胃癌同步放化療探討-戴春華

衛(wèi)生部胃癌規(guī)范化診療指南

（2011）初治患者1，身體條件許可，T1期或活動(dòng)性出血：手術(shù)。T2或更晚（臨床分期或淋巴結(jié)陽性）：圍手術(shù)期化療(術(shù)前和術(shù)后）。沒有條件的單位，可以首先手術(shù)，再根據(jù)病理選擇合適的病例進(jìn)行術(shù)后放化療。第一頁，共62頁。2身體條件許可，腫瘤無法切除的局限期胃癌:放療（45-50.4GY)+同期氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的放療增敏劑聯(lián)合治療。也可姑息性化療。3身體狀態(tài)差的局限期胃癌：1，放療（45-50.4GY)+同期氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的放療增敏劑聯(lián)合治療。,2，可姑息性化療。4局部無法切除的腫瘤：術(shù)前放化療（氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的化療，或順鉑為基礎(chǔ)的化療）第二頁，共62頁。輔助治療1術(shù)后分期T1N0M0;T2N0M0：不行輔助治療，但是有高危因素（低分化或組織學(xué)分級(jí)高、淋巴管浸潤、神經(jīng)浸潤或年齡小于50歲），應(yīng)該接受輔助放化療。2術(shù)后達(dá)到R0切除的T3，T4任何T有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：放療（45-50.4GY)+同期氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的放療增敏劑聯(lián)合治療。3獲得R1切除的：放療（45-50.4GY)+同期氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的放療增敏劑聯(lián)合治療。如果沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，R2患者選擇以下治療：放療（45-50.4GY)+同期氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的放療增敏劑聯(lián)合治療。,2，可姑息性化療。3身體很差，選擇最佳的支持治療。第三頁，共62頁。4對于已經(jīng)切除的胃癌，推薦術(shù)后聯(lián)合放化療的方案為5-FU/甲酰四氫葉酸或卡培他濱。僅術(shù)前用過ECF方案（臨床分期T2或更晚或淋巴結(jié)陽性），才考慮繼續(xù)ECF方案。5身體狀態(tài)差，或身體狀態(tài)好但是腫瘤無法切除，在完成全部治療或主要治療結(jié)束應(yīng)該重新分期，完全緩解：觀察。如果條件合適：手術(shù)治療。有腫瘤殘留或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可以進(jìn)行姑息治療。第四頁，共62頁。胃癌臨床現(xiàn)狀近70－80％的胃癌切除標(biāo)本中可以發(fā)現(xiàn)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，進(jìn)展期胃癌在臨床上更為常見超過50％的早期胃癌患者會(huì)接受手術(shù)治療。但根治性切除后，仍有60％會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移AjaniA.TheOncologist2005;10(Suppl.3):49–58第五頁，共62頁。國家5Y-OS（手術(shù)）5Y-OS（手術(shù)＋輔助放化療治療）美國20-40%+10-12%歐洲22-45%+10-13%日本70-83%+10%韓國40-55%-中國20-48%-不同國家胃癌術(shù)后生存比較第六頁，共62頁。可切除胃癌的東西方差異日本和韓國的篩選政策提高了早期胃癌診斷率西方國家/中國，可獲根治性切除胃癌比例<40%5年生存率：

日本(52%)>US(21%)/

西歐(27%)1Hartgrinketal.,BrJSurg2002;2Breauxetal.,WorldJSurgery1990;3Parkinetal.,GlobalCancerStatistics2002第七頁，共62頁。第八頁，共62頁。第九頁，共62頁。胃癌輔助治療：化療、RT或二者聯(lián)合？單做手術(shù)不夠?qū)3或N+腺癌的患者-歐洲觀點(diǎn)：術(shù)前化療提高OS英國的MAGIC試驗(yàn)：圍手術(shù)期ECF方案，5年生存率提高13%美國觀點(diǎn)：術(shù)后RT+化療提高OS美國的INT116試驗(yàn)：術(shù)后5FU-LV+RT，5年生存率提高10%日本觀點(diǎn)：術(shù)后單用化療提高OS（JCOG）日本單純D2根除術(shù)后進(jìn)行化療，5年生存率達(dá)71％CunninghamNEJM355:11;2006MacdonaldNEJM345:725;2001SukaramotoNEJM357:1810;2007

