(中山毒理)衛(wèi)生毒理學(xué)(預(yù)防08)課件

衛(wèi)生毒理學(xué)基礎(chǔ)第五版王心如(2007)第四版王心如(2003)人民衛(wèi)生出版社,北京第一,二版劉毓谷(1987,1994)第三版張橋(2000)

三聚氰胺（英文名Melamine），是一種三嗪類含氮雜環(huán)有機(jī)化合物，重要的氮雜環(huán)有機(jī)化工原料。簡(jiǎn)稱三胺，又叫2,4,6-三氨基-1,3,5-三嗪、1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺、2,4,6-三氨基脲、蜜胺、三聚氰酰胺、氰脲三酰胺，分子式C3N6H6、C3N3(NH2)3，分子量126.12。

三聚氰胺性狀為純白色單斜棱晶體，無(wú)味，密度1.573g／cm3(16℃)。常壓熔點(diǎn)354℃（分解）；快速加熱升華，升華溫度300℃。溶于熱水，微溶于冷水，極微溶于熱乙醇，不溶于醚、苯和四氯化碳，可溶于甲醇、甲醛、乙酸、熱乙二醇、甘油、吡啶等。低毒。在一般情況下較穩(wěn)定，但在高溫下可能會(huì)分解放出氰化物。五個(gè)數(shù)據(jù)1）環(huán)境污染直接經(jīng)濟(jì)損失2830億元2）水土流失面積達(dá)356萬(wàn)平方公里3）沙化及強(qiáng)沙化面積45.3億畝4）全世界20個(gè)污染最嚴(yán)重的城市，中國(guó)占16個(gè)5）每年約有75萬(wàn)人由于空氣污染而早亡三個(gè)事實(shí)1996年黃河斷流266天，1998年全國(guó)洪水泛濫，2000年全國(guó)頻繁沙塵暴松花江污染事件（苯泄漏），廣東北江污染（鎘超標(biāo)排放），黔桂跨省污染，黃河污染，湘江污染（鎘污染）和贛江污染2007年江蘇無(wú)錫、沐陽(yáng)水慌事件（城市飲用自來(lái)水有異味），安徽巢湖，長(zhǎng)春新立城水庫(kù)等水慌事件黃河之黃已難掩污染之重。權(quán)威部門的檢查結(jié)果顯示，目前黃河四分之一的監(jiān)測(cè)斷面為劣五類水質(zhì)。黃河流域一些城市的生活和生產(chǎn)污染很多直接排入黃河，黃河岸邊近年來(lái)上馬的一些化工項(xiàng)目、造紙企業(yè)正在成為懸掛在母親河身邊的一個(gè)個(gè)“生態(tài)炸彈”。湘江受污染河段的主要超標(biāo)項(xiàng)目為總大腸菌群、非離子氮、石油類、溶解氧、總砷、總汞等，其中以礦物污染和化學(xué)污染最為嚴(yán)重。2005年11月21日，中國(guó)東北黑龍江省省會(huì)哈爾濱受松花江水源污染影響宣布全市停水4天。由于事先政府未公開(kāi)停水原因，引發(fā)當(dāng)?shù)負(fù)屬?gòu)飲用水風(fēng)波，并加劇市民恐慌。直至市政府發(fā)布真實(shí)信息并采用區(qū)域合作方式保障居民用水，恐慌搶購(gòu)事態(tài)才逐漸平息。事故產(chǎn)生的主要污染物為苯、苯胺和硝基苯等有機(jī)物。事故區(qū)域排出的污水主要通過(guò)吉化公司東10號(hào)線進(jìn)入松花江；超標(biāo)的污染物主要是硝基苯和苯，屬于重大環(huán)境污染事件。環(huán)?？偩志珠L(zhǎng)解振華因松花江污染事件引咎辭職坐落在淮河的支流沙潁河畔的東孫樓村，280戶人中有40多人患了食道癌。沙潁河畔的另一個(gè)村子黃孟營(yíng)村，10年來(lái)，該村死亡的205人中，因癌癥死106人，不名病因的猝死者有22人——這時(shí)人們才意識(shí)到水有了問(wèn)題。切爾諾貝利核電站共有4個(gè)功率均為100萬(wàn)千瓦的核反應(yīng)堆，其發(fā)電量占烏克蘭總發(fā)電量的50%，并向大多數(shù)東歐國(guó)家提供重要電力。