膽鹽代謝及轉(zhuǎn)運和肝內(nèi)膽汁淤積分子醫(yī)學和臨床的相互促演示文稿

膽鹽代謝及轉(zhuǎn)運和肝內(nèi)膽汁淤積分子醫(yī)學和臨床的相互促演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有32頁\編輯于星期五優(yōu)選膽鹽代謝及轉(zhuǎn)運和肝內(nèi)膽汁淤積分子醫(yī)學和臨床的相互促現(xiàn)在是2頁\一共有32頁\編輯于星期五King’s病例入選標準Aug1991toNov2000,Conjugatedhyperbilirubinemiaunder3monthsofage(973cases)Nospecificetiologicfactorcanbeascertainedaftercomprehensivework-upFollowedupforatleastoneyearoruntildied現(xiàn)在是3頁\一共有32頁\編輯于星期五WangJS,EurJPediatr,2006,inpress現(xiàn)在是4頁\一共有32頁\編輯于星期五病例排除標準INR>1.2andnotbefullycorrectedaftervitaminKinjectionFollowupintervallongerthan3monthsOtherseverecongenitalabnormalitiesG6PDdeficiencyEvidenceofactiveCMVinfectioninspiteofnoinclusionfoundonliverbiopsyUSSdemonstratedbileductdilation.現(xiàn)在是5頁\一共有32頁\編輯于星期五Basicinformation128caseselected,110biopsyed6patientsdiagnosedasPFIC1or2,1recurredjaundice.

GGTlevelwithendpointswithoutendpointsPresentation29-8452.9%<100Peak 36-9313.2%<100現(xiàn)在是6頁\一共有32頁\編輯于星期五Thebasicandbiochemistrycharacteristics

withendpointwithoutendpointBirthweight(g)3353.3394.932410.3589.64*Ageofjaundicenoticed29.508.5913.491.28*BiochemistryatfirstpresentationTB(mmol/l)183.3328.14159.649.03DB(mmol/l)132.1718.81119.178.29AST(U/L)376.33113.92196.8019.77GGT(U/L)45.838.21165.8214.30*PeakbiochemistryatthefirstthreemonthsoffollowupTB(mmol/l)26474.06167.288.54AST(U/L)569.57180.4238.2224.23*GGT(U/L)58.717.43311.7120.68*現(xiàn)在是7頁\一共有32頁\編輯于星期五PFIC現(xiàn)在是8頁\一共有32頁\編輯于星期五ekyy入選標準2001年6月～2004年5月就診于傳染科診斷為嬰兒肝炎綜合征同時符合以下指標血清總膽紅素（TB）≥85umol/L血清結(jié)合膽紅素(CB)占總膽紅素≥15％腹部B超、同位素肝膽顯像、遺傳代謝病篩查等除外先天性膽道閉鎖、膽道擴張及其他先天性異常(CMV指標陽性，但無多系統(tǒng)受累的不除外)?？崎T診隨訪至黃疸消退、死亡或一年以上現(xiàn)在是9頁\一共有32頁\編輯于星期五

結(jié)果最終有38例患者符合以上條件入院時的γ－GT按50U/L進行分組≤50U/L組6例，5例預后不良>50U/L組32例，3例預后不良(P=0.001)峰值γ－GT100U/L進行分組≤100U/L組10例，6例預后不良>100U/L組28例，2例預后不良(P=0.002)血清GGT水平和預后的有關（和CMV狀態(tài)無關）王中林.肝臟2005，(4)現(xiàn)在是10頁\一共有32頁\編輯于星期五進行性家族性肝內(nèi)郁膽（PFIC）FirstreportedinAmishfamily(Bylerdisease),autosomalrecessiveinheritanceClinicalpresentation:CholestasisandlowGGTPruritus,EpistaxisNormalornearnormalcholesterol,Noxanthomas現(xiàn)在是11頁\一共有32頁\編輯于星期五現(xiàn)在是12頁\一共有32頁\編輯于星期五FIC1deficiencyBRIC基因定位18q21-22HouwenRH,1994,NatGenet8:380PFIC(Bylerdisease)基因定位18q21-22CarltonVE,1995,4:1049-1053PFIC遺傳異質(zhì)性，PFIC1ATP8B1基因，編碼的產(chǎn)物FIC1BullLN,NatGenet1998,18:219現(xiàn)在是13頁\一共有32頁\編輯于星期五FIC1deficiency(續(xù))Greenlandfamilialcholestasis,Asp554AsnKlompLW,Hepatology,2000,32:1337各地的散發(fā)性病例無家族史、父母非近親婚配歐洲、日本、中國臺灣新認識PFIC1和BRIC1有同一基因引起PFIC多見缺失、移位、無義突變BRIC多見錯義突變PFIC1和BRIC1可表現(xiàn)為一連續(xù)過程共同的臨床特征現(xiàn)在是14頁\一共有32頁\編輯于星期五LowGGTincholestasisLowGGTexpressionDefectofbilesaltexportation現(xiàn)在是15頁\一共有32頁\編輯于星期五BSEPdeficiency1997年，低GGTPFIC的第二個基因（沙特）被定位于2q24，因此這種被命名為PFIC2StrautnieksSS.AmJHumGenet.61,630.1998年，BSEP基因突變引起PFIC2StrautnieksSS.NatGenet.20,233.2004年，BRIC2由ABCB11突變PFIC多見缺失、移位、無義突變,BRIC多見錯義突變vanMilSWC,Gastroenterology,127,379.PFIC2見于歐洲、日本、中國等世界各地現(xiàn)在是16頁\一共有32頁\編輯于星期五Case220061388G>A,A167I

