干擾素在兒科抗感染中的應用

干擾素在兒科抗感染中的應用第1頁/共47頁

在我國干擾素（Interferon）已有多種制劑用于臨床。當前，如何在兒科抗感染中正確選擇和使用干擾素制劑，提高療效，減少毒副作用，避免藥物資源的浪費，值得進一步探討。干擾素在兒科抗感染中的應用第2頁/共47頁★臨床常用干擾素的分類及特性★干擾素對不同病原體感染的療效★影響干擾素療效的因素★臨床應用干擾素的不良反應及處理干擾素在兒科抗感染中的應用第3頁/共47頁一、臨床常用干擾素的分類及特性臨床常用干擾素的分類及特性第4頁/共47頁⒈分類◆先根據(jù)來源分類（如人干擾素,HuIFN）?！粼俑鶕?jù)抗原特異性和分子結構分成不同的型別，以α、β、γ、ω、τ表示，如α-干擾素（IFN-α）、β-干擾素（IFN-β）和γ-干擾素（IFN-γ）等。◆在一特定的IFN型別內(nèi)，如有氨基酸序列或組成方面的差異時，再確定亞型（如HuIFN-α1、HuIFN-α2）。臨床常用干擾素的分類及特性第5頁/共47頁

人重組IFN是采用重組DNA技術，將人重組IFNcDNA導入能高效表達的細胞體系，大量生產(chǎn)并經(jīng)分離純化等步驟，獲得的高純度（>95%）的生物制劑。

重組IFN--rIFN。

自然IFN--nIFN。臨床常用干擾素的分類及特性第6頁/共47頁干擾素●重要的細胞因子免疫調(diào)節(jié)抑制病毒增殖抑制細胞分裂其他活性●調(diào)節(jié)細胞功能的

激素類蛋白質(zhì)臨床常用干擾素的分類及特性第7頁/共47頁⑴抑制病毒增殖活性誘導宿主細胞產(chǎn)生數(shù)種酶

抗病毒繁殖作用

干擾病毒的基因轉(zhuǎn)錄或

病毒蛋白組分的翻譯

臨床常用干擾素的分類及特性第8頁/共47頁干擾素抗病毒增殖活性的特點：①抑制病毒，而不是殺滅病毒。②相對的種屬特異性。③不同細胞對IFN作用有不同的敏感性。④不同病毒對IFN作用的敏感性也不相同。⑤對整合到細胞基因中的病毒相對不敏感。臨床常用干擾素的分類及特性第9頁/共47頁⑵免疫調(diào)節(jié)活性T細胞B細胞早期起抑制作用后期起刺激作用小劑量起增強作用大劑量起抑制作用干擾素臨床常用干擾素的分類及特性第10頁/共47頁⑶抑制細胞分裂活性●對轉(zhuǎn)化細胞生長和正常細胞生長均有抑制作用。●對腫瘤細胞有選擇性的抑制作用，可用于腫瘤的防治?！駥π赫０l(fā)育可能是有弊的。臨床常用干擾素的分類及特性第11頁/共47頁⑷其他活性

①IFN具有抗腫瘤活性。②IFN誘生2.3-dioxygenase(IDO)，能抑制病毒以外的微生物。臨床常用干擾素的分類及特性第12頁/共47頁二、干擾素對不同病原體感染的療效⒈病毒性疾病⑴病毒性肝炎⑵呼吸道病毒性感染⑶病毒性腦炎⑷輪狀病毒腸炎⑸其它病毒感染⒉其他病原體感染干擾素對不同病原體感染的療效第13頁/共47頁⑴病毒性肝炎干擾素對不同病原體感染的療效★IFN-α能有效地減輕乙型、丙型、丁型肝炎的癥狀和縮短病程，已被大多數(shù)國家批準用于這些肝炎的治療?！颕NF-β治療急性及慢性肝炎的研究較少，但多數(shù)人認為其與INF-a有同樣作用?！颕FN-γ治療病毒性肝炎可能沒有什么效果？第14頁/共47頁兒童慢性乙型肝炎●適用于病情較輕，血清ALT正?；蚪咏５幕颊摺！駜和瘜FN-α有較好的耐受性?！裼匈Y料表明中國1.5-5歲的兒童及其他亞洲人對INF-α的治療有效率較低，可能與早期感染HBV產(chǎn)生了明顯的免疫耐受性有關。干擾素對不同病原體感染的療效第15頁/共47頁兒童丙型肝炎

兒童丙型肝炎對干擾素治療的有效率較成人高。目前，IFN-α是首選抗丙型肝炎病毒制劑。干擾素對不同病原體感染的療效第16頁/共47頁兒童丁型肝炎INF-α治療效果不十分理想。●