但該核電站的反應(yīng)堆是20世紀(jì)70年代引進(jìn)的水冷式石墨慢化反應(yīng)堆，鈾燃料棒放在一大堆石墨中，由石墨有效地控制反應(yīng)的速度，從而產(chǎn)生推動(dòng)渦輪機(jī)的蒸汽。在核事故的危害下有33人死亡，300多人因受到嚴(yán)重輻射先后被送入醫(yī)院搶救，有更多的人受到不同程度的輻射污染。為了防止進(jìn)一步的輻射，蘇聯(lián)將28萬(wàn)多人疏散到了輻射區(qū)以外。印度博帕爾(Bhopal)災(zāi)難是歷史上最嚴(yán)重的工業(yè)化學(xué)意外，死傷者數(shù)以十萬(wàn)計(jì)，對(duì)環(huán)境更造成難以補(bǔ)救的破壞。1984年12月3日晚上，聯(lián)合碳化公司(UnionCarbide)在印度MadhyaPradesh的博帕爾的化工廠發(fā)生毒氣泄漏事件，估計(jì)導(dǎo)致3,500至7,500人實(shí)時(shí)死亡。印度博帕爾的化合物泄漏是有史以來(lái)最大的工業(yè)污染事故造成2500人死亡，5萬(wàn)多人雙目失明，15萬(wàn)人受傷害。中毒導(dǎo)致肺水腫是大部分人的死因，另外一部分人則死于心臟病。事故發(fā)生6天以后，病人仍以每分鐘1人的速度向哈米第亞醫(yī)院報(bào)到，其中許多兼有劇咳、氣喘或痙攣等兩種病癥。2003年12月23日夜，重慶開(kāi)縣羅家16號(hào)氣井發(fā)生井噴。氣井開(kāi)採(cǎi)單位是中國(guó)石油天然氣集團(tuán)公司(下稱中石油)下屬的川東鑽探公司。井噴持續(xù)約4天，造成大量硫化氫劇毒氣體擴(kuò)散；開(kāi)縣九萬(wàn)餘人遭災(zāi)，上萬(wàn)人中毒，近兩千人住院，二百四十三人死亡（至2004年1月18日）。當(dāng)?shù)刈匀画h(huán)境跟著遭殃，野生動(dòng)物大量死亡。東京地鐵毒氣事件(沙林，甲氟磷異丙脂，一種神經(jīng)毒氣體）轉(zhuǎn)基因食品毒鼠強(qiáng)中毒恐怖與謀殺興奮劑蘇丹紅、PVC、2005年蘇丹紅，辣椒、丙稀酰銨，炸土豆啤酒中甲醛，甲醛除去酒中絮狀物牙膏三氯砷哈爾濱水污染，苯特富龍，teflon,所有碳?xì)錁渲目偡Q，包括聚四氟乙烯、聚全氟乙丙烯及各種共聚物。杜邦公司。全氟辛酸銨轉(zhuǎn)基因食物是安全的嗎?食品,是一類很特殊的消費(fèi)品,是所有人必須消費(fèi)的,終生不斷.擔(dān)心:1)遺傳工程育種與傳統(tǒng)育種;2)插入的外源轉(zhuǎn)基因是否長(zhǎng)期穩(wěn)定從而發(fā)生”非預(yù)期效應(yīng)”;3)長(zhǎng)期食用轉(zhuǎn)基因食物;4)作為主食和添加劑的轉(zhuǎn)基因事物是否一樣;5)會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)嗎;6)吃進(jìn)食物中的轉(zhuǎn)基因DNA有危險(xiǎn)嗎實(shí)質(zhì)等同性的原則,面對(duì)未來(lái)食物中轉(zhuǎn)基因種類日益增多以及遺傳修飾更加深刻,轉(zhuǎn)基因食物的安全性評(píng)估更為復(fù)雜個(gè)案分析健康安全性包括:對(duì)健康的直接影響(毒性);引起過(guò)敏反應(yīng);被認(rèn)為具有營(yíng)養(yǎng)或毒性的特定成分;插入基因的穩(wěn)定性;由于遺傳修飾影響的營(yíng)養(yǎng)性質(zhì);以及由插入基因產(chǎn)生的任何”非預(yù)期效應(yīng)”衛(wèi)生毒理學(xué)概念：研究外來(lái)化合物對(duì)生物體的毒性作用、作用性質(zhì)與特征和中毒機(jī)理；將這些研究結(jié)果外推至人類，以闡明外來(lái)化合物對(duì)人類的危害嚴(yán)重性、發(fā)生的機(jī)會(huì)與頻率；人類中毒的診斷指征與急救、治療措施；以及作出預(yù)防中毒的定量的安全評(píng)價(jià)等。毒理學(xué)（toxicology)

