GLP-1的臨床應(yīng)用PPT演示課件

基于胰高血糖素樣肽1降糖藥物的

臨床應(yīng)用共識(shí)1出處2前言

自從2005年國際上第一個(gè)腸促胰素類藥上市以來，此類藥物的研究和臨床應(yīng)用有了飛速的發(fā)展。目前在我國已經(jīng)上市2種胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動(dòng)劑和5種二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑.3目錄腸促胰素類藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展作用機(jī)制藥物分類臨床應(yīng)用小結(jié)4一、腸促胰素類藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展

二十世紀(jì)初期，人們發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)物質(zhì)攝入后，從腸道分泌的某種激素可以刺激胰島素分泌從而產(chǎn)生降低血糖的作用。51929年，馮德培等率先命名該物質(zhì)為“腸抑胃素”（enterogastrone），同年，Zunz等將該物質(zhì)命名為“腸促胰素”（incretin）1969年，Unger等首先以“腸-胰島軸”來描述腸道與胰島之間的關(guān)聯(lián)。1964年Elrick等發(fā)現(xiàn)了“腸促胰素效應(yīng)”。6

腸促胰素效應(yīng)Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖負(fù)荷

靜脈輸注葡萄糖血漿葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010時(shí)間(分)5015血漿葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素(mU/L)80604020–10–5601201800時(shí)間(分)腸促胰素效應(yīng)7

腸促胰素引起的胰島素分泌能力約占全部胰島素分泌量的50％～70％腸促胰素刺激胰島素分泌的作用具有葡萄糖濃度依賴的特點(diǎn)，故在調(diào)節(jié)血糖的同時(shí)，引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)很低。NauckM，Reducedincretineffectintype2(non-insulindependent)diabetes[J]．Diabetologia，1986，29：46·52．8腸促胰素GIPGLP-11930年被發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)腸促胰素，早期被命名為抑胃肽1973年被更名為葡萄糖依賴性胰島素釋放肽1986至1987年，Drucker和Orskov等發(fā)現(xiàn)。9胰高糖素原腸高糖素GLP-1(37個(gè)AA)GLP-2(35個(gè)AA)胰高糖素（29個(gè)AA)腸道L細(xì)胞內(nèi)酶解GLP-1(37個(gè)AA)恢復(fù)和維持小腸粘膜上皮細(xì)胞的完整性水解為生物活性的GLP-1(7-37)，酰胺化為具有活性的GLP-1(7-36)酰胺胰島α細(xì)胞酶解10GIP和GLP-1的區(qū)別111993年，Nauck等對(duì)磺脲類藥物不能有效控制的T2DM，應(yīng)用GLP-1后，能夠顯著降低血糖；當(dāng)血糖達(dá)到正常水平時(shí)，持續(xù)輸注GLP-1血糖仍呈穩(wěn)定狀態(tài)，進(jìn)一步表明了GLP-1的葡萄糖濃度依賴性降糖的特征。研究還發(fā)現(xiàn)腸促胰素，尤其是GLP-1可對(duì)T2DM患者的代謝異常進(jìn)行多方面的調(diào)控。NauckMA．.Diabetologia，1993，36:74l-744．12二、作用機(jī)制胰島β細(xì)胞I胰島

a細(xì)胞GLP-113（1）對(duì)胰腺作用GLP-1通過KATP通道釋放胰島素GLP-1通過刺激胰島素前體基因表達(dá)而合成胰島素。GLP-1通過抑制胰島α細(xì)胞釋放胰高糖素而降低血糖。GLP-1對(duì)胰腺的作用還包括保護(hù)β細(xì)胞、增加β細(xì)胞量。14（2）GLP-1的胰腺外作用作用于胃腸道，延緩胃排空、腸道蠕動(dòng)、抑制胃酸和五肽胃泌素分泌，減少餐后血糖波動(dòng)，減輕體重。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抑制食欲、增加飽腹感。作用于心血管系統(tǒng)，降低收縮壓、改善心肌缺血和心肌收縮功能。作用于肝，抑制肝糖生成、降低肝酶、降低血脂、改善肝功能。作用于腎，增加肥胖者的鈉排泄、減少H+分泌、降低腎小球高濾過，對(duì)腎臟可能起到保護(hù)作用。15三、藥物分類

目前有兩大類藥物：分別為GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑。GLP-1受體激動(dòng)劑主要通過外源性補(bǔ)充GLP-1，以使體內(nèi)的GLP-1水平達(dá)到藥理濃度而發(fā)揮作用DPP4抑制劑通過阻止DPP-4酶降解體內(nèi)GLP-1，使得GLP-1在生理濃度范圍內(nèi)有一定程度的升高而發(fā)揮作用