第十頁，共62頁。第十一頁，共62頁。MAGIC試驗(yàn)：術(shù)前和術(shù)后ECF化療隨機(jī)分組ECFx3q3/523-6周切除術(shù)ECFx3q3/526-12周CSCS隨訪6周內(nèi)切除術(shù)患者治療基線情況相似研究主要終點(diǎn)：5年總生存率，23%38% 化療+手術(shù) 手術(shù)患者數(shù)250 253年齡62 62手術(shù)患者 219（88%） 240（95%）可手術(shù)切除的胃癌患者第十二頁，共62頁。MAGIC（病理分期）化療+手術(shù)手術(shù)病灶大小3.1cm5.0cm(p=0.001)T1/T2T3/T452%48%38%62%(p=0.009)N0/1N2/384%16%76%24%(p=0.01)CSC:完成術(shù)前化療88%，術(shù)后化療55%,6療程40%Cunninghametal,NEJM2006第十三頁，共62頁。MAGIC:術(shù)前ECF并未增加手術(shù)切除率70%(166/240)16624014daysSurgeryaloneN=2530.03P66%166/2530.6468%R0rate-intenttotreat169/250R0resection-intenttotreat79%(169/219)R0resectionrate169R0resection219Proceededtosurgery99daysMediantimetosurgeryPre-opECFN=250Cunninghametal,NEJM2006第十四頁，共62頁。MAGIC:OSLogrankp-value=0.0001HazardRatio=0.66

(95%CI0.53-0.81)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomisation0122436486072163250190253EventsTotalCSCSProgression-freeSurvivalrateLogrankp-value=0.009HazardRatio=0.75

(95%CI0.60-0.93)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomisation0122436486072149250170253EventsTotalSurvivalrateCSCS2yearsurvival5yearsurvivalMediansurvivalCSC50%36%24moS41%23%20moBenefittoCSCarm9%13%4moPFS*OverallHazardratiofordeath-Adjusted:0.74

(95%CI:0.59-0.93)-Unadjusted:0.75Cunninghametal.,NEJM2006第十五頁，共62頁。術(shù)后并發(fā)癥CSC

S死亡率6%6%并發(fā)癥45.7%45.3%中位住院天數(shù)13天13天MAGIC（安全性）Cunninghametal,NEJM2006第十六頁，共62頁。在手術(shù)可切除的胃癌/下段食管癌患者中，圍手術(shù)期化療:明顯延長PFS（無進(jìn)展生存期）明顯延長OS（總生存期）不提高手術(shù)（R0）切除率，無病理CR明顯降低分期未增加手術(shù)并發(fā)癥化療組僅40％完成全部6個(gè)療程化療MAGIC:總結(jié)Cunninghametal,NEJM2006圍手術(shù)期單純化療的生存獲益+13%，與美國5-FU+RT相似：+10%，支持ECF作為圍手術(shù)期化療標(biāo)準(zhǔn)治療方案。第十七頁，共62頁。術(shù)后放化療術(shù)后放化療目的：減少局部復(fù)發(fā)胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式與手術(shù)技術(shù)和范圍密切相關(guān)施行D0/D1根治術(shù),術(shù)后復(fù)發(fā)率高施行D2根治術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯下降D0或D1切除術(shù)后患者，放化療有助于改善生存期。未達(dá)到D2手術(shù)切除或手術(shù)中可能腫瘤殘余或預(yù)計(jì)局部復(fù)發(fā)率高的患者應(yīng)考慮化療聯(lián)合局部放療第十八頁，共62頁。術(shù)后輔助性放(化)療開展的必要性2001年美國556位病人SWOG-INT-0116試驗(yàn)－D0、D12005年韓國Kim等990位病人的試驗(yàn)-D2多數(shù)試驗(yàn)的結(jié)果均表明：對于部分根治性手術(shù)后的病人、局部晚期與非根治性手術(shù)后病人來說，輔助性放(化)療可以降低局部及區(qū)域復(fù)發(fā)率、提高生存率。ValentiniV,

