抗病毒藥物的研究進展

抗病毒藥物的研究進展

精選課件抗病毒藥物的研發(fā)歷史非特異性抗病毒藥物

5’-碘-2’-脫氧尿苷(碘苷,IDU)

阿糖腺苷(Ara-A)、單磷酸阿糖腺苷阿昔洛韋、更昔洛韋特異性抗病毒藥物

抗HIV藥物抗HBV藥物精選課件抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥物:

齊多夫定、地丹諾辛、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韋、扎西他賓、泰諾夫韋抗肝炎病毒藥物:拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定抗皰疹類病毒藥物:阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、噴昔洛韋、阿糖腺苷、碘苷三氟胸苷、嗅乙烯去氧尿苷、西多福韋、單磷酸阿糖腺苷抗巨細胞病毒藥物：更昔洛韋、西多福韋、Valganciclovir抗流感及呼吸道病毒藥物:利巴韋林、金剛烷胺、金剛乙胺、扎那米韋、奧司他韋抗人乳頭瘤病毒：咪喹莫特、西多夫韋

類別藥物按抗病毒譜分類精選課件抗病毒治療存在的問題

抗病毒藥物的作用有限

至今為止開發(fā)的抗病毒藥物還沒有一個藥物能夠徹底消滅哪個病毒。

抗病毒藥物也存在著耐藥

抗病毒藥物的耐藥是導(dǎo)致抗HIV和抗HBV的治療失敗的原因。清除病毒是機體免疫作用的結(jié)果

從抗HBV治療的療效得出HBV的清除必須依賴宿主的免疫狀態(tài)。精選課件抗HBV治療的現(xiàn)狀臨床焦點一精選課件現(xiàn)有的抗乙肝病毒的藥物尚無特效的抗病毒藥物

-干擾素類核苷類似物

（拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定）

精選課件“核苷類似物”通過競爭HBVDNA聚合酶的結(jié)合位點，使HBVDNA的合成無法進行

優(yōu)點：口服方便，副作用少，雖長期用藥，但分期付款，月供費用越低，依從性越好缺點：病毒被抑制而非清除，停藥后易復(fù)發(fā)，故須長期用藥病毒通過突變逃避抑制導(dǎo)致耐藥，長期用更易耐藥精選課件無效或難以堅持完成治療

有效干擾素類有效核苷類似物有效抗乙肝病毒治療的現(xiàn)狀二者均有效精選課件乙肝患者對不同核苷類似物的療效應(yīng)答存在個體差異有的患者對各種核苷類似物均有效有的患者對各種核苷類似物均無效精選課件對慢性HBV病人必須采取積極治療的態(tài)度

已形成的共識：對有適應(yīng)癥者，抗病毒治療是首要原則，必須最大限度地長期抑制或消除HBV精選課件HBVDNA高負荷是肝癌發(fā)生的重要相關(guān)因素

(臺灣隊列研究:3851例HBsAg陽性者經(jīng)13年隨訪)ChenCJ.JHepatol2005,42:16(A35)testoftrendp<0.01精選課件1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函數(shù)生存時間(年)HBVDNA(-)HCC病死率與基線HBV病毒載量高度相關(guān)ChenGetal.55thAASLD,2004.Abstract1362低水平HBVDNA1.6x103-<105cp/mLRR=1.8(0.5-5.8)高水平HBVDNA>105cp/mLRR=9.9(3.2-31.0)精選課件1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函數(shù)生存時間(年)低水平HBVDNA1.6x103-<105cp/mLRR=1.5(0.2-11.8)HBVDNA(-)高水平HBVDNA>105cp/mLRR=13.4(1.9-97.1)ChenGetal.55thAASLD,2004.Abstract1362慢性乙肝病死率與基線HBV病毒載量密切相關(guān)精選課件拉米夫定長期治療能降低疾病進展3年內(nèi)賀普丁組僅7.8%(34/436)出現(xiàn)疾病進展*，安慰劑組則有17.7%(38/215)(P=0.001)出現(xiàn)疾病進展*，賀普丁治療使出現(xiàn)疾病進展*的風(fēng)險概率降低了55％(HazardRatio為0.45)LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.精選課件拉米夫定長期治療能降低肝癌發(fā)生率3年內(nèi)賀普丁組僅3.9%(17/436)的患者發(fā)生肝細胞肝癌，安慰劑組則有7.4%(16/215)(P=0.047)的患者發(fā)生肝細胞肝癌，賀普丁治療使發(fā)生肝細胞肝癌的風(fēng)險概率降低了51％(HazardRatio為0.49)。LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.精選課件最大限度地長期抑制或消除HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其它并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間《中國指南九》：