以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為模型（model)，研究實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接觸(exposure)外來(lái)化合物之后所發(fā)生的毒性效應(yīng)(effect)與反應(yīng)(response)，且將此毒理學(xué)研究的結(jié)果外推(extrapolation)至人－－中毒原型(prototype)，以便最終保護(hù)人類的健康。毒理學(xué)研究?jī)?nèi)容兩個(gè)基本功能:1)檢測(cè)理化因素產(chǎn)生有害作用的性質(zhì)(危害性鑒定功能)2)評(píng)價(jià)在特殊情況下產(chǎn)生有害作用的可能性(危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)功能)主要研究領(lǐng)域描述毒理學(xué)(discreptivetoxicology)機(jī)制毒理學(xué)(mechanistictoxicology)管理毒理學(xué)(regulatorytoxicology)毒理學(xué)特點(diǎn)（4）毒理學(xué)難點(diǎn)（2）Toxicology,likemedicine,isbothascienceandanart.科學(xué):指毒理學(xué)研究中觀察和收集資料,即獲得論據(jù)和事實(shí).藝術(shù):指如何利用毒性資料(事實(shí)和數(shù)據(jù)),來(lái)預(yù)測(cè)人群,動(dòng)物及其他環(huán)境的潛在危害從而形成假說(shuō)和外推,即從動(dòng)物外推到人體,從個(gè)體外推到群體的過(guò)程.20世紀(jì)70年代開(kāi)始（國(guó)內(nèi)是83年開(kāi)始），禁用有機(jī)氯農(nóng)藥(六六六、滴滴涕)以來(lái)，殘留水平逐年下降。1996年，耶魯大學(xué)的一個(gè)醫(yī)學(xué)研究小組經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)：過(guò)量服用PPA會(huì)使患者血壓升高、腎功能衰竭、心律紊亂，嚴(yán)重的可能導(dǎo)致因中風(fēng)、心臟病而喪生。隨即，該小組向FDA（美國(guó)藥品和食品管理局）提出了禁止使用PPA的建議。中國(guó)政府出于謹(jǐn)慎的考慮，發(fā)布了《關(guān)于暫停使用和銷售含苯丙醇胺的藥品制劑的通知》，宣布暫停銷售含有PPA（苯丙醇胺）的15種藥品，中美史克的兩個(gè)主打產(chǎn)品康泰克（復(fù)方鹽酸苯丙醇胺緩釋膠囊）和康得（復(fù)方氨酚美沙芬片）正含有這種成分。在過(guò)去的11年間，康泰克的銷量達(dá)到了51億粒，占據(jù)感冒藥OTC（非處方藥市場(chǎng)）市場(chǎng)份額的40%。毒理學(xué)是研究毒物的學(xué)科，是一門新興的學(xué)科，（約100年）。源于藥理學(xué)，因?yàn)樗幬锏母弊饔醚芯慷a(chǎn)生。是一門邊緣科學(xué)。生物化學(xué)、生理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物物理學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)、流行病學(xué)等學(xué)科的理論與技術(shù)廣泛應(yīng)用于毒理學(xué)領(lǐng)域。1978,環(huán)境毒理學(xué)毒理學(xué)的分支研究外來(lái)化合物對(duì)生物體的毒作用機(jī)理外來(lái)化合物：藥物毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、軍事毒理學(xué)、飼料毒理學(xué)、農(nóng)藥毒理學(xué)、化妝品毒理學(xué)、法醫(yī)毒理學(xué)、放射毒理學(xué)生物體：生態(tài)毒理學(xué)、人群毒理學(xué)、昆蟲毒理學(xué)、動(dòng)物毒理學(xué)、植物毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)、損傷部位：器官毒理學(xué)、細(xì)胞毒理學(xué)、分子毒理學(xué)、受體毒理學(xué)、膜毒理學(xué)損傷系統(tǒng)：神經(jīng)毒理學(xué)、免疫毒理學(xué)、生殖發(fā)育毒理學(xué)、肝臟毒理學(xué)、腎臟毒理學(xué)、皮膚毒理學(xué)、血液毒理學(xué)、肺臟毒理學(xué)、心臟毒理學(xué)、眼毒理學(xué)研究技術(shù)：比較毒理學(xué)、生化毒理學(xué)、分子毒理學(xué)、免疫毒理學(xué)、遺傳毒理學(xué)、分析毒理學(xué)、行為毒理學(xué)我國(guó)毒理學(xué)的發(fā)展嘗百草－區(qū)分食物、藥物與毒物以長(zhǎng)生為目的的“煉丹”術(shù)，對(duì)有毒物質(zhì)就有描述明代《本草綱目》藥物學(xué)與毒理學(xué)的專著解放后，毒理學(xué)習(xí)班（蘇聯(lián)專家）80年代，開(kāi)設(shè)《衛(wèi)生毒理學(xué)基礎(chǔ)》，中期設(shè)立衛(wèi)生毒理學(xué)碩士學(xué)位點(diǎn)及博士學(xué)位點(diǎn)1993年中國(guó)毒理學(xué)學(xué)會(huì)成立1993北京;1997西安;2001南京;2005沈陽(yáng)2009貴陽(yáng)大專院校(北京,上海,南京,廣州)

