心臟能量代謝藥物評(píng)價(jià)

心臟能量代謝藥物評(píng)價(jià)精選課件心臟能量代謝特點(diǎn)曲美他嗪左卡尼汀磷酸肌酸輔酶Q10精選課件心臟能量代謝特點(diǎn)心臟—耗氧最多的器官心臟每天向全身輸送6~8噸血液！心臟搏動(dòng)：平均10萬(wàn)次/天每搏輸出量：60-80ml心臟全天消耗約43kgATP每秒消耗1mmolATP（0.507g）心臟的能量?jī)?chǔ)備極少，需要通過(guò)代謝獲得ATP，將化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能。精選課件心臟的供能方式：

在正常情況下心肌供氧以有氧氧化為主葡萄糖Glu游離脂肪酸FFA乳酸lactate丙酮酸pyruvate酮體ketonebodies精選課件

正常狀態(tài)下心肌代謝的底物選擇5-8%20-50%50-75%

精選課件

葡萄糖丙酮酸游離脂肪酸糖酵解ATP葡萄糖有氧氧化乙酰輔酶AATP

脂肪酰基輔酶A?-氧化胞漿

正常狀態(tài)的心臟能量代謝線粒體氧三羧酸循環(huán)精選課件三羧酸循環(huán)（Krebscycle）三大營(yíng)養(yǎng)素最終代謝的通路有乙酰CoA與草酰乙酸結(jié)合成檸檬酸，經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)，再降解成草酰乙酸。循環(huán)中將質(zhì)子傳遞給NAD+FAD，使之成為NADH+H+和FADH2，并產(chǎn)生CO2和一部分ATPNADH+H+和FADH2在呼吸鏈中被氧化磷酸化產(chǎn)生大量的ATP和H2OKrebs于1953年獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)精選課件心肌能量代謝過(guò)程底物利用：游離脂肪酸（FFA）和葡萄糖在線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A并進(jìn)入三羧酸循環(huán)。NADHH和FADH2在線粒體的呼吸鏈中進(jìn)行氧化磷酸化產(chǎn)生ATP。ATP的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用:收縮，離子運(yùn)動(dòng)等精選課件一個(gè)葡萄糖分子，分子量180無(wú)氧酵解生成2ATP生成3個(gè)乙酰CoA，有氧氧化，需6個(gè)氧分子，產(chǎn)生36ATP。

一個(gè)16C軟脂酸，分子量256氧化1分子，需30個(gè)氧分子。共生成個(gè)129ATP精選課件葡萄糖：每一個(gè)O2產(chǎn)生6ATP。脂肪酸：每一個(gè)O2產(chǎn)生4.3ATP。

等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗11%的氧，在消耗等量氧的情況下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的ATP。精選課件缺血心肌的能量代謝輕度缺血，心肌能量代謝無(wú)明顯變化。中度缺血時(shí)，無(wú)氧糖酵解加速，F(xiàn)FA氧化增強(qiáng)，重度缺血時(shí)FFA及葡萄糖代謝均受抑制。FFA氧化增強(qiáng)會(huì)加重心肌缺氧，細(xì)胞內(nèi)酸中毒并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。精選課件缺氧：心肌代謝變化5-10%20-50%50-75%10-20%

