制劑檢查技術(shù)

制劑檢查技術(shù)第1頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四

是對各種不同劑型的藥物，應(yīng)用物理、化學(xué)、物理化學(xué)或微生物測定方法進(jìn)行分析，檢驗(yàn)其是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的要求。制劑分析第2頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四

原料藥

藥物的理化性質(zhì)

制劑

a.藥物的理化性質(zhì)

b.附加成分有無干擾

c.干擾程度如何

d.如何消除或防止干擾

e.復(fù)方制劑各有效成分間的干擾

1.制劑分析的復(fù)雜性第3頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四

阿托品原料—

非水堿量法片劑、注射劑—酸性染料比色法

雙步滴定法

阿司匹林原料藥

直接滴定法片劑腸溶劑栓劑HPLC法第4頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四

原料藥

按藥典規(guī)定項(xiàng)目逐項(xiàng)檢驗(yàn),均要合格.制劑用合格原料投料配制,故原料檢驗(yàn)項(xiàng)目在制劑分析中一般不再重復(fù)檢驗(yàn).2.分析項(xiàng)目要求不同第5頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四（1）制劑

主要檢查制劑在制備或貯存過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì).（2）各劑型有特定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):

各種制劑按制劑通則要求檢查.第6頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四

原料藥

側(cè)重方法的準(zhǔn)確度和專屬性.

定量分析首選容量分析法;

鑒別首選化學(xué)法.制劑考慮方法的專屬性和靈敏度

鑒別和含量測定首選光譜法、色譜法.3.對分析方法的要求不同第7頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四

原料求實(shí)際百分含量,允許范圍

較窄

如：98.5%以上(上限101.0%)99.5%以上(上限101.0%)

阿斯匹林原料純度99.5%以上4.結(jié)果表示與限度要求不同第8頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四制劑

求標(biāo)示百分含量,允許范圍較寬

如：95.0%~105.0%90.0%~110.0%93.0%~107.0%阿斯匹林片標(biāo)示量

95.0%~105.0%

第9頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四鑒別檢查含量測定外觀性狀分析步驟片劑和注射劑的分析第10頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四1)外觀性狀2)鑒別3)檢查雜質(zhì)檢查重量差異崩解時(shí)限溶出度、釋放度含量均勻度等4）含量測定片劑第11頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)片劑檢查片劑片劑是指藥物與適宜的輔料通過制劑技術(shù)壓制而成的片狀的制劑。第12頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四一、重量差異檢查：

重量差異

定義：指按規(guī)定稱量方法測得每片的重量與平均片重之間的差異程度。

檢查意義：在片劑的生產(chǎn)過程中，由于顆粒的均勻度、流動(dòng)性、生產(chǎn)設(shè)備等原因，會(huì)引起片劑重量的差異，從而引起各片間主藥的含量差異。

第13頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四檢查對象:片劑、膠囊劑、滴丸、薄膜衣片、糖衣片、腸溶衣片等.第14頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四檢查方法：取20片，精稱總重，計(jì)算平均片重準(zhǔn)確稱量各片的重量，計(jì)算每片的片重與平均片重差異的百分率。表1片劑重量差異限度

平均片重重量差異限度0.30g以下±7.5%0.30g或0.30g以上±5%第15頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四判斷：依據(jù)對片劑重量差異限度的規(guī)定，20片中超出重量差異限度的藥片不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。

糖衣片的片心應(yīng)檢查重量差異并符合規(guī)定，包糖衣后不再檢查重量差異。薄膜衣片應(yīng)在包薄膜衣后檢查重量差異并符合規(guī)定。注意第16頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四操作時(shí)注意：（1）應(yīng)戴手套或指套，勿用手直接接觸供試品，應(yīng)用平頭鑷子拿取片劑。（2）易吸潮的供試品需置于密閉的稱量瓶中，盡快稱量。第17頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四重點(diǎn)掌握：在片劑的生產(chǎn)過程中，由于顆粒的均勻度、流動(dòng)性、生產(chǎn)設(shè)備等原因，會(huì)引起片劑重量的差異，從而引起各片間主藥的含量差異。1、重量差異檢查的意義：2、重量差異檢查方法：取20片，精稱總重，計(jì)算平均片重準(zhǔn)確稱量各片的重量，計(jì)算每片的片重與平均片重差異的百分率。第18頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四超出重量差異限度的藥片不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。平均片重重量差異限度0.30g以下±7.5%0.30g或0.30g以上±5%3、重量差異檢查判斷依據(jù)：第19頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四二、崩解時(shí)限檢查技術(shù)用崩解儀測定固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中崩解溶散至≤2mm的碎粒（或溶化、軟化）所需時(shí)間的限度第20頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四崩解系指口服固體制劑在規(guī)定條件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應(yīng)全部通過篩網(wǎng)。如有少量不能通過篩網(wǎng)，但已軟化或輕質(zhì)上漂且無硬心者，可作符合規(guī)定論。凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度或溶變時(shí)限的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限檢查。

——《中國藥典》附錄X第21頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四影響片劑崩解的因素主要有原輔料的性質(zhì)、壓片壓力、崩解劑的品種、用量、疏水性潤滑劑的量等。壓片壓力越大，片劑壓力越大，片劑的孔隙率和孔徑越小，崩解越慢。有的輔料會(huì)使片劑在儲(chǔ)存期間崩解時(shí)間延長。