慢性乙型肝炎的總體治療目標精選課件對慢性HBV病人必須進行嚴格管理

已形成的共識：ALT水平與抗HBV療效密切相關(guān)。精選課件HBeAg血清轉(zhuǎn)換率隨治療時間延長而提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換=HBeAg陰性,HBeAb陽性姚光弼等，肝臟2007第12卷精選課件核苷類似物治療HBeAg陽性患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換(消失),%來自不同研究的數(shù)據(jù)，未進行直接比較(不同人群，不同基線水平)

Lauetal.NEnglJMed.2005;352:2682-2695.Dienstagetal.NEnglJMed.1999;341:1256-1263.Marcellinetal.EASL2005.Abstract73.Laietal.AASLD2005.AbstractLB01.Changetal.AASLD2004.Abstract70.-10-505101520253035LAM*ADV10?LdT?ETV**17(32)14(23)21(26)21(22)精選課件nana

約5%＜10%持續(xù)應(yīng)答67%70%64%60-66%組織學(xué)改善74%78%72%60-79%ALT復(fù)常88%90％51%60-73%血清HBVDNA消失*52周48周48-52周替比夫定恩替卡韋阿德福韋酯拉米夫定

*PCR檢測HBeAg陰性慢性乙肝治療應(yīng)答非頭對頭對比研究結(jié)果AASLDGuideline2007AnnaLoketalHepatol2007；2：507-53948周精選課件對接受抗HBV治療的病人必須進行嚴格監(jiān)測

已形成的共識：防止耐藥的發(fā)生是取得良好抗HBV療效的關(guān)鍵。精選課件抗HBV治療存在耐藥的問題:

現(xiàn)有藥物并非特效藥；并可能發(fā)生耐藥、毒副作用，及停藥后復(fù)發(fā)等如同合理應(yīng)用抗生素治療細菌感染一樣，需要掌握抗HBV藥物合理應(yīng)用的原則，提高療效，規(guī)避耐藥風(fēng)險

精選課件核苷類藥物存在耐藥發(fā)生率拉米夫定

聚合酶基因序列編碼變異≈20%/年。阿德福韋酯

聚合酶基因序列編碼變異，1年0%→5年29%。恩替卡韋

治療48周時，約2%的HBeAg+患者和約2%的HBeAg-患者發(fā)生病毒學(xué)突破。

拉米夫定失效患者：治療1年基因耐藥率約7%。替比夫定

治療52周約４.5%患者發(fā)生病毒學(xué)突破。

Laietal.ClinInfectDis.2003;36:687-96;LoketalGastroenterology2003;125:1714-1722;ZoulimetalJViralHepatitis2006;13:278-288;HadzyiannisetalNEJM2005;352:2673-2681;Changetal.NEJM2006;351:1001-1010;LaietalNEJM2006;354:1011-1020;LaietalGastroenterology2005;129:528-536.精選課件耐藥相關(guān)變異位點研究顯示：

多種藥物有交叉耐藥，但阿德福韋較獨立拉米夫定阿德福韋V84M/S85AA181V/TV214A/Q215SN236T恩替卡韋S202IM250V替比夫定恩曲他濱M204V/IL180MAdaptedfrom:LocarniniS.MonothematicConference,Istanbul,Turkey,October2005YuenM-F&LaiC-L.ExpertRevAntiInfectTher2005;3:489–494Adaptedfrom:LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9:679–693T184G/S或或或足以引起病毒反彈的突變被選擇出來的其它突變位點*恩替卡韋病毒反彈需要L180M和M204I/V+T184,S202或M250＋精選課件