正常情況低氧狀況

80-90%2-5%精選課件心肌細(xì)胞耗能調(diào)節(jié)機(jī)制

FFA離子通道功能冠脈血流

無(wú)氧代謝（供能80%）

收縮功能缺氧有氧代謝

GLU心肌能量代謝變化能量產(chǎn)生能量消耗精選課件

心肌缺氧情況下的能量平衡

心肌耗能收縮功能糖酵解游離脂肪酸

精選課件心臟代謝藥物精選課件曲美他嗪高海拔地區(qū)居民處于低氧環(huán)境由于該特殊人群與心肌缺血相似，故有學(xué)者提出代謝性心肌保護(hù)的概念，即優(yōu)化能量代謝是缺血心肌維持正常功能的保護(hù)性因素心肌出現(xiàn)適應(yīng)性代謝改變但較一般人群冠心病發(fā)病/死亡風(fēng)險(xiǎn)更低上世紀(jì)60年代流調(diào)發(fā)現(xiàn)——心肌優(yōu)先利用葡萄糖作為能量代謝底物→線粒體產(chǎn)能效率增加代謝性心肌保護(hù)JPhysiol584.3(2007).pp.715-726精選課件冠心病發(fā)病機(jī)制新概念：“太陽(yáng)系”學(xué)說(shuō)嚴(yán)重冠脈狹窄內(nèi)皮功能障礙血小板和凝血微循環(huán)障礙血管痙攣炎癥反應(yīng)心肌細(xì)胞缺血斑塊冠脈多普勒血流顯像（Flow-wire）CT血管

造影血管腔內(nèi)超聲血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)光學(xué)相干斷層成像血管造影精選課件IHD治療新理念：從“以斑塊為中心”到“以心肌細(xì)胞為中心”斑塊心肌細(xì)胞降脂穩(wěn)定斑塊抗血小板干預(yù)冠脈狹窄（血流動(dòng)力學(xué)藥物、血運(yùn)重建）改善血供糾正能量代謝紊亂減輕氧化應(yīng)激維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)著名心臟代謝學(xué)家Marzilli近期提出缺血性心臟病治療的“太陽(yáng)系（solarsystem）”理論，動(dòng)脈硬化斑塊僅是IHD多重病生理過(guò)程中的一環(huán)，只有將心肌細(xì)胞置于缺血機(jī)制中心才能將所有病理過(guò)程綜合考慮。精選課件聯(lián)合代謝治療

全面治療缺血性心臟病傳統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)代謝治療精選課件每消耗1個(gè)O2分子葡萄糖

游離脂肪酸

6.3ATP

4.6ATP

降低脂肪酸氧化刺激葡萄糖氧化作用機(jī)制精選課件

抑制脂肪酸氧化調(diào)節(jié)葡萄糖代謝(3-kAT)(PHD)優(yōu)化線粒體能量代謝保護(hù)心肌細(xì)胞不影響血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)3-酮酰輔酶A硫解酶丙酮酸脫氫酶激酶精選課件

PDH3KAT曲美他嗪曲美他嗪曲美他嗪曲美他嗪精選課件曲美他嗪：臨床應(yīng)用與相關(guān)研究慢性穩(wěn)定型心絞痛Sellieretal1986Dalla-Voltaetal1990Detryetal(TEMS)1994Michaelidesetal1997Szwedetal(TRIMPOL)1997胡大一等2000Ciapponietal2006左心功能不全

Luetal1998Belardinellietal2001Vitale2004朱文玲等2005Fragassoetal2006PTCAKoberetal1993Birandetal1997Stegetal2001Polonskietal2002CABGFebianietal1992Vedrinneetal1996Tuneriretal1999Iskesenetal2006糖尿病性冠心病Szwedetal(TRIMPOLI)1999Fragassoetal2003Rosanoetal2003Padialetal2005老年冠心病Rosanoetal2003Kolbeletal(TIGER)2003Vitaleetal2004缺血性心肌病DiNapolietal2005El-Kadyetal2005精選課件TheCochraneCollaboration,2006萬(wàn)爽力更佳減少硝酸甘油用量減少心絞痛發(fā)作延長(zhǎng)至ST段壓低1mm的時(shí)間精選課件ATPCI研究：將揭示曲美他嗪對(duì)SCAD患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響103000例PCI術(shù)后穩(wěn)定性心絞痛患者（中國(guó)入選900例）曲美他嗪35mgbid,n=3433曲美他嗪70mgbid,n=34333安慰劑n=3433,隨訪24-48個(gè)月隨機(jī)研究設(shè)計(jì)：國(guó)際、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究精選課件主要終點(diǎn)：復(fù)合終點(diǎn)包括心源性死亡、因心臟事件入院、因再發(fā)/持續(xù)性心絞痛而加藥、換藥或藥物加量、或進(jìn)行冠脈血管造影。研究進(jìn)程：于2012年9月啟動(dòng)，2013年3月開(kāi)始招募患者，預(yù)計(jì)2017年11月，全部研究結(jié)束。研究意義:ATPCI是第一個(gè)大型臨床研究，揭示代謝治療對(duì)PCI術(shù)后冠心病患者長(zhǎng)期硬終點(diǎn)的影響。精選課件指南《2013ESC穩(wěn)定性冠心病管理指南》：曲美他嗪與長(zhǎng)效硝酸酯類藥等并列為緩解癥狀的二線治療藥物。精選課件注意事項(xiàng)此藥不作為心絞痛發(fā)作時(shí)的對(duì)癥治療用藥，也不適用于不穩(wěn)定心絞痛或心肌梗死的初始治療。此藥不應(yīng)用于入院前或入院后最初幾天的治療。心絞痛發(fā)作時(shí)，對(duì)冠狀動(dòng)脈病況應(yīng)重新評(píng)估，并考慮治療的調(diào)整（藥物治療和可能的血運(yùn)重建）精選課件曲美他嗪對(duì)于非缺血性心臟病的治療？精選課件左卡尼汀

