(xì)胞。病理情況下，如某些病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面HLAⅠ類分子表達(dá)下降或缺失，抑制性受體因其無配體結(jié)合而喪失負(fù)調(diào)控作用，此時活化性受體即可發(fā)揮作用，導(dǎo)致NK細(xì)胞活化對病毒感染靶細(xì)胞或腫瘤靶細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。

第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第23頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四（2）識別非HLAⅠ類分子配體的殺傷活化受體

此類受體的配體主要存在于某些腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞表面，而不表達(dá)于正常組織細(xì)胞表面。因此，NK細(xì)胞可通過此類殺傷活化性受體選擇性殺傷腫瘤和病毒感染的靶細(xì)胞，而對正常組織細(xì)胞不起作用。

NKG2D-MICA/BNCR-配體不詳?shù)谝还?jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第24頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第25頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四2、NK細(xì)胞對腫瘤或病毒感染細(xì)胞的識別、活化和細(xì)胞毒作用

穿孔素/顆粒酶途徑

Fas/FasL途徑

TNF-α/TNFR-I途徑

第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第26頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四1、NKT細(xì)胞NKT細(xì)胞在小鼠是指能夠組成性表達(dá)NK細(xì)胞表面NK1.1分子和TCR-CD3復(fù)合受體分子的T細(xì)胞。此類T細(xì)胞可在胸腺內(nèi)或胸腺外（胚肝）分化發(fā)育，主要分布于骨髓、肝和胸腺，在脾、淋巴結(jié)和外周血中也有少量表達(dá)。NKT細(xì)胞大多數(shù)為CD4-CD8-雙陰性T細(xì)胞，少數(shù)為CD4+單陽性T細(xì)胞。TCR有TCRαβ型、TCRγδ型。

NKT細(xì)胞可識別不同靶細(xì)胞表面CD1分子提呈的共有脂類和糖脂類抗原，且不受MHC限制。NKT細(xì)胞為固有免疫細(xì)胞，其主要生物學(xué)功能是細(xì)胞毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成（五）固有樣淋巴細(xì)胞第27頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四2、γδT細(xì)胞

3、B1細(xì)胞

4、嗜酸性粒細(xì)胞

5、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第28頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四（一）補(bǔ)體系統(tǒng)第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成三、固有免疫分子及其主要作用第29頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四（二）細(xì)胞因子第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成1．調(diào)控免疫細(xì)胞在中樞免疫器官的發(fā)育、分化第30頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成2.調(diào)控免疫細(xì)胞在外周免疫器官的發(fā)育、分化、活化和功能第31頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成3、具有抗感染作用、抗腫瘤作用及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。第32頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四（三）其他抗菌物質(zhì)1、抗菌肽：是一組耐受蛋白酶的一類富含精氨酸的小分子多肽，對細(xì)菌、真菌和某些包膜病毒具有直接殺傷作用。

2、溶菌酶：是一種不耐熱的堿性蛋白質(zhì)，廣泛存在于各種體液、外分泌液和吞噬細(xì)胞溶酶體中。溶菌酶能夠裂解G+菌細(xì)胞壁中N-乙酰葡萄糖胺與乙-酰胞壁酸之間的β-1，4糖苷鍵，使細(xì)胞壁的重要組分肽聚糖破壞，從而導(dǎo)致菌細(xì)胞溶解。

3、乙型溶酶：是血清中一種對熱較穩(wěn)定的堿性多肽，在血漿凝固時由血小板釋放。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第33頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四一、固有免疫的應(yīng)答特點(diǎn)

固有免疫細(xì)胞不表達(dá)特異性抗原識別受體，但固有免疫細(xì)胞亦是經(jīng)其細(xì)胞表面受體，識別表達(dá)于多種病原體表面的模式分子而活化，經(jīng)特殊的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在未經(jīng)克隆擴(kuò)增的情況下，產(chǎn)生效應(yīng)分子，迅速產(chǎn)生免疫效應(yīng)。第二節(jié)固有免疫應(yīng)答及其與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系第34頁，共42頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)固有免疫應(yīng)答及其與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系二、固有免疫應(yīng)答作用時相1、瞬時固有免疫應(yīng)答階段發(fā)生于感染0~4小時之內(nèi)。