急性早幼粒細胞白血病

急性早幼粒細胞白血病

(2014年治療解讀)精選課件實驗室檢查骨髓細胞形態(tài)學(xué)(包括細胞形態(tài)學(xué)、細胞化學(xué)、組織病理學(xué))血常規(guī)、血生化、出凝血檢查免疫分型細胞遺傳學(xué)t(15;17)分子學(xué)檢測：PML-RAR(或少見的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stsb5－RAR)融合基因、FLT3-ITD基因突變APL診斷實驗室檢查精選課件典型APL具有與眾不同的特點占成人AML10-15%85%患者白細胞明顯減少凝血異常T(15,17)染色體異位PML-RARα融合基因（典型）對蒽環(huán)類藥物非常敏感全反式維甲酸誘導(dǎo)分化砷劑可誘導(dǎo)細胞凋亡不良預(yù)后因素：WBC>10,000/uL多數(shù)患者可以治愈精選課件急性髓細胞白血病M3型（APL）①早幼粒細胞漿內(nèi)充滿異常顆粒；②常伴有出血傾向（72%～94%），嚴重者出現(xiàn)DIC；③特異性染色體t(15；17)(q22；q21)改變（95%）；④對化療敏感，但早期死亡率高，出血（10%～20%；）⑤維Ａ酸能誘導(dǎo)APL細胞分化成熟，砷劑能誘導(dǎo)其凋亡；⑥持續(xù)緩解時間較長。精選課件診斷問題臨床表現(xiàn)：血細胞減少和凝血異常形態(tài)學(xué)檢查：誤診率可達10%免疫表型：MPO++、CD13++、CD33++、HLA-DR-/+、CD34-/+、CD117-/+、CD15-/+、CD11b-、CD56-/+細胞和分子遺傳學(xué)檢查：明確診斷、MRD檢測精選課件APL腫瘤細胞形態(tài)學(xué)特征經(jīng)典：大多數(shù)（80%）粗顆粒型變異形：細顆粒15~20%少見：嗜堿變異形（胞漿嗜堿，核/漿比值高，顆粒無或稀少）t（15;17）→PML—RARαt（11;17）→PLZF—RARα,NuMA–RARαt（5;17）→NPM—RARα精選課件止凝血異常及其處理血小板減少原發(fā)纖溶亢進：膜聯(lián)蛋白Ⅱ（annexinⅡ）DIC血管因素高白細胞血癥、老年、血清肌酐加重出凝血異常處理原則：盡早應(yīng)用ATRA，高白細胞血癥時及時化療輸新鮮冰凍血漿、Fg或冷沉淀物保持Fg＞1.5g/L輸血小板至30×109/L以上不推薦常規(guī)應(yīng)用抗纖溶藥和肝素精選課件目前治療模式和療效誘導(dǎo)緩解治療：ATRA+蒽環(huán)類±Ara-C±ATO鞏固治療：每月一次的化療方案×2-3個療程±ATRA維持治療1-2年：小劑量化療（MTX+6-MP）+ATRA±ATO長期無病生存率：＞75%治療失敗原因：復(fù)發(fā)、早期死亡、鞏固治療并發(fā)癥和原發(fā)耐藥精選課件誘導(dǎo)緩解治療方案精選課件化療（初治）七十年代：DA—CR50-60%八十年代：DA—CR70-80%治療失?。撼跗冢撼鲅图毎冢焊腥灸退帲?0%～20%患者精選課件化療（初治）DA：蒽環(huán)類總劑量200-250mg/m2（DNR）

蒽環(huán)類大劑量>300mg/m2DA-DIda：初治療效不低于DNR,目前多數(shù)學(xué)者： 第一線用藥AMSA：療效不如蒽環(huán)類其他：6-TG，VP-16無明顯優(yōu)點HDAra-C：僅一項研究結(jié)果改善其他研究毒性現(xiàn)一般不主張應(yīng)用非蒽環(huán)類藥物精選課件初治單一化療誘導(dǎo)凝血異常

APL初治：80%出凝血異?；煟撼瞿惓＜又匮“鍦p少：血小板輸注有肯定療效尤在高WBC者（早期出血死亡）肝素——療效不肯定抗纖溶、纖維蛋白原補充精選課件ATRA優(yōu)點：緩解率高（初治、復(fù)發(fā)）凝血異?？焖俑纳迫秉c：ATRA綜合癥（DA+DXM）耐藥（單一ATRA、ATRA+化療維持）精選課件ATRA使用中若干問題時間:持續(xù)使用—CR較短程使用佳

