伏立康唑治療慢性阻塞性肺病(COPD)患者的曲霉病Meersseman W中

WouterMeersseman,MD,PhDLeuven,BelgiumE-mail:wouter.meersseman@uzleuven.be伏立康唑治療

慢性阻塞性肺病(COPD)患者的曲霉病

精選課件概述哪些患者是感染曲霉病的危險(xiǎn)人群？COPD患者的慢性曲霉病

-臨床特征

-治療ICU病房的曲霉病

-診斷困難

-治療困難精選課件1.概述：哪些患者是感染曲霉病危險(xiǎn)人群？精選課件無(wú)曲霉病確診曲霉病曲霉病取決于免疫抑制的程度中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱精選課件侵襲性曲霉病

危險(xiǎn)患者和進(jìn)展速度免疫功能低下的程度感染危險(xiǎn)(和進(jìn)展速度)“正常免疫力”，高接種體感染艾滋病毒慢性白血病短期糖皮質(zhì)激素治療急性呼吸道感染如流感暫時(shí)性嗜中性白血球減少癥長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療等實(shí)體器官移植+排異反應(yīng)+巨細(xì)胞病毒艾滋病白血病和嚴(yán)重嗜中性白血球減少癥異基因造血干細(xì)胞移植+移植物抗宿主病復(fù)發(fā)/難治性白血病5%10%15%20%25%內(nèi)科ICU，慢性阻塞性肺病+敗血癥精選課件侵襲性曲霉?。翰粌H僅是血液病患者易感Hope,WW,WalshTJ,DenningDW.TheinvasiveandsaprophyticsyndromesduetoAspergillusspecies.MedicalMycology2005,43:S207-238精選課件曲霉病的分類(lèi)曲霉菌持續(xù)存在但未發(fā)病–曲霉菌在氣道或鼻/鼻竇定植

氣道/鼻腔暴露于空氣中曲霉菌

侵襲性曲霉病急性(病程<1個(gè)月）亞急性/慢性壞死(病程1-3個(gè)月)

慢性曲霉病

(>3個(gè)月)

慢性空洞型肺曲霉病

肺曲霉腫慢性肺纖維化慢性侵襲性鼻竇炎上頜骨(竇)曲霉病

過(guò)敏過(guò)敏性支氣管肺曲霉病(ABPA)外源性過(guò)敏性(支氣管)肺泡炎(EAA)真菌致敏性哮喘過(guò)敏性曲霉菌鼻竇炎精選課件2.COPD門(mén)診(非重癥)患者的曲霉病？精選課件單純(單一)曲霉球患者RT2002年12月咳嗽(輕度)&倦怠

真菌球在已有的空腔(肺氣腫泡，舊結(jié)核灶)中形成；無(wú)抗真菌治療精選課件曲霉腫精選課件曲霉沉淀素精選課件慢性空洞型肺曲霉病有30年吸煙史的正常女性患者JA2001年1月嚴(yán)重COPD咳嗽呼吸困難低體溫延長(zhǎng)R/應(yīng)用抗真菌藥物精選課件慢性空洞型肺曲霉病患者JA2002年2月精選課件慢性空洞型肺曲霉病患者JA2003年4月精選課件慢性空洞型肺曲霉病患者JA2003年7月精選課件“多空洞”是慢性空洞型肺曲霉病(CCPA)的特有體征精選課件慢性空洞型肺曲霉病患者JP1999年6月精選課件慢性空洞型肺曲霉病伴曲霉腫患者JP2001年7月未治療精選課件慢性纖維化肺曲霉病患者JP2002年4月,未治療精選課件Chronicpulmonaryaspergillosis–pre-existingdiseasePriorpulmonarydiseaseesp: Atypicalmycobacteriapulmonaryinfection Sarcoidosis Tuberculosis Recurrentpneumothorax Priorpulmonarysurgery ABPA

