《藥 理 學(xué)》充血性心力衰竭

第二十六章治療充血性心力衰竭的藥物

Drugsforthetreatmentofcongestiveheartfailure精選課件第一節(jié)概述充血性心力衰竭congestiveheartfailure，CHF是一種多原因多表現(xiàn)的“超負(fù)荷心肌病”，此時(shí)心臟不能將靜脈回心血量充分地排出，而造成動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足及靜脈系統(tǒng)淤血，引起的一系列臨床癥狀和體征，故又稱為慢性心功能不全（chroniccardiacinsufficiency）

精選課件慢性心衰癥狀動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足：倦怠、乏力射血不足肺充血

呼吸困難（勞力性、端坐）

肝淤血上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化

消化道淤血食欲、惡心、嘔吐

腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退靜脈系統(tǒng)淤血精選課件一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化

1、功能變化①收縮功能障礙：心肌收縮力量減少，速度減小，導(dǎo)致心輸出量下降。②舒張功能障礙：心室舒張功能不全；

心室的順應(yīng)性：△V/△P,反應(yīng)心室壁僵硬度。順應(yīng)性擴(kuò)張阻力充盈心輸出量③血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化：心輸出量心率心肌耗氧量（收縮力，心率，心室壁張力）前負(fù)荷和后負(fù)荷、

精選課件2、結(jié)構(gòu)變化

①心肌細(xì)胞凋亡和/或壞死（心肌細(xì)胞數(shù)量）②心肌細(xì)胞外基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等）增加，心肌組織纖維化③心肌肥厚與心室重構(gòu)（心肌重量，致形態(tài)和功能改變）精選課件二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化（早期代償，后期惡化）

1、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活

心排出量壓力感受器刺激交感神經(jīng)興奮

早期：心收縮力加強(qiáng)-----代償作用

后期：NE濃度升高血管收縮后負(fù)荷心肌肥厚心率心率失常

2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活早期:CHF時(shí)腎血流量醛固酮分泌水鈉潴留血流量長(zhǎng)期：收縮血管后負(fù)荷；水鈉潴留前負(fù)荷加重CHF

促進(jìn)生長(zhǎng)因子產(chǎn)生，細(xì)胞外基質(zhì)合成心肌肥厚精選課件

2）、內(nèi)皮素增多：收縮血管，促生長(zhǎng)致心室重構(gòu)

3）、腫瘤壞死因子（TNF-α）增多（巨噬細(xì)胞、心肌細(xì)胞分泌）促進(jìn)炎癥反應(yīng)，負(fù)性肌力作用

4）、心房鈉尿肽、EDRF、PGI2：排鈉利尿、擴(kuò)張血管（多為有益）3、內(nèi)源性調(diào)節(jié)物質(zhì)的釋放1）、精氨酸加壓素增多：收縮血管，增加負(fù)荷精選課件三、受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)變化1.1受體下調(diào)，密度2.1受體與G蛋白脫藕聯(lián)，Gs

心臟對(duì)受體激動(dòng)藥敏感性，cAMP

Ca2+心肌收縮力減弱精選課件1.正性肌力藥物

1）強(qiáng)心苷類:地高辛，2）非苷類正性肌力藥物：

磷酸二酯酶抑制劑：米力農(nóng),維司力農(nóng)；

-受體激動(dòng)藥：多巴酚丁胺2.減負(fù)荷藥物

1）血管緊張素系統(tǒng)抑制劑：卡托普利，氯沙坦2）-受體阻斷藥:美托洛爾3）利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米4）其它擴(kuò)張血管藥：鈣拮抗劑（氨氯地平）；血管擴(kuò)張藥（硝酸酯類）3.逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚藥:ACEI:卡托普利等四、治療CHF藥物的分類精選課件（一）強(qiáng)心苷（甙）

cardiacglycoside

【來源】來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有地高辛(digoxin,中效類),

洋地黃毒苷(digitoxin，慢效類)及毛花苷丙(cedilanide，速效類)。一、正性肌力藥物精選課件甾核

內(nèi)酯環(huán)三分子洋地黃毒糖地高辛的化學(xué)結(jié)構(gòu)

