藥物流行病學(xué)研究方法詳解

藥物流行病學(xué)研究方法詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有66頁\編輯于星期日（優(yōu)選）藥物流行病學(xué)研究方法現(xiàn)在是2頁\一共有66頁\編輯于星期日二十世紀(jì)國外發(fā)生的重大藥品不良事件2023/4/33現(xiàn)在是3頁\一共有66頁\編輯于星期日2023/4/34二十世紀(jì)國外發(fā)生的重大藥品不良事件現(xiàn)在是4頁\一共有66頁\編輯于星期日藥理學(xué)(Pharmacology):研究藥物與人體相互作用的規(guī)律和機(jī)理。流行病學(xué)(Epidemiology):研究疾病和健康在人群中的分布及其影響因素的一門科學(xué)。臨床藥理學(xué)和流行病學(xué)的結(jié)合帶動了一個研究在大規(guī)模人群中藥物的使用及效果的新領(lǐng)域－－藥物流行病學(xué)的發(fā)展。藥物流行病學(xué)（Pharmacoepidemiology）

2023/4/35現(xiàn)在是5頁\一共有66頁\編輯于星期日二、藥物流行病學(xué)的任務(wù)藥物流行病學(xué)的主要研究任務(wù)：研制藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系，判斷程序圖或邏輯流程圖在眾多藥品中挑選和推薦經(jīng)過科學(xué)評價的藥品，保障合理用藥使藥品上市后監(jiān)測方法規(guī)范化和實用化研究處方者決策因素改善其處方行為、提高處方質(zhì)量通過廣大用藥人群對常見病、多發(fā)病的用藥進(jìn)行重點研究，推動合理用藥以社會人群為基礎(chǔ)推廣抗菌藥合理應(yīng)用與控制病原體耐藥性的研究成果2023/4/36現(xiàn)在是6頁\一共有66頁\編輯于星期日常用的統(tǒng)計學(xué)基本概念藥物流行病學(xué)的研究方法2023/4/37一、發(fā)病率、患病率二、相對比、構(gòu)成比三、因果關(guān)聯(lián)的判斷標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)在是7頁\一共有66頁\編輯于星期日一、率某現(xiàn)象實際發(fā)生數(shù)與可能發(fā)生某現(xiàn)象的總數(shù)之比，用以說明某現(xiàn)象發(fā)生的頻率或強度，又稱頻率指標(biāo)，具有概率意義。常以百分率、千分率、萬分率或十萬分率表示。計算公式為：率=×K

(3-1)式中分子是實際發(fā)生某種事件的例數(shù)，分母是發(fā)生與未發(fā)生某事件的總例數(shù)，K為比例基數(shù)，如100%，1000‰,萬/萬，十萬/十萬，等。一、率某現(xiàn)象實際發(fā)生數(shù)與可能發(fā)生某現(xiàn)象的總數(shù)之比，用以說明某現(xiàn)象發(fā)生的頻率或強度，又稱頻率指標(biāo)，具有概率意義。常以百分率、千分率、萬分率或十萬分率表示。計算公式為：K為比例基數(shù)，如100%，1000‰,萬/萬，等。2023/4/38現(xiàn)在是8頁\一共有66頁\編輯于星期日發(fā)病率

發(fā)病率指一定時期內(nèi)，特定人群中發(fā)生某病新病例的頻率（速率指標(biāo)）。

某病發(fā)病率＝×K

K＝100%，1,000‰，或10,000/萬…

一定期間內(nèi)指觀察的時間長度，一般以年為單位一定期間內(nèi)某人群中某病新病例數(shù)同年(期)暴露人口數(shù)2023/4/39現(xiàn)在是9頁\一共有66頁\編輯于星期日患病率