科研單位(預(yù)科院,軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院)

疾病控制中心,職業(yè)病防治所工業(yè)衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)所,藥物依賴性研究所,毒物藥物所,中科院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物所,防化研究所,放射醫(yī)學(xué)所,中科院生態(tài)所,中國(guó)環(huán)境科學(xué)研究所,飼料質(zhì)量監(jiān)督所,中國(guó)農(nóng)科院植保所,

質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督局(公務(wù)員)毒理學(xué)的發(fā)展趨向一、中毒機(jī)制的探討化學(xué)致癌作用癌基因與抑癌基因；代謝活化與滅活；端粒與端粒酶；凋亡；DNA修復(fù)有機(jī)磷中毒與乙酰膽堿酯酶二、化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用利用化學(xué)結(jié)構(gòu)與各種毒作用關(guān)系的規(guī)律，可在合成新的化合物時(shí)，尋找低毒或“相對(duì)無(wú)害”的結(jié)構(gòu)甲基異柳磷，甲基毒死崥擬除蟲菊酯三、衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的制定對(duì)安全接觸劑量的確定是毒理學(xué)實(shí)際應(yīng)用的一重要方面反應(yīng)停（thalidomide)三氯氰胺1mg/kg;2.5mg/kg四、新的毒理學(xué)分支生化與分子毒理學(xué)遺傳毒理學(xué)繁殖與發(fā)育毒理學(xué)五、方法學(xué)的發(fā)展1）宏觀方法人群流行病學(xué)生物標(biāo)記（biologicalmarker,biomarker)

從接觸毒物開(kāi)始到出現(xiàn)各種損害,需經(jīng)歷一發(fā)展過(guò)程,在這過(guò)程中機(jī)體出現(xiàn)一系列變化能夠識(shí)別,即認(rèn)識(shí)的標(biāo)記接觸標(biāo)記，效應(yīng)標(biāo)記，敏感標(biāo)記志愿者2）微觀方法生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物物理學(xué)等學(xué)科的新理論與新方法，可用于毒理學(xué)研究。InvivoandInvitro整體動(dòng)物，臟器（肝臟灌流，全胚胎培養(yǎng)），細(xì)胞（原代細(xì)胞，細(xì)胞系與細(xì)胞株），亞細(xì)胞組分（微粒體、線粒體、細(xì)胞膜），生物大分子（酶或蛋白質(zhì)、DNA）第一章毒理學(xué)基本概念第一節(jié)毒物、毒性和毒性作用一、毒物（toxicant/poison)