第22頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四崩解劑崩解劑是指能使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的物質(zhì)，從而使功能成分迅速溶解吸收，發(fā)揮作用。這類物質(zhì)大都具有良好的吸水性和膨脹性，從而實(shí)現(xiàn)片劑的崩解。除了緩控釋片以及某些特殊用途的片劑以外，一般的片劑中都應(yīng)加有崩解劑。

第23頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四常用的崩解劑：

淀粉羧甲基淀粉鈉

carboxymethylstarchsodium，CMS-Na低取代羥丙基甲基纖維素L-HPC交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮泡騰崩解劑第24頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四粉末直接壓片一般選用高效崩解劑，如羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羧丙基纖維素等，或幾種崩解劑聯(lián)合應(yīng)用；潤滑劑以親水性的為優(yōu)，疏水性潤滑劑能嚴(yán)重影響片劑的潤濕性，使水不易透入，致使片劑崩解緩慢；加入方式不當(dāng)，也會(huì)使片劑的崩解變慢，且其用量在一定范圍內(nèi)越多，對崩解的不良影響越大；當(dāng)片劑有較強(qiáng)的疏水性時(shí)，在片劑中加入適宜的表面活性劑，可改善其潤濕性，加快其崩解；

第25頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四崩解時(shí)限檢查適用范圍：本法適用于片劑（包括口服普通片、薄膜衣片、糖衣片、腸溶衣片、結(jié)腸定位腸溶片、含片、舌下片、可溶片及泡騰片）、膠囊劑（硬膠囊劑、軟膠囊劑及腸溶膠囊劑）以及滴丸劑的溶散時(shí)限檢查。凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度或融變時(shí)限的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限檢查。第26頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四崩解時(shí)限檢查（1）規(guī)定37℃素片≤15′薄膜衣片≤30′糖衣片≤60′腸溶衣片=120′完整(鹽酸液)≤60′崩解(緩沖液)泡騰片≤5′（15-25℃）第27頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四注意：腸溶衣：先在鹽酸溶液中2h不得有裂縫或崩解;在磷酸鹽緩沖液(PH6.8)1h內(nèi)全部溶解.

第28頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四崩解時(shí)限檢查（2）方法不合格時(shí)另取6片復(fù)試六片→同時(shí)測定第29頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四第30頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四崩解時(shí)限檢查

咀嚼片不進(jìn)行崩解時(shí)限檢查凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度的片劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限檢查注意第31頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四測定步驟：將吊籃懸掛在崩解儀不銹鋼軸的金屬支架上，浸入1000mL燒杯中，并調(diào)節(jié)吊籃位置使其下降時(shí)篩網(wǎng)距燒杯底部25mm，向燒杯中加入蒸餾水，調(diào)節(jié)水位高度使吊籃上升時(shí)篩網(wǎng)在水面下15mm處。第32頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四崩解時(shí)限測試儀第33頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四1儀器應(yīng)平穩(wěn)放置于牢固的工作臺(tái)面上，讓儀器盡量減少震動(dòng)。2將低于37℃的常水加入水箱，燒杯內(nèi)按要求注入所檢藥品藥典規(guī)定的測試溶液，保持水箱內(nèi)水位高于水位線。3放正水箱將水箱插頭插入儀器控制箱的插座中，將水箱內(nèi)軟管插入氣泵接頭。儀器的安裝及使用

第34頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四4接通電源，置開關(guān)于ON位置，所有顯示屏亮。5打開加熱開關(guān)，開始加熱。溫度預(yù)置器出廠前已設(shè)定為37℃。觀察顯示發(fā)光指示：綠燈亮表示正在加溫，紅燈亮表示恒溫，同時(shí)閃亮表示正處于轉(zhuǎn)換狀態(tài)，溫度顯示屏顯示水箱的實(shí)際溫度，當(dāng)水溫低于15℃時(shí)，溫度控制屏顯示.L.L.L。第35頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四6待水溫達(dá)到要求時(shí)，點(diǎn)動(dòng)啟動(dòng)開關(guān)使升降桿升至最高位置，然后將吊籃緊定螺釘擰松，把吊籃取下，將吊籃底部篩網(wǎng)與杯底調(diào)至25mm，并調(diào)整燒杯試液至規(guī)定即可測試。7設(shè)定停機(jī)時(shí)間，按選擇鍵選擇設(shè)定“時(shí)”或“分”按“∧”“∨”鍵增減。取待測樣品6片，分別投入吊籃的6個(gè)玻璃管中，（每管1片）完成后按啟動(dòng)鍵，按藥典要求進(jìn)行崩解試驗(yàn)，并判定結(jié)果。第36頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四如需復(fù)試則應(yīng)按規(guī)定加上擋板。兩套吊籃均可獨(dú)立工作，停機(jī)時(shí)蜂鳴器報(bào)警，按“∧”“∨”可停止蜂鳴第37頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四打開崩解儀，加熱至燒杯中水溫達(dá)到（37±1）℃

第38頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四取供試品6片，分別置于吊籃的玻璃管中第39頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四糖衣片第40頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四口服普通片第41頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四膠囊（需加擋板）第42頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四