患病率是指某特定時間內(nèi)總?cè)丝谥心巢⌒屡f病例所占的比例（頻率指標(biāo)）。

患病率＝×K

某時點一定人群中現(xiàn)患某病病例總數(shù)該時點人口數(shù)(被觀察人數(shù))2023/4/310現(xiàn)在是10頁\一共有66頁\編輯于星期日圖1發(fā)病率和患病率的關(guān)系

(Baker1998)現(xiàn)在是11頁\一共有66頁\編輯于星期日二、比：

1.構(gòu)成比(constituentratio):事物內(nèi)部某一部分占事物總體中的比重．特點：(1)各部分構(gòu)成比的合計數(shù)等于１或100%．(2)事物內(nèi)部某一部分的構(gòu)成比發(fā)生變化時，其他部分的構(gòu)成比也受到影響而發(fā)生變化．2023/4/312現(xiàn)在是12頁\一共有66頁\編輯于星期日2023/4/313現(xiàn)在是13頁\一共有66頁\編輯于星期日表2吸毒者的職業(yè)構(gòu)成比（％）吸毒組（１）吸毒組（２）職業(yè)人數(shù)構(gòu)成比％職業(yè)人數(shù)構(gòu)成比％學(xué)生41.29學(xué)生41.18無業(yè)18359.03無業(yè)18353.82個體5417.42個體5415.88工人5317.10工人5315.59司機(jī)30.97司機(jī)339.70其他134.19其他133.82合計310100.00合計340100.00在構(gòu)成比中，事物內(nèi)部某一部分的構(gòu)成比發(fā)生變化時，其他部分的構(gòu)成比也受到影響而發(fā)生變化．例：現(xiàn)在是14頁\一共有66頁\編輯于星期日

２.相對比(relativeratio,ratio):兩個有關(guān)指標(biāo)之比，說明一個指標(biāo)是另一個指標(biāo)的幾倍或百分之幾．吸毒者的職業(yè)構(gòu)成比（％）職業(yè)人數(shù)構(gòu)成比％學(xué)生41.29無業(yè)18359.03個體5417.42工人5317.10司機(jī)30.97其他134.19合計310100.00在吸毒人員中，無業(yè)者者是工人的3.45(倍)：現(xiàn)在是15頁\一共有66頁\編輯于星期日三、聯(lián)系無聯(lián)系人為聯(lián)系：機(jī)會與偏倚混雜的聯(lián)系因果聯(lián)系2023/4/316現(xiàn)在是16頁\一共有66頁\編輯于星期日因果關(guān)聯(lián)的判斷標(biāo)準(zhǔn)由于生物現(xiàn)象的復(fù)雜性，在確認(rèn)因果關(guān)聯(lián)時必須用流行病學(xué)判斷因果關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)加以評判下面是較受公認(rèn)的六條標(biāo)準(zhǔn)：2023/4/317現(xiàn)在是17頁\一共有66頁\編輯于星期日關(guān)聯(lián)的時間順序（Temporalrelationship）含義為：如果懷疑病因X引起疾病Y，則X必須發(fā)生于Y之前。未證明某因素出現(xiàn)在某疾病之前，就不能承認(rèn)該因素是該疾病的原因。從暴露到發(fā)病之間時間間隔不足某病潛伏期或潛隱期者也不能視為因果關(guān)聯(lián)。

2023/4/318因果關(guān)聯(lián)的判斷標(biāo)準(zhǔn)（1）

——時間順序現(xiàn)在是18頁\一共有66頁\編輯于星期日因果關(guān)聯(lián)的判斷標(biāo)準(zhǔn)（2）

——關(guān)聯(lián)的強度關(guān)聯(lián)強度（Strength）即暴露與結(jié)果的關(guān)聯(lián)程度反映關(guān)聯(lián)強度的指標(biāo)：如比值比、相對危險度、相關(guān)系數(shù)等只能說強關(guān)聯(lián)比弱關(guān)聯(lián)更可能是因果關(guān)聯(lián)，而無法確定關(guān)聯(lián)達(dá)到哪個程度便可認(rèn)為是因果關(guān)聯(lián)或不是因果關(guān)聯(lián)2023/4/319現(xiàn)在是19頁\一共有66頁\編輯于星期日因果關(guān)聯(lián)的判斷標(biāo)準(zhǔn)（3）