苷元(配基)精選課件體內(nèi)過程

吸收率起效作用消半衰期消除肝腸循環(huán)

(%)時(shí)間失時(shí)間方式(%)洋地黃毒苷90-100

2-4h

3-10d

5-7d

肝為主26

地高辛60-85

1-2h

1-2d

33-36h

60-90%

腎排

毛花苷C

20-30

10-301-1.5d33h90-100%

少

min毒毛花苷K2-55-106h19h100%

少

min腎排精選課件【藥理作用】

1、對(duì)心臟的作用（1）正性肌力作用

a)加強(qiáng)心肌收縮力：

1)加快心肌收縮速度,縮短收縮期:→相對(duì)延長(zhǎng)舒張期,回流量↑;

b)增加心輸出量:正性肌力作用，消除交感神經(jīng)張力，無明顯地收縮血管作用，心輸出量增加。

c)降低心臟的耗氧量：(心肌收縮力，心室壁張力，心率)對(duì)CHF心臟→收縮力↑→耗氧量↑;心排血量↑→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓;心率↓→耗氧量↓→→總耗氧量↓；精選課件強(qiáng)心苷作用機(jī)制－抑制Na+-K+-ATP酶

正性肌力作用：酶活性部分抑制（約20％）Na＋

Na＋-Ca2+交換內(nèi)Ca2+（Ca2+內(nèi)流、釋放)

中毒機(jī)制：酶活性抑制>30%中毒（心律失常）細(xì)胞內(nèi)失K+

最大復(fù)極電位細(xì)胞內(nèi)Ca2+堆積后除極與觸發(fā)活動(dòng)（治療量）（過量）接近閾電位自律性0相除極速度、幅度傳導(dǎo)抑制精選課件精選課件（2）負(fù)性頻率作用(減慢心率)

治療量：對(duì)CHF心臟：1.心肌收縮力↑—增敏主動(dòng)脈竇弓壓力感受器—反射性興奮迷走神經(jīng)↑

—竇房結(jié)自律性↓—心率↓；

增加心肌對(duì)迷走神經(jīng)的敏感性

可用阿托品對(duì)抗心動(dòng)過緩和傳導(dǎo)阻滯。精選課件(3)對(duì)心臟電生理特征的影響：直接作用(對(duì)心肌細(xì)胞）；間接作用（通過迷走神經(jīng)））電生理1)自律性：竇房結(jié):加強(qiáng)迷走神經(jīng)，降低竇房頻率機(jī)制：迷走神經(jīng)加速K+外流—膜電位↑—與閾電位距離↑—自律性↓浦氏纖維：抑制浦氏纖維Na+-K+-ATP酶—細(xì)胞內(nèi)K+↓—最大舒張電位↓—自律性↑—

異位節(jié)律↑2)傳導(dǎo)性:房室結(jié)：迷走神經(jīng)興奮性↑—傳導(dǎo)↓

Na+-K+-ATP酶—細(xì)胞內(nèi)K+↓—最大舒張電位↓—傳導(dǎo)↓3)有效不應(yīng)期:心房：迷走神經(jīng)加速K+外流—有效不應(yīng)期↓浦氏纖維：抑制浦氏纖維Na+-K+-ATP酶—細(xì)胞內(nèi)K+↓—最大舒張電位↓—?jiǎng)幼麟娢粫r(shí)程↓—有效不應(yīng)期↓精選課件對(duì)心肌電生理的作用電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性降低

增高傳導(dǎo)性減慢有效不應(yīng)期縮短

縮短精選課件2.對(duì)腎臟的作用（利尿）

強(qiáng)心苷心輸出量腎血流量

Na+-K+-ATP酶（腎小管細(xì)胞）Na+重吸收利尿

腎血流量抑制RAAS活性3.對(duì)血管的作用

正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少，

心衰病人強(qiáng)心苷抑制交感神經(jīng)＞收縮血管，外阻降低，血流增加。

精選課件

4、對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用：交感-副交感神經(jīng)系統(tǒng)：