定義：在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過(guò)程或生理功能，引起暫時(shí)或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)稱為毒物。毒物與非毒物之間并無(wú)絕對(duì)界限，“物質(zhì)本身并非毒物，只有在一定劑量下才能使一種物質(zhì)變成毒物”，“毒物與藥物之間的區(qū)別也就在于正確的劑量”外來(lái)化合物（xenobiotics)

是在人類生活中的外界環(huán)境存在，可能與機(jī)體接觸并可能進(jìn)入機(jī)體的一些化學(xué)物質(zhì)，它們并非人體組成成分，不是人體所需的營(yíng)養(yǎng)素，而且也不是維持正常生理功能和生命所必需的物質(zhì)。但是它們可由外界環(huán)境通過(guò)一定的環(huán)節(jié)和途徑與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)引起一定的生物學(xué)變化。外來(lái)化合物也可稱為外來(lái)生物活性物質(zhì)。外源化學(xué)物按用途和分布分類工業(yè)化學(xué)品食品中的毒物環(huán)境污染物日用化學(xué)品化妝品、洗滌劑、農(nóng)用化學(xué)品農(nóng)藥（毒鼠強(qiáng)）、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑醫(yī)用化學(xué)品造影劑、消毒劑、藥物生物毒素動(dòng)物（蛇毒）、植物毒素、霉菌、細(xì)菌軍事毒物梭曼芥子氣二、毒性（toxicity)

定義：指外來(lái)化合物能夠造成機(jī)體損害的能力。損害作用大，則毒性就大；反之亦然，毒性小意味其損害作用小。劑量、接觸途徑（經(jīng)胃腸道、呼吸道、皮膚等）和接觸頻度（一次、多次、每次的時(shí)間及間隔）化學(xué)物物種途徑LD50（mg/kg)乙醇小鼠經(jīng)口10000氯化鈉小鼠腹腔4000DDT大鼠經(jīng)口100氰化鉀大鼠經(jīng)口6毒鼠強(qiáng)大鼠經(jīng)口0.1－0.3筒箭毒堿大鼠靜脈0.5河豚毒素大鼠靜脈0.1肉毒桿菌毒素大鼠靜脈0.00001選擇毒性（selectivetoxicity)定義：指一種化合物只對(duì)某種生物產(chǎn)生損害作用，而對(duì)其他種類生物無(wú)害；或只對(duì)機(jī)體內(nèi)某一組織器官有毒性，而對(duì)其他組織器官不具毒性作用。受到損害的生物或組織器官稱為靶生物或靶器官，未受損害的即為非靶生物或非靶器官。為什么有選擇毒性物種和細(xì)胞學(xué)的差異植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑蓄積能力代謝過(guò)程和速率損傷的修復(fù)能力三、毒性作用定義：指外來(lái)化合物或其代謝物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。又可稱為毒效應(yīng)，是外來(lái)化合物對(duì)機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變。不良效應(yīng)，有害效應(yīng)毒性作用范圍很廣，從微小的生理生化正常值的異常改變，到明顯的臨床中毒表現(xiàn)，直至死亡。毒性作用的分類速發(fā)與遲發(fā)作用(immediatetoxiceffectanddelayedtoxiceffect)

氰化物、三鄰甲苯磷酸酯局部與全身作用(localtoxiceffectandsystemictoxiceffect)形態(tài)與功能作用:(morphologiceffect)是指機(jī)體組織形態(tài)發(fā)生的肉眼或鏡下可見(jiàn)的病理變化。(functionaleffect)通常是指外源化學(xué)物引起靶器官功能的可逆性變化,可逆與不可逆作用(reversibleeffectandirreversibleeffect)變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)）(hypersensitivity)

特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)

第二節(jié)劑量、劑量－效應(yīng)

和劑量－反應(yīng)關(guān)系劑量（dose)它的概念較為廣泛，給予機(jī)體的數(shù)量與機(jī)體接觸的數(shù)量吸收進(jìn)入機(jī)體的數(shù)量在體液或靶器官中的濃度或含量指機(jī)體接觸外來(lái)化合物的量或給予機(jī)體外來(lái)化合物的量劑量的單位：mg/kg,mg/m3,mg/L劑量是決定外來(lái)化合物對(duì)機(jī)體造成損害作用的最主要因素三、效應(yīng)和反應(yīng)(一)效應(yīng)

