生育期女性HPV感染防治策略

主要內(nèi)容HPV的研究歷程HPV病毒學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)HPV感染對(duì)機(jī)體的影響HPV檢測(cè)方法HPV感染預(yù)防HPV感染治療第一頁(yè)，共60頁(yè)。HPV的研究歷程

上世紀(jì)70年代末，HaraldzurHausen首先提出人乳頭瘤病毒(Humanpapillomavirus

HPV)可能是宮頸癌的致癌病毒。第二頁(yè)，共60頁(yè)。1977年，Laverty在電鏡中觀察到宮頸癌活檢組織中存在人乳頭瘤病毒顆粒；

(LavertyCR,etal.,Adenovirusinfectionofthecervix,ActaCytol,1977,21(1):114-117)HPV的研究歷程

第三頁(yè)，共60頁(yè)。1989年左右，KeertiShah等發(fā)現(xiàn)99.7%的宮頸癌與HPV感染有關(guān)，證實(shí)了宮頸癌與HPV感染有直接關(guān)系。（Mu?ozN,etal.,ThecausallinkbetweenHPVandinvasivecervicalcancer—apopulation-basedcase-controlstudyinColombiaandSpain,Int.J.Cancer,1992,52[5]:743-749）HPV的研究歷程

第四頁(yè)，共60頁(yè)。1995年，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)專題討論會(huì)通過——HPV感染是宮頸癌的主要原因；2005年，IARC/WHO推薦HPV檢測(cè)可以用于宮頸癌篩查；HPV的研究歷程

第五頁(yè)，共60頁(yè)。HPV的研究歷程

2008年10月6日公布HaraldzurHausen獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。第六頁(yè)，共60頁(yè)。

在“諾獎(jiǎng)”評(píng)審委員會(huì)發(fā)布的新聞公告中，這樣寫道，“拉爾德·楚爾·豪森敢于摒棄教條，他所做出的探索性工作，讓人類了解了HPV與宮頸癌的關(guān)系，促進(jìn)了針對(duì)HPV疫苗的開發(fā)”。宮頸癌也由此可能成為人類通過注射疫苗、篩查和早診早治來預(yù)防，并被消除的第一個(gè)惡性腫瘤。唯一病因明確，唯一可以早期預(yù)防和治療，唯一可以徹底根除的癌癥。HPV的研究歷程

第七頁(yè)，共60頁(yè)。病毒學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)第八頁(yè)，共60頁(yè)。病毒學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)小雙鏈環(huán)狀DNA病毒基因組長(zhǎng)約8Kb直徑50~55nm，由72個(gè)病毒殼粒包被嗜上皮性和較高的種依賴性自然界中呈裸核休眠狀態(tài)，生存能力強(qiáng)。第九頁(yè)，共60頁(yè)。

病毒學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)

目前世界上已發(fā)現(xiàn)的110余種HPV,大約35種型別涉及生殖道感染，約20種與腫瘤有關(guān)。根據(jù)不同型別HPV與癌發(fā)生的危險(xiǎn)性高低分為高危型和低危型2種。第十頁(yè)，共60頁(yè)。

危險(xiǎn)性型別引起疾病高危型高危型HPV16,18,31,33,35,39,4551,52,56,58,59,68,73,82等

高度子宮頸上皮內(nèi)瘤樣變(CINⅡ、Ⅲ)和宮頸癌低危型HPV6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81,cp6108等

生殖道尤其是陰道下部及肛周皮膚的濕疣類病變和低度子宮頸上皮內(nèi)瘤樣變(CINⅠ)

病毒學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)第十一頁(yè)，共60頁(yè)。病毒學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)

八個(gè)基因,根據(jù)上皮分化階段的早、晚分別命名為早期基因（E）和晚期基因（L）E1,E2,E5,E6和E7在上皮分化的早期階段就能表達(dá),E4可在上皮分化的整個(gè)過程中表達(dá).它們調(diào)控病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制,并作用于宿主的基因組第十二頁(yè)，共60頁(yè)。HPV16L1:主要衣殼蛋白，是疫苗的主要成分L2:次要衣殼蛋白，是市售抗體的主要識(shí)別位點(diǎn)E4：結(jié)合并破壞細(xì)胞角蛋白網(wǎng)，形成挖空細(xì)胞的外觀E2：負(fù)性調(diào)節(jié)E6和E7，維持凋亡和細(xì)胞周期的調(diào)控。通常在病毒發(fā)生整合（病毒整合時(shí)會(huì)破壞E2基因的結(jié)構(gòu)）時(shí)失活HPV的主要致癌基因