16（1）GLP-1受體激動(dòng)劑17EGFTTSDVSSAHYLEGQAARGFIWALVKGEKGLP-1艾塞那肽(7-37)酰胺蛋白水解失活的位點(diǎn)(DPP-4)7302520715103537艾塞那肽EGFTTSDLSKGHQMEEEAVGPFIWELKNGLRSSGAPPPS7GPFIWELKLSS~與人GLP-1的同源性為53%

與GLP-1受體結(jié)合的親和力相似

抵抗DPP-4酶的降解

半衰期為2.1小時(shí)18EGFTTSDVSSAHYLEGGAARGFIWALVLGELG白蛋白GLP-1利拉魯肽與人GLP-1的同源性為97%C-16脂肪酸（棕櫚酰）

與白蛋白非共價(jià)結(jié)合

半衰期為13小時(shí)蛋白水解失活的位點(diǎn)(DPP-4)7

207

10

37利拉魯肽KnudsenLB,etal.JMedChem2000;43:1664–1669.EGFTTSDVSSAHYLEGQAARGFIWALVAGEL1525

30(7-37)酰胺19（2）DPP-4抑制劑20四、臨床應(yīng)用(一)GLP-1受體激動(dòng)劑

GLP-1受體激動(dòng)劑不但具有顯著的降糖效果，還同時(shí)兼有低血糖發(fā)生率低的優(yōu)點(diǎn)。另外具有降低體重、收縮壓，改善血脂紊亂的作用。21(1)GLP-1受體激動(dòng)劑22(2）GLP-1受體激動(dòng)劑的適應(yīng)證適用于成人T2DM。國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：23（3）GLP-1受體激動(dòng)劑的不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)①不良反應(yīng)：主要為惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、食欲下降、低血糖等。罕見的不良反應(yīng)包括胰腺炎、皮疹等。24②注意事項(xiàng)不能替代胰島素，不適用于T1DM和DKA嚴(yán)重胃腸道疾病患者、妊娠期和哺乳期婦女以及兒童禁用有少數(shù)急性胰腺炎病例報(bào)道，胰腺炎禁用在與磺脲類藥物合用時(shí)適當(dāng)減少磺脲類藥物的劑量可減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)告知患者在駕駛或操作機(jī)械時(shí)采取必要措施防止發(fā)生低血糖25②注意事項(xiàng)不推薦用于終末期腎病或嚴(yán)重腎功能不全的（肌酐清除率<30ml/min)患者。利拉魯肽在心力衰竭患者中慎用利拉魯肽不得用于有甲狀腺髓樣癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征患者(MEN2)患者血清中可出現(xiàn)抗體26(4)禁忌證GLP-1受體激動(dòng)劑禁用于對(duì)該類產(chǎn)品活性成分或任何其他輔料過敏者。27(二)DPP-4抑制劑可抑制DPP-4活性，有效減少GLP-1的失活，在生理范圍內(nèi)增加有活性的GLP-1水平，以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素釋放，并降低胰高糖素水平，發(fā)揮降低HbA1c、FPG及2hPG的作用最近臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果證實(shí)了阿格列汀和沙格列汀對(duì)CVD的長期良好安全性。281、DPP-4抑制劑的臨床療效

在國內(nèi)注冊(cè)的臨床試驗(yàn)結(jié)果292、DPP-4的適應(yīng)證

適用于成人T2DM。國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：30DataonMSDfileDPP-4抑制劑國外獲批的適應(yīng)癥31DPP-4抑制劑的用法32(1)不良反應(yīng)

主要有鼻咽炎，頭痛、上呼吸道感染、低血糖等。很少見的不良反應(yīng)有超敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫等。沙格列汀可明顯增加心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)，但不增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。(2)注意事項(xiàng)不能用于T1DM、DKA、妊娠期、哺乳期婦女以及兒童。3.

DPP-4抑制劑的不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)33②在腎功能不全患者中的應(yīng)用：34在肝功能不全患者中的應(yīng)用：35④超敏反應(yīng)36⑤沙格列汀及維格列汀含有乳糖，罕見的半乳糖不耐受遺傳疾病、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用。⑥維格列汀和沙格列汀在紐約心功能分級(jí)(NYHA)為I．Ⅱ級(jí)的充血性心力衰竭的患者中經(jīng)驗(yàn)有限，此類患者中慎用。⑦藥物相互作用：西格列汀在與磺脲類藥物合用時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，需適當(dāng)減少磺脲類藥物的劑量；與酮康唑、克拉霉素、泰利霉素、伊曲康唑（CYP3A4/5抑制劑）等合用時(shí)，沙格列汀減半用。374、DPP-4抑制劑的禁忌證

已知對(duì)藥物或藥物中任何一成分過敏者禁用。38DPP-4抑制劑的心血管事件研究39五、小結(jié)GLP-1類降糖藥物彌補(bǔ)了傳統(tǒng)降糖藥物治療中的一些不足；具有葡萄糖濃度依賴性降