效應(yīng)(effect)是指一定劑量外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后所引起的生物學(xué)變化。這種變化的程度大多數(shù)可用計(jì)量單位來(lái)表示。有機(jī)磷農(nóng)藥可使血液中膽堿酯酶活力降低；四氯化碳能引起血清中谷丙轉(zhuǎn)胺酶的活力升高反應(yīng)(response)是指一定劑量的外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后，呈現(xiàn)某種效應(yīng)并達(dá)到一定程度的比率，或產(chǎn)生效應(yīng)的個(gè)體數(shù)在某一群體中所占的比例。一般以％或比值表示。如死亡率、反應(yīng)率、腫瘤發(fā)生率等。量反應(yīng)（gradualresponse):效應(yīng)質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse):反應(yīng)四、劑量效應(yīng)關(guān)系和劑量反應(yīng)關(guān)系(一)劑量效應(yīng)關(guān)系和劑量反應(yīng)關(guān)系

劑量效應(yīng)關(guān)系(dose-effectrelationship)是指不同劑量的外源化學(xué)物與其在個(gè)體或群體中所表現(xiàn)的量效應(yīng)大小之間的關(guān)系。劑量反應(yīng)關(guān)系(dose-responserelationship)是指不同劑量的外源化學(xué)物與其引起的質(zhì)效應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。(二)劑量效應(yīng)關(guān)系

和劑量反應(yīng)關(guān)系曲線劑量效應(yīng)關(guān)系和劑量反應(yīng)關(guān)系都可用曲線表示，即以表示效應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標(biāo)，以劑量為橫坐標(biāo)，繪制散點(diǎn)圖所得到的曲線。劑量效應(yīng)或劑量反應(yīng)曲線

有下列基本類型：1.直線型效應(yīng)或反應(yīng)強(qiáng)度與劑量呈直線關(guān)系,即隨著劑量的增加，效應(yīng)或反應(yīng)的強(qiáng)度也隨著增強(qiáng)，并成正比關(guān)系。2.拋物線型劑量與效應(yīng)或反應(yīng)呈非線性關(guān)系，即隨著劑量的增加，效應(yīng)或反應(yīng)的強(qiáng)度也增高，且最初增高急速，隨后變得緩慢，以致曲線先陡峭后平緩，而成拋物線形。3.S形曲線在外源化學(xué)物的劑量與反應(yīng)關(guān)系中較為常見(jiàn)，部分劑量與效應(yīng)關(guān)系中也有出現(xiàn)。此種曲線的特點(diǎn)是在低劑量范圍內(nèi)，隨著劑量增加，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度增高較為緩慢，然后劑量較高時(shí)，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度也隨之急速增加，但當(dāng)劑量繼續(xù)增加時(shí)，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度增高又趨向緩慢。曲線開(kāi)始平緩，繼之陡峭，然后又趨平緩，成為S形形狀4.“全或無(wú)”反應(yīng)

(allornoneresponse)在毒性試驗(yàn)中有時(shí)可見(jiàn)到“全或無(wú)”的劑量反應(yīng)關(guān)系現(xiàn)象,這種現(xiàn)象僅在一個(gè)狹窄的劑量范圍內(nèi)才能觀察到,為坡度極陡的線性劑量反應(yīng)關(guān)系。致畸試驗(yàn)致癌試驗(yàn)五、時(shí)間-劑量-反應(yīng)關(guān)系外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的毒作用規(guī)律,通常采用劑量效應(yīng)關(guān)系或劑量反應(yīng)關(guān)系來(lái)描述。而引起機(jī)體出現(xiàn)某種效應(yīng)或反應(yīng)的時(shí)間,因外源化學(xué)物的種類和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的物種與品系的不同存在著較大的差異。外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的毒性作用不僅僅是劑量效應(yīng)關(guān)系或劑量反應(yīng)關(guān)系,實(shí)際上應(yīng)該是時(shí)間-劑量-反應(yīng)的三維關(guān)系,此即為時(shí)間-劑量-反應(yīng)關(guān)系(time-dose-responserelationship,TDRR)第二節(jié)毒性常用指標(biāo)一、損害作用與非損害作用前述了毒性的概念、毒性作用、毒性作用的分類、劑量的概念、劑量－效應(yīng)與劑量－反應(yīng)關(guān)系，如何確定毒性作用，即損害作用還是非損害作用。外來(lái)化合物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性的具體表現(xiàn)是損害作用。（一）非損害作用