——關(guān)聯(lián)的劑量反應(yīng)關(guān)系暴露于低劑量時，少數(shù)高敏感者或免疫力低下者發(fā)病，隨著暴露劑量的加大，發(fā)病者越來越多，直至低敏感者或免疫力較強者也發(fā)生疾病，最后進(jìn)入平臺期，此關(guān)系就是病因和疾病之間的劑量反應(yīng)關(guān)系（Dose-responserelationship）。

暴露和效應(yīng)之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系越明顯兩者之間存在因果關(guān)聯(lián)的可能性越大2023/4/320現(xiàn)在是20頁\一共有66頁\編輯于星期日因果關(guān)聯(lián)的判斷標(biāo)準(zhǔn)（4）

——關(guān)聯(lián)的一致性一致性（Consistency）也稱可重復(fù)性或恒定性，是指在不同的人群和時間，以不同的方法進(jìn)行的某因素與某疾病間關(guān)聯(lián)的研究均能觀察到相同的聯(lián)系。因素與疾病之間關(guān)聯(lián)的一致性越好此關(guān)聯(lián)成為因果關(guān)聯(lián)的可能性越大2023/4/321現(xiàn)在是21頁\一共有66頁\編輯于星期日因果關(guān)聯(lián)的判斷標(biāo)準(zhǔn)（5）

——關(guān)聯(lián)的合理性合理性（Plausibility）包括兩方面的含義：客觀評價：若將發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)視為因果關(guān)聯(lián)，在科學(xué)上應(yīng)言之成理。即，與現(xiàn)有理論知識不相矛盾，符合疾病的自然史和生物學(xué)原理。主觀評價：研究者或評價者從自身的知識背景出發(fā)，支持因果假設(shè)的把握度?？茖W(xué)上不具備合理性不能認(rèn)可為是因果關(guān)聯(lián)2023/4/322現(xiàn)在是22頁\一共有66頁\編輯于星期日因果關(guān)聯(lián)的判斷標(biāo)準(zhǔn)（6）

——關(guān)聯(lián)的特異性特異性的也稱唯一性，含義為：某疾病（結(jié)果）只與某因素（原因）的暴露有關(guān)或某因素（原因）只引起某種疾?。ńY(jié)果）

因素與疾病之間關(guān)聯(lián)的特異性越好成為因果關(guān)聯(lián)的可能性越大2023/4/323現(xiàn)在是23頁\一共有66頁\編輯于星期日藥物流行病學(xué)的研究方法流行病學(xué)研究方法二次研究——META分析2023/4/324現(xiàn)在是24頁\一共有66頁\編輯于星期日常規(guī)流行病學(xué)方法研究方法觀察法實驗法數(shù)理法描述流行病學(xué)分析流行病學(xué)病例報告生態(tài)學(xué)研究縱向研究橫斷面研究病例對照研究隊列研究…實驗流行病學(xué)臨床試驗現(xiàn)場試驗社區(qū)干預(yù)項目理論流行病學(xué)產(chǎn)生假設(shè)檢驗假設(shè)驗證假設(shè)2023/4/325現(xiàn)在是25頁\一共有66頁\編輯于星期日一、描述性研究分類病例報告生態(tài)學(xué)研究縱向研究（ADR監(jiān)測）橫斷面研究2023/4/326現(xiàn)在是26頁\一共有66頁\編輯于星期日藥物上市后引起罕見的不良反應(yīng)初次報道多來自醫(yī)生的病例報告。