加檔板的目的是讓藥品不浮在水面上，影響崩解效果檔板方向也有規(guī)定，邊緣要呈倒三角放置，否則起不到檔板的效果第43頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四調(diào)節(jié)崩解時(shí)間，啟動(dòng)升降機(jī)按選擇鍵選擇設(shè)定“時(shí)”或“分”按“∧”“∨”鍵增減選擇鍵下調(diào)鍵上調(diào)鍵啟動(dòng)鍵第44頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四一般片劑崩解過程第45頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四膠囊崩解過程第46頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四結(jié)果檢查依藥典規(guī)定，糖衣片、普通口服片、膠囊各片分別應(yīng)在1h、15min、30min內(nèi)全部溶化或崩解成碎粒，并通過篩網(wǎng)。如有1片不能完全崩解，應(yīng)另取6片復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。第47頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四崩解時(shí)限檢查視頻/v/b/51020754-2098364502.html第48頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四重點(diǎn)掌握：1、崩解時(shí)限定義用崩解儀測定固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中崩解溶散至≤2mm的碎粒（或溶化、軟化）所需時(shí)間的限度凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度或溶變時(shí)限的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限檢查。2、檢查選擇第49頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四3、影響片劑崩解的因素原輔料的性質(zhì)、壓片壓力、崩解劑的品種、用量、疏水性潤滑劑的量等。凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度或溶變時(shí)限的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限檢查。4、崩解時(shí)限應(yīng)用條件第50頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四37℃素片≤15′薄膜衣片≤30′糖衣片≤60′腸溶衣片=120′完整(鹽酸液)≤60′崩解(緩沖液)泡騰片≤5′（15-25℃）第51頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四5、如果崩解實(shí)驗(yàn)中在規(guī)定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)未能崩解完全的藥片，該如何處理？另取6片復(fù)試咀嚼片不進(jìn)行崩解時(shí)限檢查6、咀嚼片要進(jìn)行崩解時(shí)限檢查嗎？第52頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四三、含量均勻度的檢查

含量均勻度

1、定義：指小劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用無菌粉末等制劑每片（個(gè)）含量偏離標(biāo)示量的程度。第53頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四為什么要做含量均勻度檢測：一般片劑的含量測定是將20個(gè)藥片研碎混勻，所以得到的只是平均含量，易掩蓋由于小劑量藥物由于混合不勻而造成的每片含量差異。第54頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四凡檢查此項(xiàng)的制劑不再檢查重量差異

1965年USPXVII首次有7個(gè)片劑采用。隨后英、日、澳大利亞和德國藥典也相繼采用。我國藥典從85年版開始采用。第55頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四2、檢查對象①標(biāo)示量小于10mg、或主藥含量小于每片重量5%

②

標(biāo)示量小于2mg、或主藥含量小于每個(gè)重量2%③復(fù)方制劑僅檢查符合上述條件的組分第56頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四3.方法討論

（1）參考值：進(jìn)行含量均勻度檢查時(shí)應(yīng)規(guī)定一個(gè)數(shù)值作參考，稱為參考值。

Chp85采用均值，90版后采用標(biāo)示量。

（2）抽樣方法：Chp90版之后采用二次抽樣，先抽取1個(gè)容量較小的樣本以判定質(zhì)量較好或質(zhì)量不好的制劑是否合格，質(zhì)量中等的較難判斷的制劑采用二次抽樣。

（3）判定依據(jù)：Chp90版之后計(jì)量型方法，85版為計(jì)數(shù)型方法。第57頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四4.方法與計(jì)算取10片，分別測定每片（個(gè)）以標(biāo)示量為100的相對含量Xi，然后計(jì)算

S=標(biāo)準(zhǔn)差第58頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四標(biāo)準(zhǔn)差（StandardDeviation），也稱均方差（meansquareerror），是各數(shù)據(jù)偏離平均數(shù)的距離的平均數(shù)，它是離均差平方和平均后的方根，用σ表示。標(biāo)準(zhǔn)差是方差的算術(shù)平方根。標(biāo)準(zhǔn)差能反映一個(gè)數(shù)據(jù)集的離散程度。平均數(shù)相同的，標(biāo)準(zhǔn)差未必相同。第59頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四標(biāo)準(zhǔn)差：S第60頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四5.判斷標(biāo)準(zhǔn)（1）A+1.80S≤15.0符合規(guī)定（2）A+S＞15.0不符合規(guī)定（3）A+1.80S＞15.0,且A+S≤15.0則另取20片復(fù)試,復(fù)試計(jì)算30片的均值，S，AA+1.45S≤15.0合格A+1.80S≥15.0不合格

第61頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四重量差異試驗(yàn)含量均勻度適用范圍普通片劑(混合均勻)小劑量片劑或教難混合均勻者檢查指標(biāo)片重差異每片含量偏離標(biāo)示量的程度特點(diǎn)簡便快速準(zhǔn)確第62頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四四、溶出度檢查1.定義（釋放度、溶出速率）在規(guī)定的溶液里，藥物從片劑或膠囊劑等口服固體制劑，在規(guī)定介質(zhì)中，在一定條件下的溶出速度和程度。是一種模擬口服固體制劑在胃腸道里的崩解和溶出情況的體外試驗(yàn)法。主要用于難以溶解的藥物及控釋、緩釋制劑。凡檢查溶出度的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限檢查。