(non-adverseeffect)所致機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化都是暫時(shí)的、可逆的，應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)，不造成機(jī)體形態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程及壽命的改變、不降低機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的能力和對(duì)額外應(yīng)激代償?shù)哪芰Α⒉挥绊憴C(jī)體的功能容量，如進(jìn)食量、體力勞動(dòng)負(fù)荷能力等涉及到解剖、生理生化和行為方面的指標(biāo)，也不引起機(jī)體對(duì)其他環(huán)境有害因素的易感性增高。（二）損害作用(adverseeffect)所致的機(jī)體生物學(xué)改變是持久的、不可逆的，造成機(jī)體功能容量的各項(xiàng)指標(biāo)改變、維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)能力下降、對(duì)額外應(yīng)激狀態(tài)的代償能力降低以及對(duì)其他環(huán)境有害因素的易感性增高，使機(jī)體正常形態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程均受到影響，壽命縮短。（三）正常值和對(duì)照組正常值是區(qū)分損害作用與非損害作用的試金石。通常正常值的確定方法為，選擇一群按目前標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為是“健康”或“正?！钡膫€(gè)體，進(jìn)行某項(xiàng)指標(biāo)的測(cè)定，以平均數(shù)加減2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（X+_2S）作為正常值的范圍。對(duì)照組在試驗(yàn)中設(shè)立的未經(jīng)受試物處理的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物組。以排除除受試物之外的任何對(duì)試驗(yàn)有影響的因素。二、致死劑量致死劑量(lethaldose,LD)是指某種外源化學(xué)物能引起機(jī)體死亡的劑量。常以引起機(jī)體不同死亡率所需的劑量來(lái)表示。1.絕對(duì)致死量(absolutelethaldose,LD100)是指能引起一群機(jī)體全部死亡的最低劑量?！耙蝗骸笔且粋€(gè)廣泛的概念，可能包括10、50、100或更多的個(gè)體。2.半數(shù)致死量

(medianlethaldose,LD50)

是指能引起一群個(gè)體50％死亡所需的劑量，也稱致死中量。表示LD50的單位為mg/kg體重由于不同動(dòng)物物種品系、外源化學(xué)物與機(jī)體接觸的途徑和方式都可影響外源化學(xué)物的LD50，所以表示LD50時(shí)，必須注明試驗(yàn)動(dòng)物的種類和接觸途徑，如果其存在性別差異,還應(yīng)說(shuō)明試驗(yàn)動(dòng)物的性別。與LD50概念相似的還有半數(shù)致死濃度(LC50)，即能引起一群個(gè)體50％死亡所需的濃度。一般以mg/m3表示空氣中外源化學(xué)物濃度，以mg/L表示水中外源化學(xué)物濃度。在環(huán)境毒理學(xué)中，常用半數(shù)耐受限量(mediantolerancelimit,TLm)也稱半數(shù)存活濃度來(lái)表示一種環(huán)境污染物對(duì)某種水生生物的急性毒性。TLm是指在一定時(shí)間內(nèi)一群水生生物中50％個(gè)體能夠耐受的某種環(huán)境污染物在水中的濃度，濃度單位為mg/L。一般用TLm48為若干mg/L表示，即在這一濃度下，經(jīng)48小時(shí)50％的魚可以耐受，亦即有50％的死亡。3.最小致死量

(minimumlethaldose,MLD或LD01)

最小致死量(minimumlethaldose,MLD或LD01)是指在一群機(jī)體中僅引起個(gè)別發(fā)生死亡的最低劑量。低于此劑量即不能使機(jī)體出現(xiàn)死亡。4.最大耐受量

(maximaltolerancedose,

MTD或LD0)最大耐受量(maximaltolerancedose,MTD或LD0)是指在一群個(gè)體中不引起死亡的最高劑量。接觸此劑量的個(gè)體可以出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性作用,但不發(fā)生死亡。三