HDVRNA不能被持續(xù)消除?！窀谓M織學檢查改善不明顯?！馎LT雖在治療期間常下降，但在治療結束6個月后又易反跳。干擾素對不同病原體感染的療效第17頁/共47頁⑵呼吸道病毒性感染國內(nèi)外治療病毒性肺炎大多為在抗感染對癥治療的同時加用干擾素，結果退熱時間、憋喘及羅音消失時間均明顯縮短。輕癥肺炎可用小劑量霧化吸入。干擾素對不同病原體感染的療效第18頁/共47頁

國內(nèi)有報導IFN-α治療合胞病毒肺炎的療效與給藥劑量和方法密切相關。●小劑量IFN治療效果較差。●如果小劑量IFN-α（2×104IU/kg·d）肌肉注射加小劑量IFN-γ（3×103IU/次）霧化吸入，可充分發(fā)揮全身用藥和局部用藥的雙重療效，治療合胞病毒肺炎效果最好。干擾素對不同病原體感染的療效第19頁/共47頁

兒童哮喘及反復呼吸道感染與病毒感染有關，IFN不但具有抗病毒作用，還能調(diào)節(jié)免疫功能，減輕或避免病毒感染所致的細胞免疫與體液免疫功能抑制狀態(tài)。干擾素對不同病原體感染的療效第20頁/共47頁

干擾素含片能防治小兒反復呼吸道感染，并能使T細胞亞群及SIL-2R指標持續(xù)顯著改善。但局部應用的IFN可被呼吸道粘液流清除。而且許多資料表明，可能存在血清—呼吸道屏障，影響IFN在體內(nèi)的均勻分布，血液中的IFN不能到達呼吸道上皮。干擾素對不同病原體感染的療效第21頁/共47頁⑶病毒性腦炎干擾素治療病毒性腦炎有較多報導，有報導小劑量IFN能通過外周血循環(huán)發(fā)揮抗病毒活性，抑制病毒的復制，減輕病毒血癥，阻斷乙腦病情向極期發(fā)展，促使高熱驚厥、意識障礙等臨床癥狀改善，降低病死率及后遺癥。干擾素對不同病原體感染的療效第22頁/共47頁⑷輪狀病毒腸炎

輪狀病毒感染可激活機體IFN和IL-2系統(tǒng)。使用小劑量干擾素可使吐瀉、退熱及脫水糾正時間明顯縮短。干擾素對不同病原體感染的療效第23頁/共47頁⑸其它病毒感染

干擾素常規(guī)劑量對單純皰疹病毒、巨細胞病毒感染，傳染性單核細胞增多癥，均有一定的療效。干擾素對不同病原體感染的療效第24頁/共47頁⒉其他病原體感染因干擾素能激活巨噬細胞的功能，使過氧化氫產(chǎn)生增加,殺傷細胞內(nèi)病原體,故干擾素已試用于治療成人衣原體、瘧疾、弓形體感染，均有一定療效。但尚未有用于治療兒童這些感染的報告。干擾素對不同病原體感染的療效第25頁/共47頁三、影響干擾素療效的因素⒈病毒的種類和基因型⒉疾病的狀態(tài)⒊劑量及療程⒋給藥途徑⒌配伍⒍抗IFN抗體影響干擾素療效的因素第26頁/共47頁⒈病毒的種類和基因型

HCV基因型與干擾素療效顯著相關。臨床上要注意不同病毒種類和亞型對干擾素的敏感性?！袷褂们白詈媚軝z測病毒基因型，選擇對其敏感的干擾素制劑?！裨诏熜Р缓脮r，也要注意病毒基因型的檢測，調(diào)整使用的干擾素種類。影響干擾素療效的因素第27頁/共47頁⒉疾病的狀態(tài)●在大多數(shù)急性病毒感染時，因病毒的遺傳物質(zhì)通常并不整合到細胞基因中，故干擾素有較好的抗病毒增殖作用?！穸谀承┣闆r下，病毒基因整合到細胞DNA中，這時對干擾素不敏感。故干擾素對病毒慢性感染、復發(fā)感染均療效較差。影響干擾素療效的因素第28頁/共47頁⒊劑量及療程劑量：

大劑量有較強的抑制病毒增殖的作用，小劑量則多靠調(diào)節(jié)細胞免疫功能來抑制病毒增殖。療程：對病毒性肝炎需要半年以上的療程，對病毒性肺炎、輪狀病毒腸炎的療程一般7天左右。影響干擾素療效的因素第29頁/共47頁⒋給藥途徑干擾素可有多種給藥途徑，包括口服、鼻腔噴藥、口中含化、靜脈、肌肉或皮下注射及腦脊髓腔內(nèi)注射等。肌肉和皮下注射吸收較好，療效穩(wěn)定，故臨床上最常用。