第63頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四溶出度測定是評價(jià)藥物片劑質(zhì)量的內(nèi)在指標(biāo)之一，也是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外試驗(yàn)法。對于溶解度小于0.1-1%的一些難溶性藥物，在體內(nèi)一般均受溶解速度的影響，因而片劑的溶出度主要用于難溶性藥物的測定。第64頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四溶出是吸收限制的過程，同一藥物用不同的處方和工藝制成的片劑，其崩解度可能符合規(guī)定，但藥物的溶出度和吸收卻有很大差異，《中國藥典》已大幅度增加了測定溶出度的藥物品種，并給出了這些藥物的溶出度規(guī)定限度值Q。第65頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四影響溶出度的主要因素是藥物的粒度、溶解度。另外，親水性輔料可促進(jìn)藥物的溶出；乳糖具有改善難溶性藥物溶出的作用；表面活性劑由于具有改善藥物的潤濕性和增溶作用，也可以增加溶出；崩解劑和干燥黏合劑對片劑的溶出也有不同的影響；采用溶劑分散法或難溶性藥物與填充劑共研磨等方法均可增大藥物的溶出。第66頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四

轉(zhuǎn)籃法：取6片（個(gè)）分別置溶出度儀的6個(gè)吊籃（或燒杯）中，37±0.5℃恒溫下，在規(guī)定的溶液里按規(guī)定的轉(zhuǎn)速操作，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)測定藥物的溶出量3.計(jì)算每片（個(gè)）溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量的%檢查方法：第一法轉(zhuǎn)籃法第二法槳法第三法小杯法第67頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四A：籃體。方孔篩網(wǎng)，呈圓柱形，轉(zhuǎn)籃內(nèi)徑為20.2mm±1.0mm，上下兩端都有封邊。B：籃軸。直徑為9.75±0.35mm，軸的末端連一圓盤，作為轉(zhuǎn)籃的蓋；蓋上有一通氣孔(孔徑2.0mm±0.5mm)；蓋邊系兩層，上層直徑與轉(zhuǎn)籃外徑相同，下層直徑與轉(zhuǎn)籃內(nèi)徑相同；蓋上的三個(gè)彈簧片與中心呈120°角。第68頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四溶出杯：由硬質(zhì)玻璃或其他惰性材料制成的透明或棕色的、底部為半球形的1000ml杯狀容器，內(nèi)徑為102mm±4mm，高為185mm±25mm；溶出杯可配有適宜的蓋子，防止在試驗(yàn)過程中溶出介質(zhì)的蒸發(fā)；蓋上有適當(dāng)?shù)目?，中心孔為籃軸的位置，其他孔供取樣或測量溫度用，溶出杯置恒溫水浴或其他適當(dāng)?shù)募訜嵫b置中。第69頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四溶出杯溶出度測定儀

-漿法第70頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四（1）6片的溶出量均應(yīng)≥QQ限量為標(biāo)示量70%（2）Q＞僅1片＞標(biāo)示量60%

平均溶出量≥Q

（3）僅1片＜標(biāo)示量60%

另取6片復(fù)試：12片中僅2片＜標(biāo)示量60%

平均溶出量≥Q符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定4.判斷標(biāo)準(zhǔn)第71頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四溶出度視頻/v_show/id_XMTAxNjU5NzM2.html第72頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四重點(diǎn)掌握1、含量均勻度概念指小劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用無菌粉末等制劑每片（個(gè)）含量偏離標(biāo)示量的程度。2、為什么要做含量均勻度檢測一般片劑的含量測定是將20個(gè)藥片研碎混勻，所以得到的只是平均含量，易掩蓋由于小劑量藥物由于混合不勻而造成的每片含量差異。第73頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四3、計(jì)算方法取10片，分別測定每片（個(gè)）以標(biāo)示量為100的相對含量Xi，然后計(jì)算

S=標(biāo)準(zhǔn)差第74頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四4、判斷標(biāo)準(zhǔn)（1）A+1.80S≤15.0符合規(guī)定（2）A+S＞15.0不符合規(guī)定（3）A+1.80S＞15.0,且A+S≤15.0則另取20片復(fù)試第75頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四5、溶出度定義

一種模擬口服固體制劑在胃腸道里的崩解和溶出情況的體外試驗(yàn)法。

6、溶出度應(yīng)用范圍

用于難以溶解的藥物及控釋、緩釋制劑。凡檢查溶出度的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限檢查。第76頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四7、影響溶出度的主要因素是藥物的粒度、溶解度。第77頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四崩解時(shí)限溶出度適用范圍片、膠囊劑難溶性藥物檢查內(nèi)容崩解時(shí)間藥物溶出的速率和程度特點(diǎn)簡便準(zhǔn)確第78頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四五、硬度和脆碎度檢查硬度一般指表面硬度，可用片劑硬度測定儀測定，《中國藥典》未規(guī)定硬度的大小，但生產(chǎn)企業(yè)為了保證藥片在包衣、包裝、運(yùn)轉(zhuǎn)過程中片子的完整都對其做了具體的規(guī)定。片劑受到震動(dòng)或磨擦之后容易引起碎片、頂裂、破裂等。脆碎度反映片劑的抗磨損震動(dòng)能力，也是片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查的重要項(xiàng)目。