短程:ATRA5d繼之化療劑量:45mg/m2/d —25mg/m2/d

療程相同:CR相同,副反應(yīng)使用方法:ATRACT不如ATRA+CT(CT于ATRA第3天),二年復(fù)發(fā)率精選課件RAS和感染RAS的表現(xiàn)：呼吸困難、發(fā)熱、體重增加、下肢水腫、急性腎衰、充血性心衰、胸片示肺部浸潤、胸腔積液或心包積液等處理原則：及時發(fā)現(xiàn)，盡早治療：DXM10mgIV，q12h，至少4d，或至癥狀完全消失。除非發(fā)生嚴重的RAS，ATRA可繼續(xù)應(yīng)用，直至HCR。感染：感染與RAS的表現(xiàn)難以鑒別，因此，在擬診RAS同時，要積極病原菌檢測和開始經(jīng)驗性抗感染治療精選課件影響HCR的預(yù)后因子

ATRA+化療：5%-10%未能達HCR失敗因素：腦出血、敗血癥、RAS→死亡主要危險因子：老年，高WBC

早期耐藥：罕見1<1/500例精選課件有關(guān)誘導(dǎo)緩解治療的若干結(jié)論標準誘導(dǎo)方案：ATRA+蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療AIDA的作用：已被普遍接受誘導(dǎo)治療失敗原因：出血、感染RAS：及時認識，積極治療，已不是主要問題早期耐藥：罕見，不要輕易改變治療方案HCR時的MRD結(jié)果：不能提示預(yù)后伴其他染色體改變一般不影響標準治療方案的預(yù)后精選課件誘導(dǎo)反應(yīng)判斷細胞形態(tài)學(xué)變化：偶爾ATRA—40~50天ATRA耐藥—原始細胞成熟延遲—不典型早幼粒細胞存在只要有t（15；17）和PML-RARαATRA繼續(xù)用–CR誘導(dǎo)治療測定殘余病變—意義不大對預(yù)后、今后治療無指導(dǎo)意義。精選課件鞏固治療精選課件鞏固治療目標和方案目標：達MCR，90~99%患者PCR（-）標準方案：含蒽環(huán)類藥物的化療方案，每月1次×2-3個療程。蒽環(huán)類單藥鞏固有相同療效ATRA與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合似乎更有好處精選課件危險分層治療精選課件復(fù)發(fā)預(yù)后因子

復(fù)發(fā)率：10%-15%

危險因子：高WBC計數(shù)

PLT表達CD56表達CD34或CD2細胞形態(tài)變異型

PML/RAR類型額外染色體異常影響不大(在接受ATRA+CT)精選課件JointStudyofPETHEMAandGIMEMA

SanzMA,etal.Blood2000;96:1247APL危險分層模型精選課件鞏固治療結(jié)束后MRD檢測及其意義為了避免假（+）將標本送至有經(jīng)驗的實驗室，用低敏感（10-4）RT-PCR方法PML/RARα（+）定義：指在完成鞏固治療后，間隔4周的二次骨髓標本，在兩個有經(jīng)驗的實驗室證實標準方案鞏固治療：MCR可達90%-99%MDR檢測結(jié)果決定后續(xù)治療選擇精選課件持續(xù)（+）強烈治療（-）維持治療（-）（+）復(fù)發(fā)精選課件UKMRCTrial

——BurnettAK，etal.Blood1999;93:4131鞏固治療結(jié)束后MRD狀態(tài)與復(fù)發(fā)的關(guān)系精選課件ItalianGIMEMA-AIEOPTrial——AIDAprotocol

BrecciaM,etal.Haematologica2004;89:29

23例MRD持續(xù)陽性患者挽救性治療的結(jié)果結(jié)論:MRD持續(xù)陽性者宜盡早移植精選課件鞏固治療結(jié)束后分子學(xué)緩解不宜SCT，若（+）--SCT（之前ATO+GO）--PCR（-）AutoSCT精選課件維持治療精選課件維持治療方案二宗隨機對照研究結(jié)論：ATRA維持治療能減少復(fù)發(fā)率小劑量化療（MTX+6-MP）能減少復(fù)發(fā)率小劑量化療+ATRA治療，療效更好，尤其對高?；颊咦罴丫S持治療方案？最適合維持治療的人群？目前推薦方案如下：