E6通過抑制p53而阻斷凋亡E7通過抑制pRB使細(xì)胞周期失控X第十三頁(yè)，共60頁(yè)。E6&E7E2良性濕疣在上皮分化的終末階段L1&L2開始表達(dá)，并組裝形成病毒衣殼→最后完整的病毒顆粒從細(xì)胞內(nèi)釋放出來大量E4聚集→溶解細(xì)胞骨架蛋白→呈現(xiàn)挖空細(xì)胞的外觀低水平表達(dá)，以維持病毒基因組和細(xì)胞的生長(zhǎng)

負(fù)性調(diào)節(jié)E6&E7

保持細(xì)胞的分化和成熟確保能夠產(chǎn)生完整的病毒顆粒一過性HPV感染第十四頁(yè)，共60頁(yè)。E6&E7在細(xì)胞發(fā)生惡變時(shí)喪失分化的能力→不同程度的細(xì)胞不成熟性DNA多倍體的出現(xiàn)→核的非典型性持續(xù)的增生能力→分裂相增多高級(jí)別

CIN

蛋白表達(dá)水平增高凋亡被阻斷、細(xì)胞周期失控細(xì)胞開始發(fā)生惡變?cè)诓《菊蠒r(shí)被破壞持續(xù)性HPV感染E2第十五頁(yè)，共60頁(yè)。病毒學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)傳播途徑性接觸傳播

丈夫陰莖HPV的存在可使妻子宮頸受染的危險(xiǎn)增加9倍；相同的HPV型別可以在性伴侶中檢出；與此相反，處女通常是檢測(cè)不到HPV感染。

第十六頁(yè)，共60頁(yè)。病毒學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)傳播途徑直接皮膚接觸:也是主要的傳播方式之一。母嬰傳播HPV不通過精液或血液傳播

第十七頁(yè)，共60頁(yè)。母親AddYourText胎盤嬰兒羊水產(chǎn)道產(chǎn)后接觸

HPV的母嬰傳播第十八頁(yè)，共60頁(yè)。HPV感染對(duì)機(jī)體的影響HPV

感染例數(shù)總病例數(shù)宮頸咽肛門口腔喉外陰陰莖每年病例數(shù)0100,000200,000300,000400,000500,000第十九頁(yè)，共60頁(yè)。疾病感染HPV型別扁平疣3、10、27、28、41尋常疣1、2、4、7、27、29、40、54疣狀表皮發(fā)育不良5、8、12、14、15、17、19、25、38、46、47、49、50尖銳濕疣6、11、16、18、31、33、34、35、39、51宮頸上皮內(nèi)瘤6、11、16、18、31、33、35、43、44、51、56、58、61浸潤(rùn)性宮頸癌16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68陰莖癌16、18女陰癌16、18HPV感染對(duì)機(jī)體的影響第二十頁(yè)，共60頁(yè)。第二十一頁(yè)，共60頁(yè)。第二十二頁(yè)，共60頁(yè)。HPV感染對(duì)機(jī)體的影響

低危型HPV感染平均持續(xù)時(shí)間是4.8個(gè)月，高危型HPV感染平均持續(xù)時(shí)間大概是8個(gè)月。HPV感染的最常見的結(jié)局是沒有明顯的臨床表現(xiàn)，絕大部分會(huì)被機(jī)體免疫力自動(dòng)清除。

Richardson,etal.2003第二十三頁(yè)，共60頁(yè)。

HPV感染對(duì)機(jī)體的影響只有持續(xù)的高危型的HPV感染才會(huì)發(fā)生CIN或CC。一般平均8-24月可發(fā)生CIN1、CIN2和CIN3，再平均8-12年可發(fā)生浸潤(rùn)癌。第二十四頁(yè)，共60頁(yè)。HPV感染對(duì)機(jī)體的影響

CINⅠ、

CINⅡ、CINⅢ轉(zhuǎn)歸率

CINⅠ中57%消退，32%持續(xù)存在，11%發(fā)展成為CINⅢ，若治療，治療后極少?gòu)?fù)發(fā)。CINⅡ轉(zhuǎn)歸率43%，約22%進(jìn)展為CINⅢ。CINⅢ轉(zhuǎn)歸率32%，可以由低級(jí)別CIN發(fā)展而來，也可以由原無病變的上皮直接發(fā)展而來，但因均為回顧性研究，確定進(jìn)展時(shí)間有一定困難。Adaptedfrom?st?r,IntJGynecolPathol,1993第二十五頁(yè)，共60頁(yè)。