第79頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四片劑脆碎度檢查法：是指片劑在規(guī)定的脆碎度檢查儀圓筒中滾動(dòng)100次后減失重量的百分?jǐn)?shù)，用于檢查非包衣片劑的脆碎情況及其物理強(qiáng)度，如壓碎強(qiáng)度等。

第80頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四結(jié)果與判定1、未檢出斷裂、龜裂或粉碎片，且其減失重量未超過1﹪時(shí)，判為符合規(guī)定。2、減失重量超過1﹪，但未檢出斷裂、龜裂或粉碎片的供試品，應(yīng)另取供試品復(fù)檢2次。3次的平均減失重量未超過1﹪時(shí)，且未檢出斷裂，龜裂或粉碎片，判為符合規(guī)定；3次的平均減失重量超過1﹪時(shí)，判為不符合規(guī)定。3、如檢出斷裂、龜裂或粉碎片的供試品，即判為不符合規(guī)定。

第81頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四七、片劑的含量測定及結(jié)果計(jì)算片劑經(jīng)鑒別、檢查符合要求后，最后對主要進(jìn)行含量測定。1.含量測定步驟：（1）取樣：代表性，取20片或按規(guī)定取樣（糖衣片取10片或按規(guī)定取樣，除去糖衣），計(jì)算平均片重，將20片研細(xì)，精密稱取適量按規(guī)定方法測定。第82頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四（2）溶液制備：采用適當(dāng)?shù)姆椒ǎ缯駬u、超聲等物理手段，使待測成分溶解完全。如供試品溶液需過濾，初濾液含有少量來自濾紙及容器壁的雜質(zhì)，一般應(yīng)棄去，取續(xù)濾液測定。（3）測定第83頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四2.含量測定結(jié)果計(jì)算第84頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)注射劑檢查第85頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四1)性狀2)鑒別3)檢查雜質(zhì)檢查裝量差異色澤、澄明度

pH值、碘值、皂化值

無菌、熱原不溶性微粒等4）含量測定注射劑第86頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四一、裝量檢查注射液：按規(guī)定取2-5支，將內(nèi)容物分別用相應(yīng)體積的干燥注射劑及注射針頭抽盡，注入標(biāo)化量具內(nèi)，檢查，每支均不得少于標(biāo)示量。注射用無菌粉末檢查裝量差異：取5支檢查，先除去鋁蓋和標(biāo)簽，稱取內(nèi)容物與容器總重，容器以水或乙醇洗凈，干燥燥后稱重第87頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四平均裝量裝量差異程度/%～0.05g±150.05g～0.15g±100.15g～0.50g±70.50g～±5注射劑裝量差異限度要求第88頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四二、澄明度檢查澄明度檢查實(shí)質(zhì)上是可見異物檢查，對確保用藥安全和改進(jìn)生產(chǎn)工藝都相當(dāng)重要。注射液中的異物包括：炭黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維、紙屑、玻璃屑、橡皮屑、細(xì)菌、霉菌、芽胞及晶粒等。主要是生產(chǎn)中使用的原輔料、容器、用具及生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度不好所致。這些異物若注入人體后，較大的微?？梢远氯?xì)血管形成血栓；當(dāng)侵入肺、腦、腎等組織時(shí)也會(huì)引起這些組織栓塞和巨噬細(xì)胞的包圍及增殖，生成肉芽腫，危害健康。第89頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四1、澄明度檢查的裝置：（1）光源：采用日光燈。無色溶液注射劑于光照度1000-1500lx的位置，用目檢視，透明塑料容器或有色溶液注射劑于光照度2000-3000lx位置，用目檢視。（2）式樣：采用傘棚式裝置，單面用。（3）背景：為不反光黑色，在背部右側(cè)和底部為不反光白色（供檢查有色異物）。（4）距離：供試品至人眼距離為20—25cm。（5）環(huán)境條件：應(yīng)在避光室內(nèi)或在暗處進(jìn)行。第90頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四lx縮寫詞

abbr.

=lux勒克斯(照明度的國際單位)第91頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四2、檢查人員條件：（1）視力檢查：遠(yuǎn)距離和近距離視力測驗(yàn)，均為0.9或0.9以上（不包括矯正后視力）。（2）色盲測驗(yàn)：應(yīng)無色盲。第92頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四3、檢查方法：（1）水（醇）溶劑型注射液：取供試品，置檢查燈下距光源約20cm處。先與黑色背景，再與白色背景對照。用手挾持安瓿頸部，輕輕反復(fù)倒轉(zhuǎn)，使藥液流動(dòng)，在與供試品同高的位置并相距15～20cm處，用目檢視，不得有可見渾濁與不溶物（如纖維、玻璃屑、白點(diǎn)、白塊、色點(diǎn)等）?；鞈乙夯蛄碛幸?guī)定者不在此范圍內(nèi)。

第93頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四檢查支數(shù)、每次拿取支數(shù)和檢查時(shí)限規(guī)定