又稱左旋肉毒堿脂肪酸代謝的必需輔助因子氨基酸結(jié)構(gòu)小分子物質(zhì)：162道爾頓血漿清除半衰期：1小時(shí)CH3CH3

CH3━NOHO

Oˉ+精選課件作用機(jī)制精選課件作用機(jī)制有利于長(zhǎng)鏈脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)及β-氧化，減少脂肪酸中介物的堆積，保護(hù)心肌細(xì)胞。降低乙酰CoA與CoA的比例，減輕乙酰CoA與CoA比例升高對(duì)丙酮酸脫氫酶的抑制，一定程度上促進(jìn)糖代謝，提高底物氧熱價(jià)。降低心肌細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)鏈脂?；鵆oA的含量，減輕其對(duì)負(fù)責(zé)ATP與ADP等比例交換的腺核苷酸轉(zhuǎn)位酶的抑制，促進(jìn)線粒體內(nèi)生成的ATP轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿。精選課件理論上產(chǎn)生同樣ATP，葡萄糖氧化與脂肪酸氧化相比，脂肪酸代謝大約多消耗10%～15%的氧?？赡軐?duì)缺血心肌會(huì)產(chǎn)生不利影響。精選課件磷酸肌酸（PCr）：一種內(nèi)源性物質(zhì)PCr是哺乳動(dòng)物體內(nèi)主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中PCr 12000卡/molATP 7300卡/molADP 3800卡/molPCr是心臟內(nèi)可被迅速動(dòng)用的能源儲(chǔ)備精選課件磷酸肌酸鈉：分子結(jié)構(gòu)高能N-P鍵，水解釋放12,000卡/mol的能量羧基以負(fù)離子形式存在氨基以正離子形式存在化學(xué)名：N-[亞氨基（膦氨基）甲基]-N-甲基甘氨酸二鈉鹽四水合物攜帶N～P高能磷酸鍵，能直接生成ATP

（PCr+ADP=Cr+ATP）精選課件磷酸肌酸：直接供能磷酸肌酸鈉ATP磷酸肌酸（Lohmann正向反應(yīng)）線粒體膜磷酸肌酸細(xì)胞質(zhì)ADP肌酸肌酸線粒體（Lohmann逆向反應(yīng)）ATPADP

CK

CK有氧氧化葡萄糖丙酮酸無(wú)氧酵解乳酸H+細(xì)胞膜主要機(jī)制：Lohmann反應(yīng)精選課件具有三重作用機(jī)制的心肌細(xì)胞保護(hù)劑緩解細(xì)胞能量代謝障礙直接供能保護(hù)細(xì)胞膜保持心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整保護(hù)心肌細(xì)胞抑制自由基生成減少細(xì)胞過(guò)氧化損傷精選課件輔酶Q10又稱泛醌，存在于多數(shù)真核細(xì)胞中，尤其是線粒體。它是呼吸鏈組分之一，通過(guò)轉(zhuǎn)移和傳遞電子參與三羧酸循環(huán)產(chǎn)生ＡＴＰ，供細(xì)胞代謝使用?？怪|(zhì)過(guò)氧化輔酶Q10的合成需要依賴HMG-COA還原酶，他汀類藥物可抑制此酶活