特點病例報告沒有對照組，不能進(jìn)行因果關(guān)系的確定一旦對某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過度報告，導(dǎo)致偏性結(jié)論對藥物與ADR或DID（藥源性疾?。┑穆?lián)系，在個體水平很難探測→病例報告的作用較小一、描述性研究---(1)病例報告2023/4/327現(xiàn)在是27頁\一共有66頁\編輯于星期日一、描述性研究---(2)生態(tài)學(xué)研究生態(tài)學(xué)研究描述某種疾病和具有某些特征者（例如服用某種藥物者）在不同人群、時間和地區(qū)中所占的比例，并從這兩類群體數(shù)據(jù)分析某種疾病是否與服用某種藥物有關(guān)，為進(jìn)一步確定不良反應(yīng)的原因提供研究線索。

2023/4/328現(xiàn)在是28頁\一共有66頁\編輯于星期日2023/4/329現(xiàn)在是29頁\一共有66頁\編輯于星期日一、描述性研究---(3)ADR監(jiān)測常用方法自愿報告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）義務(wù)性監(jiān)測（mandatoryorcompulsorymonitoring）重點醫(yī)院監(jiān)測（intensivehospitalmonitoring）重點藥物監(jiān)測（intensivemedicinesmonitoring）速報制度（expeditedreporting）藥物流行病學(xué)研究方法（pharmacoepidemiology）2023/4/330現(xiàn)在是30頁\一共有66頁\編輯于星期日國家藥品監(jiān)督管理局

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心各省市藥品監(jiān)督管理局、

各報告單位

藥品藥品醫(yī)療預(yù)防生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)營部門保健機(jī)構(gòu)各地區(qū)ADR監(jiān)測中心(專家咨詢委員會)ADR監(jiān)測機(jī)構(gòu)及監(jiān)測網(wǎng)示意圖2023/4/331現(xiàn)在是31頁\一共有66頁\編輯于星期日一、描述性研究---(4)橫斷面研究橫斷面研究在某個時間斷面進(jìn)行的調(diào)查研究,目的是為了解某個時點的現(xiàn)狀。調(diào)查方法：普查、抽樣調(diào)查…

結(jié)果描述：頻率、平均數(shù)…藥物利用研究中的應(yīng)用藥物利用回顧；用藥調(diào)查2023/4/332現(xiàn)在是32頁\一共有66頁\編輯于星期日2023/4/333現(xiàn)在是33頁\一共有66頁\編輯于星期日二、分析性研究分類病例對照研究隊列研究2023/4/334現(xiàn)在是34頁\一共有66頁\編輯于星期日分析性研究---(1)病例對照研究以現(xiàn)在確診的患有某特定疾病的病人作為病例；以不患有該病但具有可比性的個體作為對照；搜集既往各種可能的危險因素的暴露史；測量并比較病例組與對照組中各因素的暴露比例；統(tǒng)計學(xué)檢驗，若兩組差別有意義，則可認(rèn)為因素與疾病之間存在著統(tǒng)計學(xué)上的關(guān)聯(lián)。2023/4/335現(xiàn)在是35頁\一共有66頁\編輯于星期日病例病例的定義對患病部位、病理類型、診斷標(biāo)準(zhǔn)等有統(tǒng)一、明確的規(guī)定對病人的外部特征，如年齡、性別、職業(yè)、居住地等有明確限定病例的選擇現(xiàn)患病例對ADR研究可能更適用隨著ADR監(jiān)測系統(tǒng)的完善，新發(fā)病例作為研究對象才能實現(xiàn)病例的來源醫(yī)院、門診的病案、出院記錄中獲得病例疾病監(jiān)測資料或普查抽查的人群資料中獲得2023/4/336現(xiàn)在是36頁\一共有66頁\編輯于星期日對照對照指不患有所研究的疾病，而且其它條件盡可能與病例組相同的人群對照選擇是研究成敗的關(guān)鍵ADR研究中對照不應(yīng)當(dāng)有可能使用某種懷疑的藥物的疾病2023/4/337現(xiàn)在是37頁\一共有66頁\編輯于星期日時間病例組對照組研究開始暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向注：陰影區(qū)域代表暴露于所研究的危險因素的研究對象