規(guī)格檢查支數(shù)（支）

每次拿取支數(shù)（支）

每次檢查時(shí)限（秒）1-2ml2006185ml20041610ml20031520ml20032150ml或50ml以上20115第94頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四（2）注射用無菌（凍干）粉針劑的檢查方法：在超凈臺(tái)內(nèi)操作，除特殊品以外，抽取供試品5瓶（支），擦凈容器外壁，按各品種的規(guī)定，分別加入規(guī)定量溶劑使藥粉全部溶解后，于傘棚邊沿處輕輕旋轉(zhuǎn)，使容器內(nèi)藥液形成旋流，隨即用目檢視。第95頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四A.檢查粉針劑澄明度時(shí)，若為小瓶裝粉針劑，在加溶劑前，應(yīng)先擦凈橡皮塞表面，再將盛有溶劑的注射器針頭穿過橡皮塞，注入溶劑；若為安瓿粉針劑，應(yīng)在超凈臺(tái)下小心折斷安瓿頸，并清除折斷面的玻璃屑，再加入溶劑。B.安瓿粉針劑在未打開前，應(yīng)預(yù)先反復(fù)倒轉(zhuǎn)觀察，如發(fā)現(xiàn)玻璃屑者作特殊異物論，未發(fā)現(xiàn)者再作進(jìn)一步檢查。第96頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四C.小瓶裝粉針劑檢查澄明度時(shí)，粉針劑橡皮塞的掉屑，不計(jì)入色點(diǎn)數(shù)內(nèi)。D.每瓶（支）粉針劑澄明度檢查時(shí)，溶液在搖勻后如顯輕微渾濁，應(yīng)于室溫靜置半小時(shí)再輕輕旋轉(zhuǎn)，不得有可見的煙霧狀旋渦產(chǎn)生。第97頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四燈檢法在帶有遮光板的日光燈（光照度可在

1000~4000lx調(diào)節(jié)）下用肉眼檢視。第98頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四人工燈檢視頻/v_show/id_XMjg0MzEzMzI=.html缺點(diǎn)：燈檢人員視力不同，檢測結(jié)果不同，質(zhì)量不均一；操作工眼睛易疲勞，容易誤檢或漏檢；長時(shí)間工作對操作工的眼睛有一定損害，員工思想壓力大，易造成質(zhì)量波動(dòng)，產(chǎn)生漏檢；生產(chǎn)效率低，每人每小時(shí)檢查約1500～2000支，是大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)能瓶徑。第99頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四全自動(dòng)燈檢機(jī)/programs/view/YIzF8Va044M/isRenhe=1檢測原理：當(dāng)一束單色激光照射溶液時(shí)，溶液中存在的不溶性物質(zhì)使入射光發(fā)生散射，散射的能量與不溶性物質(zhì)的大小有關(guān)。本方法通過對溶液中不溶性物質(zhì)引起的光散射能量的測量，并與規(guī)定的閾值比較，以檢查可見異物。

第100頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四職責(zé)：QA檢查員、QC檢驗(yàn)員對本標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施負(fù)責(zé)第101頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四三、生物學(xué)檢查1、無菌檢查（常規(guī)檢查）2、異常毒性檢查3、細(xì)菌內(nèi)毒素-熱原檢查（常規(guī)檢查）4、降壓物質(zhì)檢查5、過敏性檢查第102頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四/p/finance/consume/xfmspl/20090525/111160322048.html中藥注射劑不斷出現(xiàn)危機(jī)第103頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四四、不溶性微粒檢查本法系在可見異物檢查符合規(guī)定以后，用以檢查靜脈用注射劑（溶液型注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液）及供靜脈注射用無菌原料中不溶性微粒的大小及數(shù)量第104頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四修訂內(nèi)容2010版2005版1、靜脈用注射劑（溶液型注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液）及供靜脈注射用無菌原料

溶液型靜脈用注射液2、適當(dāng)稀釋

適量稀釋3、刪除除另有規(guī)定外，測定方法一般先采用光阻法

第105頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四修訂內(nèi)容2010版2005版4、

應(yīng)采用顯微計(jì)數(shù)法進(jìn)行測定，

應(yīng)采用顯微計(jì)數(shù)法進(jìn)行測定，應(yīng)符合規(guī)定，

5、測量粒徑范圍2～100μm

，濃度為0～10000個(gè)/ml測量粒徑范圍2～50μm

，濃度為0～50000個(gè)/ml6、平均粒徑為10μm平均粒徑為10μm或25μm第106頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四修訂內(nèi)容2010版2005版7、靜置2分鐘脫氣，超聲處理（80-120W）30秒脫氣或靜置適當(dāng)時(shí)間脫氣

8、依法測定8、10μm和12μm三個(gè)通道的粒子數(shù)依法測定10μm和12μm二個(gè)通道的粒子數(shù)9、計(jì)算8μm與10μm兩個(gè)通道的差值計(jì)數(shù)和10μm與12μm的差值計(jì)數(shù)

計(jì)算10μm與12μm的差值計(jì)數(shù)

第107頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四修訂內(nèi)容2010版2005版10、另取至少3個(gè)供試品，另取至少2個(gè)供試品11、25ml以上的靜脈用注射液或注射用濃溶液靜脈注射用無菌粉末或注射用濃溶液12、供注射用無菌原料——第108頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四測定方法光阻法和顯微計(jì)數(shù)法。當(dāng)光阻法測定結(jié)果不符合規(guī)定或供試品不適于用光阻法測定時(shí)，應(yīng)采用顯微計(jì)數(shù)法進(jìn)行測定，并以顯微計(jì)數(shù)法的測定結(jié)果為判定依據(jù)。中國藥典2010版78頁第109頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四

藥物制劑除主藥外,還含有多種輔料,輔料對藥物的含量測定方法有干擾.五、常見附加劑的干擾及其排除返回第110頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四片劑中常見附加劑糖類硬脂酸鎂滑石粉碳酸鈣羧甲基纖維素等返回第111頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四（一）糖類的干擾與排除1.糖類的干擾片劑稀釋劑(淀粉、糊精、蔗糖、乳糖)等,經(jīng)水解最后均生成葡萄糖；干擾

氧化還原滴定法返回第112頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四

改用別的測定方法,或避免用氧化性強(qiáng)的滴定劑.