ExpertRevAnticancerTher,2007;7:1379-OrdituraM,AnnOncol,2007;18(S6):133-第十九頁，共62頁。入選標(biāo)準(zhǔn):

ResectedStageIB-VIM0GastricorgastroesophagealadenocarcinomaMacdonaldJSetal,ASCOGICancersSymposium2004,Abstract6.術(shù)后輔助放化療

INT-0116研究設(shè)計(jì)5FU/LV5FU/LVRADIATION5FU/LV4,500cGy/28d5FU/LVx2281例OBSERVATION275例大部分腫瘤位于胃遠(yuǎn)端:20%為賁門癌;69%為T3~4;85%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移隨機(jī)第二十頁，共62頁。SWOG-INT-0116試驗(yàn)MacDonaldetal.NEnglJMed2001;345:725-730

手術(shù)＋放化療

手術(shù)生存率（3年）50%41%(p=0.005)OS(月)3627無復(fù)發(fā)生存率（3年）48%31%局部復(fù)發(fā)19%29％第二十一頁，共62頁。局部復(fù)發(fā)率區(qū)域復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率

21(7%)51(19%)76(27%)126(46%)36(13%)32(12%)

RT/CT單純手術(shù)組(120/281)(177/275)INT0116復(fù)發(fā)情況第二十二頁，共62頁。風(fēng)險(xiǎn)比95%CIP值單做手術(shù)術(shù)后化放療無病生存期

NEJM2001

更新20041.521.511.23~1.861.25~1.85<0.001<0.00119月19月30月30月總生存期

NEJM2001

更新20041.321.311.06~1.641.08~1.610.0050.00627月26月36月35月MacdonaldJSGIASCO2004abstract6INT0116/SWOG9008

更新:中位隨訪期>6年第二十三頁，共62頁。INT0116/SWOG9008

淋巴結(jié)切除范圍INT0116美國NCI數(shù)據(jù)庫（1986~1995）D054%52%D136%31%D210%17%總共有556位胃癌或胃食管連接處癌手術(shù)患者入組，

僅有10%患者行D2術(shù)式.

D1術(shù)式和D0術(shù)式分別為36%和54%

爭議：D2切除術(shù)后，放化療的作用如何？第二十四頁，共62頁。

對INT0116的思考基于該研究的結(jié)果，胃癌術(shù)后的輔助放化療被收入了NCCN指南D0/D1術(shù)后患者，采用術(shù)后放化療有生存優(yōu)勢D2根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)并非是主要的遠(yuǎn)期生存影響因素，術(shù)后放化療是否會(huì)改善D2根治術(shù)后患者的遠(yuǎn)期生存有待探討第二十五頁，共62頁。2005年韓國Kim一項(xiàng)回顧性研究：R0,D2根除術(shù)后的患者放化療方案同INT0116

放化療組觀察組患者數(shù)5444465年OS57.1％51％KimS,etal.IJROBP2005D2清掃術(shù)后放化療的作用第二十六頁，共62頁。結(jié)果（生存）5-yearOS(%)5-yearRFS(%)放化療觀察Pvalue放化療觀察PvalueStageII78.870.90.043376.266.60.0347StageIIIA61.643.90.001357.642.30.0015StageIIIB40.820.50.004539.617.50.0056StageIV26.412.10.014726.311.30.0246Total57.151.00.019854.547.90.0161Kim