耐藥的后果導(dǎo)致肝臟疾病進展可能發(fā)生肝臟疾病復(fù)發(fā)加重可能導(dǎo)致患者死亡影響后續(xù)抗病毒治療的療效療效下降后續(xù)治療耐藥率高，治療困難危害公眾健康耐藥病毒的感染傳播疫苗/乙肝免疫球蛋白逃逸突變(Liawetal.1999.Hepatology30:567)精選課件對抗HBV的治療不要期待過高已形成的共識:目前臨床上應(yīng)用的抗HBV藥物的療效是有限的，病毒完全清除的比率極低。精選課件核苷類似物長期治療HBeAg(+)初始患者

HBeAg血清轉(zhuǎn)換率療程(年)累積發(fā)生率(%)17%27%12%29%21%31%12LAM

1ETV3,4ADV22140%43%3412302040608047%4339%48%22%30%TELB5211.KeefeEB,etal.ClinGastroHep2004;2.Marcellin,JHep2005;3.Chang,NEJM2006;4.GishR,Hepatol2005;5.Lai,AASLD2006,精選課件現(xiàn)階段的治療終點HBeAg陽性慢性乙型肝炎血清HBVDNA轉(zhuǎn)陰ALT復(fù)常HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBeAg陰性慢性乙型肝炎沒有明確的治療終點HBsAg血清轉(zhuǎn)換？持續(xù)的血清HBVDNA陰轉(zhuǎn)，ALT復(fù)常？精選課件臨床焦點二抗HIV治療現(xiàn)狀精選課件HARRT的藥物種類核苷類非核苷類蛋白酶抑制劑細胞融合抑制劑精選課件核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）

通用名中文名Zidovudine(ZDV或AZT)齊多夫定Didanosine(ddI)去羥肌苷Zalcitabine(ddC)扎西他濱Stavudine(d4T)司他夫定Lamivudine(3TC)拉米夫定Abacavir(ABC)阿巴卡韋Combivir(AZT+3TC)雙汰芝（商品名）Trizivir(AZT+3TC+ABC)三協(xié)維（商品名）精選課件非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）

通用名中文名Nevirapine（NVP）奈韋拉平Delavirdine（DLV）地拉韋啶Efavirenz(EFV)依非韋倫精選課件通用名中文名Saquinavir(SGC)沙奎那韋（軟膠囊）(HGC)沙奎那韋(硬膠囊)Indinavie（IDV）茚地那韋Ritonavir（RTV）利托那韋Nelfinavir（NFV）奈非那韋Amprenavir(APV)安普那韋Lopinavir/Ritonavir洛匹那韋/利托那韋蛋白酶抑制劑(PIs)

精選課件精選課件HARRT藥物的作用機理核苷類

阻斷病毒RNA基因的逆轉(zhuǎn)錄藥物進入感染細胞內(nèi)，磷酸化成具有活性的三磷酸化合物，插入生長的DNA鏈，導(dǎo)致未成熟的DNA鏈終止。非核苷類

通過和逆轉(zhuǎn)錄酶活性點附近的p66疏水區(qū)結(jié)合抑制逆轉(zhuǎn)錄酶。它只抑制HIV-1蛋白酶抑制劑

競爭抑制蛋白酶的活性細胞融合抑制劑

通過與gp41結(jié)合阻止其折疊干預(yù)病毒與細胞融合精選課件整合酶抑制劑

HIV-1復(fù)制周期中的整合過程，是將HIV-1DNA整合入宿主DNA的過程，也是HIV-1復(fù)制周期的不可缺少的過程。HIV-1整合酶參與整合全過程，催化整個整合反應(yīng)，是HIV-1復(fù)制過程必不可少的酶，也是病毒穩(wěn)定感染必不可缺的酶。