排除返回第113頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四例如FeSO4的含量測定原料:KMnO4滴定法

片劑：鈰量法〔Ce(SO4)2〕只能氧化Fe2+→Fe3+,而不能氧化葡萄糖為葡萄糖酸氧化劑氧化電位KMnO4+1.51VCe(SO4)2+1.44V返回第114頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四(二)硬脂酸鎂的干擾與排除1.對絡(luò)合滴定的干擾在絡(luò)合滴定中Mg2+也能與

EDTA-2Na起絡(luò)合作用,使含量偏高.返回第115頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四排除方法(lgKMY=8.64,pH=10)1)滴定Al3+,Ca2+因lgKMY(Al3+,Ca2+)遠(yuǎn)大于lgKMY(Mg2+),故不考慮.

2)改在pH6-7條件下,并加掩蔽劑酒石酸,草酸,硼酸.返回第116頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四2.對非水滴定法的干擾

硬脂酸根離子在冰醋酸中具堿性,消耗HClO4,使含量偏高.返回第117頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四例1硫酸奎尼丁原料藥非水滴定

片劑1)提取分離法

用適當(dāng)有機(jī)溶劑(氯仿,丙酮,乙醚)提取排除方法NaCl,NaOHCHCl3水層棄去CHCl3層,非水返回第118頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四2)加入無水草酸,酒石酸等掩蔽劑

硬脂酸鎂+酒石酸

酒石酸鎂+硬脂酸酒石酸鎂在冰醋酸中難溶,對測定無影響,硬脂酸在冰醋酸中不顯酸性.返回第119頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四3)

改用比色法,分光光度法等其它方法例1鹽酸氟奮乃靜原料藥非水滴定

片劑UV法返回第120頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四(三)滑石粉的干擾及排除對比色法、紫外法及旋光法均有影響.排除法

利用它不溶于水及有機(jī)溶劑的特性,過濾除去后再測定.返回第121頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四注射劑中常見附加劑附加劑滲透壓調(diào)節(jié)劑（NaCl)酸堿調(diào)節(jié)劑增溶劑(吐溫80）抗氧劑（亞硫酸鈉,Vc等）抑菌劑（三氯叔丁醇,苯酚等）返回第122頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四亞硫酸鹽類

Na2SO3,NaHSO3,Na2S2O3,Na2S2O4（連二亞硫酸鈉）

Na2S2O5（焦亞硫酸鈉）烯二醇類

Vc巰基化合物二巰丙醇(四)抗氧劑的干擾與排除返回第123頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四干擾:1.碘量法

2.鈰量法

3.亞硝酸鈉滴定法

4.銀量法返回第124頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四例：維生素C注射液中NaHSO3排除：1)加入掩蔽劑甲醛或丙酮2)加酸加熱使抗氧劑分解例:鹽酸去氧腎上腺素注射液3)加入弱氧化劑(過氧化氫,硝酸),先將抗氧劑氧化,而不氧化藥物.(對銀量法的干擾)返回第125頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四(五)溶劑油

注射用植物油：麻油、茶油、核桃油。

排除法：

1）有機(jī)溶劑稀釋法：

對某些含量較高，而測定方法中規(guī)定取樣量較少的注射劑，可經(jīng)有機(jī)溶劑稀釋以使油溶液對測定的影響減至最小。返回第126頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四2）萃取法：可選擇適當(dāng)?shù)娜軇?，將藥物提出后再進(jìn)行測定。

3）柱色譜法

返回第127頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四二、含量測定

制劑分析含量測定結(jié)果的表示方法：相當(dāng)于標(biāo)示量的百分含量

測得量

標(biāo)示量的百分含量

=--------×100%

標(biāo)示量原料藥：

測得量

百分含量=--------×100%

取樣量

返回第128頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四1、片劑含量計(jì)算公式標(biāo)示量%

=測得每片量(g/片）標(biāo)示量(g/片）×100%=×100%××W取樣

W測WS標(biāo)

返回第129頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四2、注射劑含量計(jì)算公式×100%×V取樣

W測S標(biāo)

標(biāo)示量%

=返回第130頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四W測＝V測

×T×F容量法:UV法:W測＝C×D＝×E1cm

A×Dl×100

1％返回第131頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四其中：W:

平均片重（g）S標(biāo):標(biāo)示量（g/片，或g/ml）

W取樣:片劑取樣量（g）

V取樣:注射劑取樣量（ml）

片劑注射劑返回第132頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四V測:

消耗滴定液的體積（ml）T:滴定度（g）

D:稀釋倍數(shù)