治療量:負(fù)性頻率作用

興奮迷走神經(jīng)中樞及外周—心率↓；

中毒量：興奮交感神經(jīng)中樞及外周↑—各種心律失常

興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)—嘔吐;

嚴(yán)重中毒：興奮中樞神經(jīng)↑—行為或精神失常,譫妄,驚厥。

精選課件【臨床應(yīng)用】

一、慢性心功能不全（CHF）：1.伴有心房纖顫,療效最好；2.心臟前后負(fù)荷加重:(高血壓,瓣膜關(guān)閉不全)療效良好；3.心肌病變:（心肌炎，嚴(yán)重心肌損傷，肺源性心臟病，繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，維生素B1缺乏所致）療效較差；4.伴有機(jī)械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，大量心包積液）效差，甚至無效。精選課件二、心律失常：

1、心房纖顫：400-650次/分,強(qiáng)心苷:興奮迷走神經(jīng)—負(fù)性頻率作用—房室傳導(dǎo)↓—房室結(jié)中隱匿性傳導(dǎo)↑—心室率↓—心排出量↑—改善循環(huán)

2、心房撲動(dòng)：320-360次/分,強(qiáng)心苷:不均勻地↓心房有效不應(yīng)期(ERP)—折返激動(dòng)—使撲動(dòng)變?yōu)轭潉?dòng)—隱匿性傳導(dǎo)↑—心室率↓；

3、室上性陣發(fā)性心動(dòng)過速：（現(xiàn)已少用)【臨床應(yīng)用】精選課件【毒性反應(yīng)】（治療安全范圍小，一般治療量已接近中毒量的60%）

1．胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，腹瀉，（較常見，較早出現(xiàn)），--興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受中樞所致。劇烈嘔吐可致失鉀；--注意鑒別：是否由強(qiáng)心苷用量不足，心功不全未得控制，胃腸道淤血所致。

2．中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：眩暈，頭痛，疲倦，失眠，譫妄等；視覺異常：黃綠視癥，為中毒先兆，停藥指征之一。

3．心毒性反應(yīng)：（最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)）精選課件1)異位節(jié)律點(diǎn)自律性提高：室性早搏：房室結(jié)性心動(dòng)過速，室性心動(dòng)過速，甚至室顫。停藥指征之一。發(fā)生機(jī)制：

.Na+-K+-ATP酶抑制—心肌細(xì)胞嚴(yán)重失鉀—膜靜息電位或最大舒張電位變?。ㄘ?fù)值變小）—接近閾電位，易被激動(dòng)—自律性↑；

2)房室傳導(dǎo)阻滯：Na+-K+-ATP酶高度抑制—心肌細(xì)胞嚴(yán)重失鉀—靜息膜電位變小—零相斜率↓—傳導(dǎo)速度↓

3)竇性心動(dòng)過緩：抑制竇房結(jié)，降低自律性所致。

心率<60次/分，停藥指征之一?！径拘苑磻?yīng)】精選課件【中毒救治】：

1.停藥

2.應(yīng)補(bǔ)K+（口服或靜滴）

3.心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯（阿托品）

4.苯妥英鈉（阻止強(qiáng)心苷與受體結(jié)合）

5.地高辛抗體Fab片段（中和地高辛）精選課件【中毒預(yù)防措施】

1.明確中毒癥狀，停藥指征;（心電圖監(jiān)測(cè)）

2.血藥濃度監(jiān)測(cè):地高辛>3ng/ml,洋地黃毒甙>45ng/ml--停藥；

3．注意藥物相互作用：.奎尼?。涸黾拥馗咝辽锢枚?減少其腎臟清除,及置換出組織中地高辛—合用時(shí)減少地高辛用量30-50%。.排鉀利尿藥：低血鉀—加重毒性，注意補(bǔ)鉀；.鈣拮抗劑：維拉帕米—抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌—減量50%；.擬腎上腺素藥：提高心肌自律性—對(duì)強(qiáng)心苷敏感性↑—毒性↑;

精選課件

全效量法（洋地黃量、負(fù)荷量，即有

效控制癥狀的足夠劑量）

適用于急、重癥（少用，中毒率達(dá)20％）

每日維持量給藥方法地高辛全效量0.25mgtid×2

維持量0.25mg/天每日維持量0.25mg/天，6－7天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度給藥方法精選課件二.血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥1.血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI)