精選課件慢性肺曲霉病-血清學(xué)所有18例患者曲霉沉淀素檢查均為陽(yáng)性(1+-4+)所有18例患者有炎性標(biāo)志物如CRP，PV和/或ESR升高血清總IgE和曲霉特異性IgE(RAST)可能會(huì)升高由于有慢性炎癥，所有患者都顯示肺結(jié)構(gòu)改變引起的癥狀：咳嗽，體重減輕，低燒精選課件慢性空洞型肺曲霉病的治療治療療程數(shù)穩(wěn)定或改善(%)治療失敗/進(jìn)展毒性伊曲康唑首選治療1710(59)53伏立康唑179/11(82)25兩性霉素BIV119(82)28伽瑪干擾素和伊曲康唑3303兩性霉素BIV后伊曲康唑維持治療6600精選課件CPA治療–原則需要長(zhǎng)期治療(6個(gè)月)兩性霉素BIV不可行，毒性太高伊曲康唑可能有效，雖然有生物利用度的問(wèn)題伊曲康唑治療無(wú)效但伏立康唑可能有效卡泊芬凈不是很有效（個(gè)人觀察）長(zhǎng)期應(yīng)用伏立康唑治療的效果最佳治療過(guò)程中藥物監(jiān)測(cè)的作用結(jié)構(gòu)性癥狀3周后開(kāi)始改善伏立康唑:2x200mg口服

6個(gè)月

精選課件慢性空洞型肺曲霉病放射治療失敗的例子患者SS2004年4月

患者SS2004年7月,伊曲康唑治療3個(gè)月后臨床癥狀沒(méi)有明顯改善精選課件慢性空洞型肺曲霉病患者RW2002年6月穩(wěn)定，無(wú)癥狀，炎癥標(biāo)志物正常，只檢測(cè)到曲霉沉淀素伊曲康唑5年后停用精選課件慢性空洞型肺曲霉病-復(fù)發(fā)患者RW2003年1月變化顯著，新增咳嗽，體重減輕，↑CRP/ESR和↑曲霉沉淀素初始應(yīng)用伊曲康唑無(wú)效，應(yīng)用伏立康唑后改善精選課件慢性纖維化肺曲霉病，雙側(cè)曲霉腫對(duì)唑類(lèi)藥物耐藥患者SM2004年6月伊曲康唑治療無(wú)效換用伏立康唑MICs02/04 06/04伊曲康唑>8 >8 甘氨酸138半胱氨酸突變伏立康唑2 2泊沙康唑2 2精選課件皮膚光線(xiàn)過(guò)敏問(wèn)題-使用防曬用品長(zhǎng)期應(yīng)用伏立康唑精選課件3.ICU中基礎(chǔ)病為COPD患者的曲霉病的情況？？精選課件Cornilletetal,ClinInfectDis2006;43:577侵襲性曲霉病在院內(nèi)的常見(jiàn)科室？精選課件MeerssemanW.InvasiveAspergillosisinCriticallyIllpatientswithoutMalignancyAmJRespirCritCareMed2004精選課件為什么常在ICU出現(xiàn)？為什么死亡率如此之高？大多數(shù)嚴(yán)重惡化患者最終在ICU收治應(yīng)用類(lèi)固醇導(dǎo)致的問(wèn)題很多我們常不考慮曲霉曲霉培養(yǎng)的敏感性差培養(yǎng)或直接檢查結(jié)果陽(yáng)性時(shí)我們不知道如何處理影像學(xué)不能提供更多診斷幫助MeerssemanW,LagrouK,MaertensJ.InvasiveaspergillosisinICU.ClinInfectDis‘07精選課件CT掃描特異性體征暈輪征=菌絲寄居在肺毛細(xì)血管：肺泡巨噬細(xì)胞逃脫宿主的防御;

僅在中性粒細(xì)胞減少的情況下出現(xiàn)危重病患者(例如患者因COPD惡化導(dǎo)致呼吸衰竭入院)：中性粒細(xì)胞減少的情況下沒(méi)有暈輪征影像因其他異常情況(機(jī)械通氣，胸腔積液)遮掩精選課件一名63歲男子患社區(qū)獲得性肺炎肥胖(120公斤)吸煙者->20包/年，伴COPD因呼吸困難、發(fā)熱、頭痛入院阿莫西林無(wú)效軍團(tuán)菌尿抗原檢測(cè)陽(yáng)性環(huán)丙沙星治療入住ICU升壓藥機(jī)械通氣氫化可的松3x100毫克精選課件第24天：仍用呼吸機(jī)，X光胸片結(jié)果惡化第25天：在氣管吸出物發(fā)現(xiàn)曲霉菌BAL半乳甘露聚糖陽(yáng)性，滴定4.3，血清半乳甘露聚糖陰性抗真菌治療第48天，死亡一名63歲男子患社區(qū)獲得性肺炎精選課件血清半乳甘露聚糖和CT掃描檢查在血液系統(tǒng)疾病中的已知作用CT正常掃描陰性排除IFD(NPV>95%)無(wú)需抗真菌治療異常CT掃描陽(yáng)性臨床診斷