S,etal.IJROBP2005第二十七頁，共62頁。韓國III期試驗(yàn)(ARTIST):可切除胃癌術(shù)后輔助XP與XP+放療的III期試驗(yàn):安全性分析Lee,etal.ASCOGI2009XP:

希羅達(dá)2000mg/m2/dayd1-14

順鉑60mg/m2d1q3w

最多6療程

D2根治胃癌n=458隨

機(jī)化XP:

2療程希羅達(dá)

1625mg/m2/day+放療45Gy

5周XP:

2療程隨

機(jī)分主要研究終點(diǎn):3年無疾病生存率（DFS）次要研究終點(diǎn):總生存率，安全性第二十八頁，共62頁。韓國III期試驗(yàn)(ARTIST):3/4度不良事件Lee,etal.ASCOGI2009

不良事件XP

(n=228)XP+放療(n=230)貧血,%0.40.2中性粒細(xì)胞減少,%2.01.1中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱,%0.40.3血小板減少,%0.30.2惡心,%2.52.5腹瀉,%0.50.2便秘,%0.30.2胃炎,%0.30.4手足綜合癥(2/3度),%4.53.1第二十九頁，共62頁。ARTIST研究:安全性結(jié)果

胃癌術(shù)后輔助治療中，XP具有良好的耐受性放療聯(lián)合XP化療時(shí)，毒性未加明顯增加。75%和82%的患者均完成了既定的希羅達(dá)+順鉑或希羅達(dá)+順鉑+放療方案。無病生存結(jié)果將在2011年公布Leeetal.2009ASCO(abstr4537)ARTIST研究回答了胃癌D2切除術(shù)后放化療的作用。多數(shù)患者完成了既定的治療，表明希羅達(dá)良好的安全特性，可以進(jìn)一步延長療程。第三十頁，共62頁。總結(jié)：1、對D0/D1胃癌根治術(shù)后的局部進(jìn)展期胃癌，可給予氟尿嘧啶類單藥（含卡培他濱）聯(lián)合放療進(jìn)行輔助化療。（1類證據(jù)）2、局部進(jìn)展期胃癌的圍手術(shù)期推薦治療模式：兩藥/三藥方案的新輔助化療—手術(shù)—輔助放化療兩藥/三藥方案的輔助化療第三十一頁，共62頁。胃癌的放療和輔助治療思考放療是否需要作為輔助治療的一部分?選擇什么方案？術(shù)前化療+/-RT

手術(shù)OR

術(shù)前化療手術(shù)術(shù)后化療+/-RT正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)：荷蘭：CRITICS試驗(yàn)：術(shù)前ECX化療手術(shù)術(shù)后化療