全球HPV感染與相關(guān)疾病的流行病學(xué)現(xiàn)狀

2002年子宮頸癌:49.3萬(wàn)1

高度癌前病變:1千萬(wàn)2低度子宮頸病變:3千萬(wàn)2

（非癌前期病變）

生殖器疣:3千萬(wàn)3致癌HPV類型無臨床癥狀的HPV

感染:3億21.ParkinDM,BrayF,FerlayJ,PisaniP.CACancerJClin.2005;55:74–108.2.WorldHealthOrganization.Geneva,Switzerland:WorldHealthOrganization;1999:1–22.3.WorldHealthOrganization.WHOOfficeofInformation.WHOFeatures.1990;152:1–6.非致癌HPV類型第二十六頁(yè)，共60頁(yè)。SIL=Squamousintraepitheliallesion-CIN:CervicalintraepithelialneoplasiaHPV感染與子宮頸癌發(fā)生發(fā)展的自然史第二十七頁(yè)，共60頁(yè)。HPV主要檢測(cè)方法1.PCR-HPV2.HC-23.原位雜交第二十八頁(yè)，共60頁(yè)。HPV基因分型檢測(cè)試劑盒操作步驟第二十九頁(yè)，共60頁(yè)。HPV基因分型檢測(cè)試劑盒的結(jié)果

單重感染

多重感染雜交膜探針分布示意圖HPV16HPV16HPV33HPV53HPV66第三十頁(yè)，共60頁(yè)。雜交捕獲(HC)試驗(yàn)第三十一頁(yè)，共60頁(yè)。HC-2的結(jié)果是否有高危型感染高危型包括13種HPV（16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59和68）第三十二頁(yè)，共60頁(yè)。宮頸細(xì)胞樣本的采集月經(jīng)期不可采集標(biāo)本。（減少給受檢者的損傷）月經(jīng)正常婦女，在月經(jīng)來潮后10～18天為最佳檢查時(shí)間不可在碘試驗(yàn)和醋酸試驗(yàn)之后采集樣本。（可能會(huì)抑制PCR反應(yīng)）檢查前48小時(shí)內(nèi)不要作陰道沖洗，不要用避孕藥膏等陰道內(nèi)用藥物。（可能會(huì)抑制PCR反應(yīng)）檢查前48小時(shí)最好不要行性生活。（一過性假陽(yáng)性）

樣本采集后，注意避免交叉污染。第三十三頁(yè)，共60頁(yè)。HPV病毒感染預(yù)防一級(jí)預(yù)防增加免疫力減少病毒傳播機(jī)會(huì)：避免不潔性生活、安全套預(yù)防接種第三十四頁(yè)，共60頁(yè)。HPV疫苗四價(jià)疫苗（HPV6，11，16，18）二價(jià)疫苗（HPV16,18）中國(guó)需要適合自己的宮頸癌疫苗第三十五頁(yè)，共60頁(yè)。HPV病毒感染預(yù)防二級(jí)預(yù)防早期篩查第三十六頁(yè)，共60頁(yè)。宮頸癌最佳篩查方案流程圖

高危HPV檢測(cè)+液基細(xì)胞學(xué)檢查HPV陰性Cyto≤ASC-USHPV陽(yáng)性Cyto≤ASC-USHPV陰性Cyto≥ASC-HHPV陽(yáng)性Cyto≥ASC-H陰道鏡檢查/多點(diǎn)活檢+ECC

隨訪（次/3~5年）

隨訪（次/年）

相應(yīng)治療(+)(—)第三十七頁(yè)，共60頁(yè)。

細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果

根據(jù)美國(guó)資料（5000萬(wàn)婦女/每年）宮頸刮片結(jié)果

93%婦女：正常7%：異常宮頸鱗狀上皮細(xì)胞異常和宮頸腺上皮細(xì)胞異常不典型鱗狀上皮細(xì)胞（ASC）：不典型腺細(xì)胞（AGC）（1）ASC-USAGC-傾向瘤變（2）ASC-H宮頸管內(nèi)腺原位癌（AIS）低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）可疑鱗癌或/鱗癌（SCC?/SCC）

第三十八頁(yè)，共60頁(yè)。宮頸癌一般篩查方案流程圖高危HPV檢測(cè)+傳統(tǒng)巴氏涂片HPV陰性Cyto≤ASC-USHPV陽(yáng)性Cyto≤ASC-USHPV陰性Cyto≥ASC-HHPV陽(yáng)性Cyto≥ASC-H陰道鏡檢查/多點(diǎn)活檢+ECC

隨訪（次/3~5年）

隨訪（次/年）

相應(yīng)治療(+)(—)第三十九頁(yè)，共60頁(yè)。23890(篩查人數(shù))細(xì)胞學(xué)(-)HPV(-)21409細(xì)胞學(xué)(+)HPV(-)488細(xì)胞學(xué)(-)HPV(+)370細(xì)胞學(xué)(+)HPV(+)523陰道鏡檢查533無病例發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)3例發(fā)現(xiàn)59例發(fā)現(xiàn)114例HPV分型檢測(cè)應(yīng)用（1）---篩查第四十頁(yè)，共60頁(yè)。HPV分型檢測(cè)應(yīng)用（1）---篩查