IFD(PPV>95%)抗真菌治療建議CT掃描陰性IFD?其它原因?診斷!掃描策略可能是任何原因診斷!CT正常掃描陽(yáng)性假陽(yáng)性檢查或者肺外結(jié)核IFD診斷!非特異性

CT掃描陰性MaertensJetal.CurrOpinInfectDis2006;19:551.所有患者接受氟康唑

400mg/天的治療精選課件半乳甘露聚糖：證明真菌菌絲成分生長(zhǎng)精選課件非中性粒細(xì)胞減少的半乳甘露聚糖可被

循環(huán)中性粒細(xì)胞清除Verweij.FailuretodetectcirculatingAspergillusmarkers.JClinMicrobiol2000:3900精選課件ICU中侵襲性曲霉病的診斷我們可否更早些時(shí)間確定IA的診斷？?jī)?nèi)科ICU單中心前瞻性研究入選標(biāo)準(zhǔn)：EORTC修訂標(biāo)準(zhǔn)(“典型的”+COPD+肝硬化+類(lèi)固醇）符合臨床標(biāo)準(zhǔn)的BAL，血清GM，培養(yǎng)和CT掃描假說(shuō)：BAL液中的半乳甘露聚糖檢查有助于在ICU中的IA的早期診斷;非中性粒細(xì)胞減少患者感染被包裹防止泄露到血液中精選課件有納入標(biāo)準(zhǔn)的前瞻性研究

“修訂后”的宿主因素(造血，類(lèi)固醇，器官移植，肝硬化，COPD) + 2/3有以下特征:抗生素治療無(wú)效的發(fā)熱（72小時(shí)）臨床癥狀(新增膿性分泌物）X光胸片上新增或惡化的肺部浸潤(rùn)精選課件1109名入院患者內(nèi)科ICU18個(gè)月（06/05-12/06）EORTC修訂標(biāo)準(zhǔn)精選課件精選課件血清和BAL的GM檢測(cè)光密度指數(shù)折點(diǎn)1,51,00,70,5BAL血清BAL血清BAL血清BAL血清敏感度

(%)特異度(%)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值

(%)陰性預(yù)測(cè)值

(%)819681892310010068819379892798886985927393319889708887729342968574Meerssemanetal.,AmJRespirCritCareMed2008,177:27-34.精選課件Meerssemanetal.,AmJRespirCritCareMed2008,177:27-34.精選課件安全人群意向治療人群無(wú)治療不正確的隨機(jī)無(wú)確診或臨床診斷的曲霉病每個(gè)盲法隨機(jī)雙盲對(duì)照196194144伏立康唑兩性霉素B392

入組1851851333820505212周時(shí)有效53%32%-21%死亡率29%42%-13%侵襲性曲霉病確診/臨床診斷兩種治療策略的比較：伏立康唑與兩性霉素B序貫其它已上市的抗真菌藥物的治療比較Herbrecht,NEnglJMed2002精選課件-20-100102030405060有效率的區(qū)別

(%,95%CI)自體骨髓移植/其他血液病臨床診斷非中性粒細(xì)胞減少確診中性粒細(xì)胞減少(ANC<500)異基因骨髓移植肺外肺部總體其他免疫抑制疾病53對(duì)比

32%AmB更佳

伏立康唑更佳Herbrecht,NEJM2002ICU曲霉病的治療精選課件01428425670840.00.20.40.60.81.0治療天數(shù)生存機(jī)率兩性霉素B:42%

伏立康唑:29%危險(xiǎn)比=0.6095%CI(0.40,0.89)死亡時(shí)間Herbrecht,NEJM2002精選課件侵襲性肺曲霉?。阂痪€(xiàn)治療藥物

等級(jí)

評(píng)論伏立康唑

AI 第1天2x6mg/kg繼以

2x4mg/kg (初始用口服劑型:CIII)脂質(zhì)體兩性霉素B BI 劑量3–5mg/kgABLC* BII 劑量5mg/kg 卡泊芬凈

CII 伊曲康唑

CIII 初始用iv劑型ABCD** DI兩性霉素B脫氧膽酸鹽

DI聯(lián)合治療

DIII外科手術(shù)

CIII 鄰近大血管；單發(fā)病灶或局部肺外病變的咯血ECIL-32009更新缺乏一線(xiàn)數(shù)據(jù)，泊沙康唑未被分級(jí)*ABLC:兩性霉素