影響干擾素療效的因素第30頁/共47頁●如希望IFN通過直接抑制病毒的作用發(fā)揮臨床療效，需要較大劑量，注意選擇合適的給藥途徑，并同時考慮到血清-呼吸道屏障、血-腦屏障對IFN在體內(nèi)分布的影響?！袢绻Ｍ鸌FN是通過免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)揮抗病毒感染的作用，可采用小劑量，選擇合適的途徑給藥。影響干擾素療效的因素第31頁/共47頁⒌配伍

干擾素與某些藥物合用能加強抗病毒的療效，如重組干擾素α-2b加利巴韋林(ribavirin)能提高對慢性丙型肝炎的療效;用拉米夫定(Lamivudine)與IFN-α聯(lián)合治療慢性乙型肝炎，療效顯著高于單用一種藥物。兩藥復合治療還可用于單純干擾素治療失敗的患者。影響干擾素療效的因素第32頁/共47頁

干擾素加更昔洛韋治療肝炎的療效如何？

有報告干擾素與病毒唑或中藥制劑魚腥草注射液、雙黃連注射液等聯(lián)合應用，均能促進小兒病毒性肺炎的痊愈。影響干擾素療效的因素第33頁/共47頁⒍抗IFN抗體通常用重組干擾素治療，易產(chǎn)生抗體。故治療前及療程中監(jiān)測抗-IFN水平，對提高IFN療效有一定的價值。如發(fā)現(xiàn)抗IFN-α抗體陽性，可改用其它亞型或抗原性不同的IFN-α。影響干擾素療效的因素第34頁/共47頁四、干擾素的不良反應及處理⒈“流感樣”癥狀⒉胃腸癥狀⒊骨髓抑制⒋其他副作用干擾素的不良反應及處理第35頁/共47頁

一般來說，IFN的不良反應的嚴重程度與所使用的劑量和次數(shù)直接相關。干擾素的不良反應及處理第36頁/共47頁

以下為不適宜用干擾素的情況：●有嚴重心臟、肝、腎疾病、骨髓移植患者、癲癇和有中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損害者、干擾素制劑過敏者禁用干擾素?！駠乐匾钟?、血細胞減少、未控制的甲狀腺功能亢進癥、腎臟移植和自身免疫性疾病患者也應禁用干擾素。干擾素的不良反應及處理第37頁/共47頁⒈“流感樣”癥狀

包括低熱、頭痛、肌痛、疲倦，一般隨著治療的進行而癥狀逐漸減輕。如果在睡前用藥，可減輕不適。必要時預防性的服用醋氨酚，可緩解發(fā)熱和相應的癥狀。干擾素的不良反應及處理第38頁/共47頁⒉胃腸癥狀

如厭食、惡心、嘔吐和腹瀉等，多為輕到中度，與劑量相關，必要可服用止吐藥。腹瀉如不嚴重多不需治療，否則可服用止瀉藥。干擾素的不良反應及處理第39頁/共47頁⒊骨髓抑制臨床上使用治療量的人白細胞IFN3-4天后，可出現(xiàn)白細胞或血小板減少、網(wǎng)織紅細胞降低。這種副作用與IFN用量密切相關，一般血清IFN水平≥50IU/ml時,就會發(fā)生。停藥后3-4天,可恢復正常。干擾素的不良反應及處理第40頁/共47頁⒋其他副作用

有脫發(fā)、抑郁、情緒異常和思維障礙等，多為晚發(fā)性副作用。有的可發(fā)生昏睡、心室顫動，心肌病等反應。另外，臨床上用大劑量的白細胞IFN制劑時，可發(fā)現(xiàn)PHA反應抑制及抗體反應抑制。干擾素的不良反應及處理第41頁/共47頁干擾素與更昔洛韋（麗科偉）常見副作用干擾素△更昔洛韋（麗科偉）“流感樣”癥狀43/43（100%）一過性皮疹3/102胃腸癥狀30/43（70%）嘔吐1/102白細胞減少18/43（40%）中性粒細胞減少

和/或血小板減少1/102肝功損害10/43（23%）干擾素與更昔洛韋（麗科偉）常見副作用比較△治療病毒性肝炎第42頁/共47頁干擾素更昔洛韋（麗科偉）通過誘導宿主細胞產(chǎn)生數(shù)種酶，干擾病毒的基因轉(zhuǎn)錄或病毒蛋白組分的翻譯，來發(fā)揮其抗病毒繁殖作用。

在體內(nèi)可被轉(zhuǎn)化為三磷酸更昔洛韋(GCV-TP)，競爭抑制三磷酸脫氧鳥苷，嵌入延伸的病毒DNA，從而抑制DNA聚合酶；單磷酸更昔洛韋(GCV-MP)嵌入病毒DNA的末端，也能減緩病毒的復制。干擾素與更昔洛韋（麗科偉）抗病毒作用機制干擾素與更昔洛韋（麗科偉）抗病毒作用機制第43頁/共47頁干擾素更昔洛韋（麗科偉）較敏感