+/-RT韓國：ARTIST試驗(yàn)(針對胃癌D2根除術(shù)后患者的臨床研究）術(shù)前卡培他濱+順鉑手術(shù)卡培他濱/順鉑+/-RT有待未來的試驗(yàn)證實(shí)這些疑問?。?！第三十二頁，共62頁。更好的胃癌手術(shù)與輔助化放療的作用?INT，5-FU+RT：4年生存率46%(62%T3，86%淋巴結(jié)陽性)單純D1-D2切除4年生存率<50%荷蘭：單做D1/D2切除：5年生存率45%-47%更好的手術(shù)vs化療+RT放療獲益?輔助化放療：使進(jìn)展期胃癌患者的生存率明顯提高第三十三頁，共62頁。評估原發(fā)腫瘤的反應(yīng)提高治療耐受性治療早期微轉(zhuǎn)移病灶可能降低分期,提高切除率延遲手術(shù)，使可能發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者免除手術(shù)胃癌新輔助治療的意義第三十四頁，共62頁。新輔助放化療的爭論缺乏相關(guān)隨機(jī)對照的臨床研究術(shù)前還是術(shù)后進(jìn)行放療？放療或放化療是否優(yōu)于化療？對手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的影響？對患者長期生存和長期毒性的影響？術(shù)前化療聯(lián)合放療目前僅有小樣本探索性的臨床研究，尚無安全性證據(jù)，臨床使用時(shí)應(yīng)慎重選擇2009年版將術(shù)前放化療定為3類證據(jù)。第三十五頁，共62頁。放療原則NCCN指南2008年新增放療計(jì)劃和劑量三維適形放療常規(guī)4野：前/后和兩側(cè)野放射野包括原發(fā)灶和淋巴引流區(qū)上下3-5CM邊界個(gè)體化擋鉛減少正常組織照射總劑量45-50.4Gy，1.8Gy/次第三十六頁，共62頁。第三十七頁，共62頁。胃癌靶區(qū)勾畫（1）瘤床，其范圍包括殘胃、已切除的胃原所在區(qū)及一部分橫結(jié)腸、十二指腸、胰腺和門靜脈，還應(yīng)包括空腸-胃或空腸-食管吻合口。（2）胃所在的腹膜區(qū)，要根據(jù)局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的程度來考慮。（3）淋巴引流區(qū)域：包括1-16組淋巴結(jié)區(qū)。第三十八頁，共62頁。胃癌的淋巴引流HartgrikHH,etal.Lancet,2009;374:477-Multi-DisciplinaryManagement第三十九頁，共62頁。胃區(qū)域淋巴結(jié)的位置CN:腹腔干LGNc:胃左SplNS:脾門RPNsr:腹主動(dòng)脈右LPNsr:腹主動(dòng)脈左RANs:腹主動(dòng)脈后Martinez-Monge,R.Radiology,19991第四十頁，共62頁。胃區(qū)域淋巴結(jié)的位置RRH:右腎門RANs:腹主動(dòng)脈后LRH:左腎門SMN:腸系膜上HNp:幽門上/下Martinez-Monge,R.Radiology,19991第四十一頁，共62頁。RPNsr:腹主動(dòng)脈右RANs:腹主動(dòng)脈后LPNsr:腹主動(dòng)脈左SplNh:脾門CN：腹腔干HNrg:肝胃LGNIc:胃左Martinez-Monge,R.Radiology,1999胃區(qū)域淋巴結(jié)的位置1第四十二頁，共62頁。RPNsr:腹主動(dòng)脈右RANs:腹主動(dòng)脈后LPNsr:腹主動(dòng)脈左SMN:腸系膜上HNpd:胰十二指腸Martinez-Monge,R.Radiology,1999胃區(qū)域淋巴結(jié)的位置1第四十三頁，共62頁。LPNsr:腹主動(dòng)脈左RPNsr:腹主動(dòng)脈右RANs:腹主動(dòng)脈后PANi:腹主動(dòng)脈前Martinez-Monge,R.Radiology,1999胃區(qū)域淋巴結(jié)的位置1第四十四頁，共62頁。1第四十五頁，共62頁。MatzingerO,etal.Radiother&Oncol,

2009;92:164-1第四十六頁，共62頁。T3N1胃竇SmalleySR,IJROBP2002,consensus第四十七頁，共62頁。SimulationfilmforaT4(diaphragminvasion)gastroesophagealjunctiontumorwithfourof15involvedlymphnodes(totalgastrectomywithmodifiedR3nodedissection).Areasatriskforrecurrenceincludepreoperativegastric/tumorbed(definedbypreoperativeuppergastrointestinalradiographsandhemoclipsplacedattimeofresectiontomarktumorbedanddiaphragminvasion),anastomoticsitesandstump(anastomosisvisualizedatjunctureofresidualdistalesophagusandjejunum),andregionallymphatics(includingtheceliac,portahepatis,andpancreaticoduodenalareasaswellasthedistalparaesophagealnodes).T4N2GEJSmalleySR,IJROBP2002,consensus第四十八頁，共62頁。第四十九頁，共62頁。照