病例對照研究示意圖（Greenberg2002）研究示意圖2023/4/338現(xiàn)在是38頁\一共有66頁\編輯于星期日分析方法及統(tǒng)計指標(biāo)（1）（1）描述性統(tǒng)計1）描述研究對象的一般特征：人數(shù)及各種特征的構(gòu)成，如性別、年齡、職業(yè)、出生地、居住地、疾病類型的分布等。2）均衡性檢驗：比較病例組和對照組某些基本特征是否相似或齊同，目的是檢驗病例組與對照組的可比性。2023/4/339現(xiàn)在是39頁\一共有66頁\編輯于星期日分析方法及統(tǒng)計指標(biāo)（2）（2）統(tǒng)計性推斷：比值（odds）：某事物發(fā)生的可能性與不發(fā)生的可能性之比。比值比（oddsratio,OR）：表示疾病與暴露之間聯(lián)系強度的指標(biāo)。OR>1，疾病的危險度因暴露而增加，暴露于疾病之間為“正”關(guān)聯(lián)；OR<1，疾病的危險度因暴露而減少，暴露于疾病之間為“負(fù)”關(guān)聯(lián)；2023/4/340現(xiàn)在是40頁\一共有66頁\編輯于星期日例1：反應(yīng)停與短肢畸形的病例對照研究服用反應(yīng)停病例組母親對照組母親有12（a）2（b）無

38（c）88（d）

50（a+c）90（b+d）

OR=a/b:c/d=13.9

2023/4/341現(xiàn)在是41頁\一共有66頁\編輯于星期日例2母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌1966-1969年Vincent紀(jì)念醫(yī)院收治7例15-22歲女青年陰道癌患者描述性流行病學(xué)提示存在分布差異——類型異常；時間、地區(qū)分布異常集中；年齡分布異常這些分布的差異提示了線索——該地區(qū)有某種/些因素與陰道腺癌異常發(fā)病有關(guān)2023/4/342現(xiàn)在是42頁\一共有66頁\編輯于星期日Herbs進(jìn)行了病例對照研究選病例組：8例，均經(jīng)病理確診；選對照組：每個病人配4個對照，共32個對照，選自與病例同一醫(yī)院（病房）出生、出生日期與病例前后不超過5天的女青年。調(diào)查：設(shè)計幾十種有關(guān)因素，對病例組、對照組及其她們的母親進(jìn)行了調(diào)查。2023/4/343現(xiàn)在是43頁\一共有66頁\編輯于星期日研究結(jié)果2023/4/344現(xiàn)在是44頁\一共有66頁\編輯于星期日作者認(rèn)為母親妊娠早期開始持續(xù)服用已烯雌酚顯著地增加了其女兒青春期發(fā)生陰道腺癌的危險性。OR=28.0根據(jù)這一研究結(jié)果，又鑒于陰道腺癌的嚴(yán)重性，美國FDA撤消了懷孕婦女使用已烯雌酚的批準(zhǔn)書。

2023/4/345現(xiàn)在是45頁\一共有66頁\編輯于星期日分析性研究---(2)隊列研究隊列研究是將人群按是否暴露于某種可疑因素及其暴露程度分為不同的亞組，追蹤其各自的結(jié)局，比較不同亞組之間結(jié)局頻率的差異，從而判定暴露因子與結(jié)局之間有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。不良反應(yīng)研究中，追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應(yīng))的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)2023/4/346現(xiàn)在是46頁\一共有66頁\編輯于星期日N目標(biāo)人群代表性樣本Y是否時間順序服藥結(jié)局YN2023/4/347現(xiàn)在是47頁\一共有66頁\編輯于星期日時間順序