世界范圍內(nèi)不同地區(qū)人群感染的HPV型別不盡相同，中國(guó)不同省市感染的HPV型別的比率各有差異，北大醫(yī)院在宮頸病變患者中檢出的HPV16、58、52、33、31、18和51型7種常見亞型。第四十一頁(yè)，共60頁(yè)。HPV分型檢測(cè)應(yīng)用（1）---篩查1.歐洲婦產(chǎn)科傳染科協(xié)會(huì)已將HPV的檢測(cè)列為宮頸癌的普查項(xiàng)目，目前正在進(jìn)行大規(guī)模評(píng)估。2.美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)也將HPV檢測(cè)與TCT檢查相結(jié)合用于30歲以上的婦女普查，兩種檢查均陰性，每3年復(fù)查1次；若HPV陽(yáng)性，每1年復(fù)查1次。3.南非檢測(cè)HPVDNA用于宮頸癌篩查的方法，發(fā)現(xiàn)HPV的敏感性相當(dāng)于或優(yōu)于細(xì)胞學(xué)檢查。第四十二頁(yè)，共60頁(yè)。

HPV分型檢測(cè)應(yīng)用（2）--陰道鏡適應(yīng)征※≧30婦女，細(xì)胞學(xué)未見上皮內(nèi)病變和惡性細(xì)胞，HPV16，18建議陰道鏡。

第四十三頁(yè)，共60頁(yè)。

HPV分型檢測(cè)應(yīng)用（2）--陰道鏡適應(yīng)征Plummeretal10058例宮頸癌，8550宮頸鱗癌，1508宮頸腺癌和宮頸腺鱗癌HPV16感染與宮頸癌的相關(guān)具有普遍意義。宮頸鱗癌：HPV16占46-63%；HPV18占10-14%宮頸腺癌和宮頸腺鱗癌：HPV18占37-41%；

HPV16占26-36%。第四十四頁(yè)，共60頁(yè)。

HPV分型檢測(cè)應(yīng)用（2）--陰道鏡適應(yīng)征CIN2\3HR-HPV:94.0%常見亞型：HPV16、33、58、31和52型LogisticRegression分析：HPV16、33和31與CIN2\3相關(guān)，是主要致病型

——國(guó)家十五科研攻關(guān)項(xiàng)目第四十五頁(yè)，共60頁(yè)。

HPV分型檢測(cè)應(yīng)用（3）---ASCUS分層ASC病例的管理(ASCCP)大于20歲人群6個(gè)月后重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查高危型HPV檢測(cè)（可以用殘留的液基做）陰道鏡檢查（40-60%）

第四十六頁(yè)，共60頁(yè)。

HPV分型檢測(cè)應(yīng)用（3）---ASCUS分層ShlayJetal.195例細(xì)胞涂片為ASCUS后平均64（12－430）天行陰道鏡檢查和HPV檢測(cè)，陰道鏡異常再行活檢結(jié)果:高危HPV總陽(yáng)性率31.3%CINI36.4%CINII-III93.3%

ObstetGynecol,2000;96:410第四十七頁(yè)，共60頁(yè)。

HPV分型檢測(cè)應(yīng)用（3）---ASCUS分層316例ASCUS患者中,CINⅡ級(jí)以上的陽(yáng)性檢出率為18.99%（60／316）,宮頸細(xì)胞學(xué)診斷為ASCUS中,HR-HPV陽(yáng)性率為68.99%（218／316），ASCUS組中HR-HPV陽(yáng)性患者CINⅡ級(jí)以上宮頸病變的檢出率高于HPV陰性者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）第四十八頁(yè)，共60頁(yè)。HoufflinDebangeVetalLEEP治療205例CIN2或3的患者術(shù)前：HPV陽(yáng)性94.1%

術(shù)后：HPV陽(yáng)性34.6%

提示：治療后HPV仍為陽(yáng)性，復(fù)發(fā)的可能性大

GynecolOncol2003;90(3):287-92HPV分型檢測(cè)應(yīng)用（4）------殘留的預(yù)測(cè)第四十九頁(yè)，共60頁(yè)。LEEP治療256例CIN2或3的患者術(shù)前：HPV陽(yáng)性94.0%

術(shù)后：隨訪3月HPV陽(yáng)性36.2%

提示：治療后HPV仍為陽(yáng)性，監(jiān)測(cè)力度要加大，隨訪時(shí)間6月，12月。

HPV分型檢測(cè)應(yīng)用（4）------殘留的預(yù)測(cè)第五十頁(yè)，共60頁(yè)。北京市正常人群：23.9%HR-HPV：19.5%，LR-HPV：4.4%，Mixed-HPV：2.0%分布前10位的亞型：16、58、52、68、CP8304、31、33、