抑制該酶活性將能有效的抗HIV-1。精選課件減少病毒載量，將其維持在不可檢測水平的時間越長越好免疫學(xué)目標：獲得免疫功能重建和/或維持免疫功能減緩疾病的進程減少藥物的毒副作用防止耐藥的發(fā)生終極目標：延長生命并提高生活質(zhì)量HAART的目的精選課件治療時機CD4+T細胞數(shù)血漿HIVRNA是影響艾滋病進展的主要因素精選課件臨床分期CD4+T細胞數(shù)血漿HIVRNA建議癥狀期（AIDS，嚴重癥狀）任何值任何值治療無癥狀期，AIDSCD4+T細胞＜200/mm3任何值治療無癥狀期CD4+T細胞＞200/mm3但＜350/mm3任何值多建議治療，但存在爭議無癥狀期CD4+T細胞＞350/mm3＞100，000一些專家建議開始治療，未經(jīng)治療者3年內(nèi)發(fā)展至AIDS＞30%。血漿HIVRNA不是很高時，一些專家建議延遲治療，每3個月檢測CD4+T細胞計數(shù)和血漿HIVRNA水平，開始治療的臨床數(shù)據(jù)尚缺乏。無癥狀期CD4+T細胞＞350/mm3＜100，000許多專家建議延遲治療，觀察。未經(jīng)治療者3年發(fā)展至AIDS＜15%。HIV-1感染者開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的指征精選課件延遲治療的危險和益處

延遲治療的益處?

避免影響生活質(zhì)量(如，不方便)?

避免藥物不良反應(yīng)?

延緩耐藥的產(chǎn)生?

當HIV疾病的危險性最高時，保存最大限度的選擇余地

延遲治療的危險?

可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的損害不可逆轉(zhuǎn)?

抑制病毒的復(fù)制可能更困難?

可能增加HIV傳播的危險性精選課件早期治療的危險和益處早期治療的益處?

較早控制并維持病毒的低復(fù)制?

延緩或防止免疫系統(tǒng)的破壞?

降低病毒完全耐藥的危險性?

可能會減少HIV傳播的危險早期治療的危險?

因藥物治療導(dǎo)致的生活質(zhì)量下降?

藥物副反應(yīng)的累積?

如果抑制病毒不滿意，會較早產(chǎn)生耐藥未來抗病毒治療的選擇余地有限精選課件精選課件就我國目前所有的藥物的組合雙汰芝+施多寧雙汰芝+佳息患雙汰芝+NVP惠妥滋+賽瑞特+施多寧惠妥滋+賽瑞特+佳息患ddI+d4T+NVP施多寧+佳息患AZT+3TC+ABC精選課件將要有的藥物組合（國產(chǎn)藥）克度（AZT)+ddI+NVP克度（AZT)+ddI+施多寧克度（AZT)+ddI+佳息患3TC+d4T+NVP3TC+d4T+施多寧3TC+d4T+佳息患精選課件血漿中HIV-RNA的水平4周內(nèi)應(yīng)下降1個LOG以上,4-6個月內(nèi)病毒降至血漿中檢測不到的水平（HIV-RNA<50拷貝/mlCD4+T淋巴細胞計數(shù)應(yīng)逐漸上升。而治療后病毒載量的最低值（setpoint）能最好的預(yù)測抗病毒療效的持續(xù)時間。療效的判斷精選課件換藥的指征經(jīng)HAART治療8周后，血漿中病毒載量比原水平降低沒有超過1.0log。經(jīng)HAART治療6個月后，血漿中病毒載量沒有降至“測不出”的水平（<50拷貝數(shù)/ml）。血漿中病毒載量經(jīng)HAART治療已達到“測不出”的水平后又出現(xiàn)上升。提示出現(xiàn)了藥物抵抗。除外并發(fā)感染、疫苗接種、檢測方法的改變，血漿病毒載量從最低點上升3倍或更高。CD4+細胞持續(xù)性減少并出現(xiàn)臨床惡化。精選課件換藥的注意事項一般來講，對治療失敗者，不能更換一種藥物或僅僅增加一種藥物，最好更換全部三種新藥或至少更換二種新藥。如果患者不能選擇更換新藥，在某些情況下，如果治療已取得了部分療效，繼續(xù)按原方案治療，也是合理的。耐藥檢測的重要。精選課件暴露源狀況暴露低風(fēng)險高風(fēng)險不確切不嚴重的；實心針頭表面