過去

現(xiàn)在

將來

歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列回顧性收集已有的歷史資料繼續(xù)前瞻性收集資料前瞻性收集資料研究類型2023/4/348現(xiàn)在是48頁\一共有66頁\編輯于星期日分析方法及統(tǒng)計指標(biāo)（1）相對危險度（relativerisk,RR）是反映暴露與發(fā)病關(guān)聯(lián)強度的指標(biāo)，也叫危險比或率比，是暴露組的率與非暴露組的發(fā)病率之比。RR＝暴露組的率/非暴露組的率特異危險度（attributableRisk,AR）也叫歸因危險度，或叫率差，是表明暴露組與對照組發(fā)病相差的絕對值，即危險特異地歸因于暴露因素的程度。AR＝暴露組的率－非暴露組的率2023/4/349現(xiàn)在是49頁\一共有66頁\編輯于星期日分析方法及統(tǒng)計指標(biāo)（2）可信區(qū)間（confidenceintervals,CI）是對總體參數(shù)極可能落入的數(shù)據(jù)范圍作概率推斷。當(dāng)可信度（p值）確定以后，CI愈窄，即參數(shù)估計的精度愈高，可靠性愈好。2023/4/350現(xiàn)在是50頁\一共有66頁\編輯于星期日例：氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑

不良反應(yīng)與合理性用藥的前瞻性觀察研究對象研究現(xiàn)場選擇8家北京市藥品不良反應(yīng)(ADR)監(jiān)測信息服務(wù)網(wǎng)入網(wǎng)醫(yī)院病例來源

2000年10月至2001年5月間上述醫(yī)院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射劑的全部住院病人；剔除用藥后由于與ADR無關(guān)的原因死亡或提前出院的病人2023/4/351現(xiàn)在是51頁\一共有66頁\編輯于星期日研究結(jié)果——ADR癥狀及其發(fā)生率2023/4/352現(xiàn)在是52頁\一共有66頁\編輯于星期日研究結(jié)果——ADR癥狀及其發(fā)生率2023/4/353現(xiàn)在是53頁\一共有66頁\編輯于星期日研究結(jié)果——ADR的處理與轉(zhuǎn)歸

兩組發(fā)生ADR的病例中分別有59.1%和51.4%停藥，兩組間差異無顯著性（P>0.05）兩組發(fā)生ADR的病例中分別有22.7%和52.4%用藥處理ADR，兩組間差異有顯著性（P<0.05）兩組中ADR的轉(zhuǎn)歸均為治愈或好轉(zhuǎn)，兩組間無顯著性差異（P>0.05）2023/4/354現(xiàn)在是54頁\一共有66頁\編輯于星期日研究結(jié)果——ADR影響因素影響氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有：用藥天數(shù)和合并用藥種類數(shù)影響左氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有：2023/4/355現(xiàn)在是55頁\一共有66頁\編輯于星期日研究結(jié)果——用藥合理性評價2023/4/356現(xiàn)在是56頁\一共有66頁\編輯于星期日處理ADR的直接成本測算合理用藥和不合理用藥所致的ADR處理成本比較兩藥合理用藥與ADR降低后的凈成本比較ADR的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價2023/4/357現(xiàn)在是57頁\一共有66頁\編輯于星期日

從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上講，由于藥品價格較高和臨床不合理用藥，致使左氧氟沙星組抗菌藥物成本高于氧氟沙星組。減少部分不合理用藥因素就可能減輕較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)實行藥品統(tǒng)一招標(biāo)可以在一定程度上降低藥品價格，從而減輕患者和社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)2023/4/358現(xiàn)在是58頁\一共有66頁\編輯于星期日概念2023/4/359現(xiàn)在是59頁\一共有66頁\編輯于星期日三實驗性研究-隨機(jī)臨床研究將人群隨機(jī)分為實驗與對照兩組，將研究者所控制的措施給予實驗人群組后，隨訪并比較兩組人群的結(jié)局，以判定措施效果。2023/4/360現(xiàn)在是60頁\一