A:吸收度

E1cm:百分吸收系數(shù)1％F:濃度校正因子

返回第133頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四例1：非那西丁含量測定：精密稱取本品0.3630g加稀鹽酸回流1小時(shí)后，放冷，用亞硝酸鈉液（0.1010mol/L）滴定，用去20.00m1。每1ml亞硝酸鈉液（0.1mol/L）相當(dāng)于17.92mg的C10H13O2N。計(jì)算非那西丁的含量為（）

A.95.55%B.96.55%C.97.55%D.98.55%E.99.72%√返回第134頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四例2煙酸片含量測定（中國藥典2000年版）

取本品10片,精密稱定為3.5840g,研細(xì),精密稱取0.3729g,置100mL錐形瓶中,置水浴加熱溶解后,放冷.加酚酞指示劑3滴,用氫氧化鈉滴定液（0.1005mol/L),滴定至粉紅色,消耗25.02mL.每1mL氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)12.31mg的煙酸.求供試品中煙酸的標(biāo)示百分含量（標(biāo)示量0.3g/片）返回第135頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四標(biāo)示量%=V×T×F×WW取

×S標(biāo)×100%=25.02×12.31/1000×0.1005/0.1×0.35840.3729×0.3×100%返回第136頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四例3

VB2片含量測定（中國藥典2000年版）

取20片稱重0.2408g（標(biāo)示量10mg/片）,研細(xì),精密稱取0.0110g,置1000mL量瓶,

加冰醋酸5mL與水100mL,加熱溶解后加4%NaOH30mL,用水定容到刻度,照分光光度法，在444nm測吸光度為0.312.=323.計(jì)算標(biāo)示量%.E1%1cm=105.37返回第137頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)復(fù)方制劑分析一、復(fù)方制劑分析的特點(diǎn)

1.復(fù)方制劑是含有兩種及兩種以上的有效成分的藥物制劑.

返回第138頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四2.分析方法比原料藥,單方更為復(fù)雜,不僅附加成分或輔料會(huì)干擾測定,各有效成分之間亦會(huì)相互干擾.返回第139頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四3.若各有效成分之間互不干擾,可不經(jīng)分離直接測定各成分；4.若各有效成分之間相互干擾,可經(jīng)處理或分離后測定；

定量分離返回第140頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四5.對于多種成分難于逐個(gè)分析,可先選擇1-2個(gè)主成分測定以控制質(zhì)量

返回第141頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四二、應(yīng)用舉例1不經(jīng)分離利用各成分的物理化學(xué)性質(zhì)的差異,采用專一性較強(qiáng)方法直接分別測定各成分.例如：

(1)葡萄糖氯化鈉注射液葡萄糖：利用其旋光性,測旋光度.

氯化鈉：銀量法.返回第142頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四

(2)復(fù)方碘溶液的含量測定處方:I250gKI100g+水1000mLI2---NaS2O3滴定

I2+2Na2S2O3=2NaI+2Na2S4O6I-----AgNO3滴定返回第143頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四

(3)復(fù)方磺胺甲噁唑片的含量測定---雙波長分光光度法主要成分：磺胺甲噁唑（SMZ）、甲氧芐啶（TMP）A.基本原理選擇二個(gè)測定波長λ1和λ2

,使干擾組分a在這兩個(gè)波長處有等吸收,而待測組分b在這兩個(gè)波長處吸收度有顯著差別,△A∝Cb返回第144頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四返回第145頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四B.波長選擇原則

1干擾組分a

△Aa=Aλ2-Aλ1

2待測組分b

△Ab應(yīng)足夠大返回第146頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四測定方法：SMZλ2=257nm，λ1=304nm

TMPλ2=239nm，λ1=295nm

返回第147頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四2.HPLC法：

USP（24）采用該法測定磺胺甲

噁唑（SMZ）和甲氧芐啶（TMP）片劑、口服混懸劑和注射劑。

返回第148頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四2分離后測定例1：復(fù)方對乙酰氨基酚片劑分析

主要成分：對乙酰氨基酚、阿司匹林、咖啡因。

返回第149頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四

測定方法：

1.滴定分析法：采用原理各不相同的的滴定方法測定，各成分之間相互不干擾，可直接測定。

阿司匹林的測定：氯仿提取后采用中和滴定法。

乙酰氨基酚的測定：采用水解后的亞硝酸鈉滴定法。

咖啡因的測定：

剩余碘量法。

返回第150頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四2.HPLC法

標(biāo)準(zhǔn)溶液

乙酰氨基酚：0.1mg/ml

阿司匹林：0.1×jmg/ml

咖啡因：0.1×j’mg/ml返回第151頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四例2：復(fù)方阿司匹林片劑分析成分阿司匹林（aspirin）非那西?。╬henacetin

）咖啡因（caffeine

）返回第152頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四阿司匹林：氯仿提取蒸干,中性乙醇溶解后,用氫氧化鈉滴定液滴定.非那西?。杭酉×蛩崴夂?將析出的水楊酸濾過,濾液重氮化法測定.咖啡因：酸性下與碘生成沉淀,分離后剩余碘量法測定.(1)容量分析法返回第153頁，共165頁，2023年，2月20日，星期四柱I硅藻土1mol/LNaHCO3液醋酸氯仿液片粉的乙醚-氯仿液

(2)柱分配色譜-UV法柱II硅藻土2mol