MTX15mg/m2/w×2年6-MP50mg/m2/d×2年ATRA45mg/m2/d×15d/3m×2年精選課件維持治療期間和以后的MRD監(jiān)測MDR監(jiān)測適合于高危組患者，低危組患者似乎不需要監(jiān)測目前推薦：高危組患者鞏固治療后1年內(nèi)每1-2個月 檢測1次，第2、3年每3個月1次目前常用非定量RT-PCR，Q-RT-PCR的臨床應(yīng)用價值有待確定鞏固治療后RT-PCR持續(xù)陰性與長期生存密切相關(guān)一旦轉(zhuǎn)為陽性提示即將血液學(xué)復(fù)發(fā)，需及時治療精選課件特殊情況的處理精選課件老年患者的治療老年患者可用AIDA方案，70歲以上患者IDA適當減量,60歲以上IDA+ATRA療效與60歲以下同對于一般情況差的化療禁忌癥患者，為了避免化療毒性，可先用ATRA±ATO±GO，待臟器功能改善后再追加化療精選課件兒童患者的治療兒童APL盡管高白細胞血癥發(fā)生率較成人的高（40%vs25%），但用標準方案治療兩者的療效相似CRR＞90%，DFS＞75%ATRA的用量可減至25mg/m2/d，以減少腦假瘤（出現(xiàn)顱內(nèi)高壓癥狀）的發(fā)生精選課件妊娠期APL患者的治療盡管潛在孕婦發(fā)生DIC和ATRA及化療藥物導(dǎo)致胎兒畸形的危險，迄今為止的文獻報道，孕婦和胎兒均無嚴重并發(fā)癥發(fā)生中、晚期妊娠患者用ATRA和蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案是安全的，但需密切監(jiān)測胎兒心臟，有胎兒可逆性心律失常報道鑒于ATRA有明顯致畸作用，早期妊娠時盡量避免應(yīng)用精選課件復(fù)治難治APL治療SCT各種挽救性化療CD33—MoAb（GO）：9mg/m2/d×5dPML/RAR疫苗ATRA脂質(zhì)體脂質(zhì)體阿霉素砷制劑精選課件APL髓外復(fù)發(fā)GIMEMA組13/97例歐洲APL933/75例MRC3/75例髓外復(fù)發(fā)：主要為CNS，其次為皮膚等14例CNS復(fù)發(fā)中10例有BM細胞形態(tài)和染色體復(fù)發(fā)精選課件CNS復(fù)發(fā)及其預(yù)防日益受重視，曾認為與ATRA有關(guān)，但大宗病例資料分析不支持這一相關(guān)性可能原因：生存期延長，APL細胞有更多機會進入CNS有關(guān)起病時存在高白細胞血癥：容易CNS復(fù)發(fā)鞏固治療結(jié)束后PML/RARα持續(xù)陽性：常見CNS復(fù)發(fā)是否需要CNS預(yù)防：尚無統(tǒng)一意見，其好處沒有肯定起病時存在高白細胞血癥：需要CNS復(fù)發(fā)的預(yù)防，可在每次鞏固治療時進行精選課件如何進一步提高APL的總體長期生存率？減少誘導(dǎo)緩解期的死亡率：早診斷早治療、加強支持對癥治療、設(shè)計更溫和而不失療效的方案減少緩解期死亡率：根據(jù)危險度設(shè)計不同方案進行個體化鞏固治療摸索最佳的維持治療方案以減少復(fù)發(fā)率精選課件小劑量ATRA治療劑量：25mg/m2/d療效：CR率保持在80%-90%副作用：ATRA相關(guān)的并發(fā)癥明顯減少精選課件小劑量ATO治療劑量：5mg/d療效：同樣有效副作用：精選課件急性毒副反應(yīng)1.液體潴留(胸腔積液、心包積液、體重增加)，短期使用利尿劑有效，用地塞米松無明顯療效。2.20%的患者可出現(xiàn)消化道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲下降，3.10%的患者有不同程度的手足麻木、顏面水腫。4.常規(guī)劑量下20%～30%的患者可能出現(xiàn)不同程度的腎功能異常，但停藥后1～2周大多恢復(fù)正常。5.對肝臟，在原有慢性肝炎的病例，易誘發(fā)肝細胞壞死，引起肝功能衰竭。6.心電圖可出現(xiàn)竇性心動過速，Ⅰ～Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯，完全性房室傳導(dǎo)阻滯及各種室性心律失常。**砷劑治療過程中，2/3的患者白細胞升高，有10%～15%的患者并發(fā)類似維Ａ酸綜合征精選課件治療模式

初治APL↓As2O3+ATRA+CT↓HCR↓CT×2~3個療程↓As2O3/\→ATRA—CT}3個月一周期×5周期精選課件Remission:CRrate95%(similartoATRAandarsenicalone)Earlyremission:reduceddaystoCR IncreasedmolecularresponseNoincreasedtoxicity

Follow-updata:trendtolowerrelapserate

ATRA/As2