現(xiàn)在是17頁\一共有32頁\編輯于星期五Case3CAGTAG

Exon18C2230TQ702Stop現(xiàn)在是18頁\一共有32頁\編輯于星期五

Case5

Intron22(+3)Exon7

TA562G>TG188W

現(xiàn)在是19頁\一共有32頁\編輯于星期五Case5Intron22(+3)緊鄰剪切位點(ACCT)TtoAHumAAGATTACCTGMusAAGATTACCTGDogAAGATTACCTGCow

TAGATTACCTGCase

AAGATAACCTG現(xiàn)在是20頁\一共有32頁\編輯于星期五Case7Intron6T+63T/G(167)

現(xiàn)在是21頁\一共有32頁\編輯于星期五LowGGTincholestasisDefectofbilesaltexportationDefectofbilesaltsynthesis現(xiàn)在是22頁\一共有32頁\編輯于星期五Bileacidsyntheticdefect16enzymescatalyze17reactionsinbileacidsynthesisfromcholesterolRussellDW.AnnuRevBiochem2003,72,137DefectsindifferentenzymesassociatewithneonatalcholestasisDelta(4)-3-oxosteroid5beta-reductase(AKR1D1)GonzalesE,JHepatol2004,40,716Oxysterol7-hydroxylase(CRP7B1)SetchellKDR,JClinInvest1998,102,1690現(xiàn)在是23頁\一共有32頁\編輯于星期五Bileacidsyntheticdefect-PFIC42000,HSD3B7,chromosome16p12-p11.2Encoding3-beta-hydroxy-delta-5-C27steroidoxidoreductase(C27-3-BETA-HSD)Participateinallpathwaysofbileacidsynthesis(7-alpha-hydroxylatedsterols)2bpdeletioninaSaudiboywithneonatalPICSchwarzM.JClinInvest2000,106,11752003,confirmedinaChileanfamily,aFrenchfamily,aBritishandaCanadianfamilyChengJB.JClinEndocrMetab2003,88:1833現(xiàn)在是24頁\一共有32頁\編輯于星期五對臨床的意義將PFIC和BRIC區(qū)分出不同的類型Diarrhea,Pancreatitis（PFIC1)膽石癥（PFIC2)將PFIC和BRIC有機的聯(lián)系在一起疾病的兩極，表型可轉(zhuǎn)換vanOoteghemNA,JHepatol2002,36,439

預后判斷MoreprogressiveinBSEPMalignancyinBSEPGrowthretardationinFIC1現(xiàn)在是25頁\一共有32頁\編輯于星期五對臨床的意義HistologyPFIC1：Cholestasiswithnonspecifichepatitis,LowexpressionofGGTatcanalicularPFIC2：Neonatalhepatitis（multinucleargiantcelltransformation)Bileacidsyntheticdefect:Giantcellhepatitis

ChenHL,JPediatr.2002,140,119KniselyAS.PerspectPediatrPathol2000,3,113BoveKE.PediatrDevPathol2004,7,315現(xiàn)在是26頁\一共有32頁\編輯于星期五對臨床的意義TreatmentExogenousbileacidadministrationCureforsomebileacidsyntheticdefectTransplatationcurethediseaseinBSEPOutsideliversymptomscontinue(FIC1)PartialbilediversionD482GorE297GrespondwellinBSEP現(xiàn)在是27頁\一共有32頁\編輯于星期五“Transit”neonatal