卡托普利（captopril）

依那普利（enalapril）

西拉普利（cilazapril）

貝拉普利（benazapril）

雷米普利（ramipril）精選課件血管緊張素原腎素

AngⅠ

緩激肽PGI2、NO

ACE

AngⅡ

失活肽舒血管抗生長(zhǎng)增殖收縮血管促NE釋放促醛固酮分泌促細(xì)胞增殖ACE抑制劑精選課件1、治療CHF的作用機(jī)制

ACE抑制藥抑制循環(huán)與局部組織ACEAngⅡ

緩激肽①擴(kuò)張血管，降低后負(fù)荷②擴(kuò)張冠脈，增加冠脈供血，保護(hù)心肌，增加運(yùn)動(dòng)耐量③腎血管阻力，腎血流量，腎小球?yàn)V過，尿量④減少醛固酮釋放，減輕水鈉潴留,降低血容量，減輕前負(fù)荷⑤減少NA釋放，降低交感神經(jīng)對(duì)血管的張力，保護(hù)心臟⑥抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚精選課件逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制AngⅡ增加心肌細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA含量，增加蛋白合成AngⅡ

AngⅡ受體激活多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑①AngⅡ與AT1

結(jié)合激活PLC

三磷酸肌醇、二酰甘油細(xì)胞內(nèi)Ca2+

激活C-fosxc-myc

促細(xì)胞生長(zhǎng)②激活酪氨酸蛋白激酶通路激活核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子促細(xì)胞生長(zhǎng)③激活絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）

核蛋白磷酸化促細(xì)胞生長(zhǎng)精選課件2、臨床應(yīng)用－廣泛用于治療CHF

改善血流動(dòng)力學(xué)，改善左心室功能提高運(yùn)動(dòng)耐力，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚改善生活質(zhì)量，降低死亡率

為治療CHF的基礎(chǔ)藥物，與利尿藥、地高辛合用精選課件2、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗

氯沙坦（losartan）

纈沙坦（valsavtan）

厄貝沙坦（irbesartan）治療CHF作用同ACE抑制藥完全阻斷AngⅡ的作用（ACE和糜酶途徑）對(duì)緩激肽無影響（避免干咳、血管神經(jīng)性水腫）精選課件三.利尿藥中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達(dá)帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利精選課件一、藥理作用

水鈉排泄血容量前負(fù)荷利尿藥鈉排泄胞內(nèi)Ca2+

外圍阻力后負(fù)荷

改善心功能，緩解淤血癥狀精選課件二、臨床應(yīng)用

輕度CHF——單用噻嗪類

中度CHF——袢利尿藥或噻嗪類和留鉀利尿藥合用

重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、急性肺水腫——呋塞米精選課件四.β受體阻斷藥美托洛爾（metoprolol）比素洛爾（bisoprolol）卡維洛爾（carvedilol）

CHF

交感神經(jīng)活性增高心肌耗氧量，損傷心肌

RAAS活性

β受體下調(diào)（肌漿網(wǎng)攝入Ca2+，加劇

CHF收縮功能障礙）精選課件一、藥理作用及機(jī)制

1、阻斷β受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性2、上調(diào)β受體——恢復(fù)對(duì)兒茶酚胺的敏感性，促進(jìn)心肌舒縮功能的協(xié)調(diào)性3、抑RAAS和精氨酸加壓素的作用，擴(kuò)張血管，減輕水鈉潴留，降低心臟前后負(fù)荷，減少心肌耗氧量4、減慢心率，延長(zhǎng)左室充盈時(shí)間，增加心肌血流灌注5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的發(fā)生率6、卡維洛爾阻斷α受體，降低后負(fù)荷。精選課件二、臨床應(yīng)用1.擴(kuò)張型心肌病的CHF2.伴有高血壓、心律失常、冠心病、心梗等3.常規(guī)治療無效者精選課件應(yīng)用注意

1.小劑量（大劑量可加重心衰）2.療效發(fā)揮需2－3月3.合用其他抗