細胞遺傳學在髓系腫瘤診療中的應用價值詳解演示文稿

細胞遺傳學在髓系腫瘤診療中的應用價值詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有61頁\編輯于星期日優(yōu)選細胞遺傳學在髓系腫瘤診療中的應用價值現(xiàn)在是2頁\一共有61頁\編輯于星期日急性髓系白血病（AML）骨髓增生異常綜合癥（MDS）骨髓增殖性腫瘤(MPN)骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤(MDS/MPN)伴有PDGFRA，PDGFRB和FGFR1異常的嗜酸性細胞增多性髓性腫瘤2008年WHO髓系腫瘤的分類方案現(xiàn)在是3頁\一共有61頁\編輯于星期日1、AML有重現(xiàn)遺傳學異常；2、AML伴MDS相關改變；3、治療相關性AML；4、不另分類：微分化AML；未成熟AML；成熟型AML；急性粒-單核細胞白血病；急性單核細胞白血病；急性紅白血病；急性巨核細胞白血病；急性嗜堿性粒細胞白血病；急性全髓增殖伴骨髓纖維化；5、髓系肉瘤；6、Down綜合征相關性髓系增殖病；7、原始漿細胞樣樹突細胞腫瘤；

AML現(xiàn)在是4頁\一共有61頁\編輯于星期日表1基于細胞遺傳學和分子學異常的AML危險度分層現(xiàn)在是5頁\一共有61頁\編輯于星期日AML有重現(xiàn)遺傳學異常表2AML七種常見的細胞遺傳學異常現(xiàn)在是6頁\一共有61頁\編輯于星期日AML有重現(xiàn)遺傳學異常1、t(8;21)(q22;q22);(AML1-ETO)/AML在成人AML中約占5-7%；多數(shù)還伴有性染色體丟失或del(9)等繼發(fā)性染色體異常；有30%患者同時伴有KRAS或NRAS突變；約20-25%伴有KIT基因突變；AML1-ETO可抑制與造血細胞增殖、分化密切相關的基因的轉錄，并且在多種基因突變的影響下，最終使造血細胞分化障礙、增殖異常而誘發(fā)白血病；

患者對化療敏感，CR率高，10年OS率可達61%；合并c-KIT突變屬于預后中危型。圖1t(8;21)AML遺傳學改變現(xiàn)在是7頁\一共有61頁\編輯于星期日AML有重現(xiàn)遺傳學異常2、inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22);(CBFβ-MYH11)/AML在AML中約占5-8%；約40%的患者伴有附加染色體異常，如+22(10-15%)、+8(10-15%)、del7q(約5%)、+21(約5%)。約30%的患者伴有KIT基因突變；細胞遺傳學異常以inv(16)居多，而t(16;16)較少；兩者都形成CBFβ-MYH11融合基因；CBFβ-MYH11可通過NYHll尾部形成同二聚體或多聚體，抑制野生型AMLl的轉錄活性，導致分化受阻；患者對化療敏感，CR率高，10年OS率可達55%；伴+22的預后好，但老年患者或伴KIT基因突變者預后差。圖2inv(16)或t(16;16)AML遺傳學改變現(xiàn)在是8頁\一共有61頁\編輯于星期日AML有重現(xiàn)遺傳學異常3、t(15;17)(q22;q21);(PML-RARα)/AML在AML中約占5-13%；約40%的APL伴有附加染色體異常，最常見+8異常（10-15%）；另有34-45%的患者伴有FLT3突變；PML-RARα可以阻滯粒細胞分化和成熟，同時異常早幼粒細胞凋亡不足，從而骨髓中堆積大量的異常早幼粒細胞；患者對化療、ATRA及砷劑敏感，CR率高，10年OS率可達81%；伴+22的預后好，但老年患者或伴KIT基因突變者預后差。圖3t(15;17)AML遺傳學改變現(xiàn)在是9頁\一共有61頁\編輯于星期日AML有重現(xiàn)遺傳學異常4、t(9;11)(p22;q23)(MLLT3-MLL)/AML在成人AML中約占2%，兒童AML中約占10%；可伴有附加染色體異常，最常見+8異常（20%），其他異?？捎?6、+19、+20等，但不影響預后；為中等危險性AML，其預后比其它累及11q23染色體異常的患者稍好，10年OS率為39%。圖4t(9;11)AML遺傳學改變現(xiàn)在是10頁\一共有61頁\編輯于星期日AML有重現(xiàn)遺傳學異常6、t(6;9)(p22;q34);(DEK-NUP214)/AML在AML中約占1-2%；部分患者伴有+8、del12p、+13、復雜染色體異常，69%的兒童、78%的成人患者伴有FLT3-ITD基因突變；此型的預后差，生存期短，兒童4年OS率接近0，成人10年OS率僅為27%。圖6t(6;9)AML遺傳學改變現(xiàn)在是11頁\一共有61頁\編輯于星期日AML有重現(xiàn)遺傳學異常7、t(1;22)(p13;q13);(RBM15-MKL1)/AML該型占AML的<1%；患者多為嬰兒及兒童，在兒童急性巨核細胞白血病多見；60%的患兒僅有t(1;22)的異常，稍大的兒童常有超二倍體核型[2,+19,+der(1)t(1;22),+6,+21]；此型的預后中等，兒童3年EFS率接近50%。圖7t(1;22)AML遺傳學改變現(xiàn)在是12頁\一共有61頁\編輯于星期日AML伴MDS相關改變AML伴多系增生異?？蔀樵l(fā)性，也可既發(fā)于MDS或MDS/MPD；約占成人AML的1/4-1/3，多為老年發(fā)??；染色體異常類似于MDS，-7/7q、-5/5q-、+8、+9、+11、11q-、12p-、-18、+19、20q-和+21常見，較少見的有t(2;11)、t(1;7)和3q21與3q26的易位；inv(3)(q21q26)、t(3;3)(q21;q26)和ins(3;3)的患者常伴血小板增多。inv(3)(q21q26)也見于其它類型的AML和MPD，伴血小板增多，骨髓中巨核細胞增多；t(3;21)(q21;q26)常與治療相關，或見于CML急變期，而t(3;5)(q25;q34)表現(xiàn)為多系增生異常，但無血小板增多?；颊叩腃R率低，預后差?，F(xiàn)在是13頁\一共有61頁\編輯于星期日AML伴MDS相關改變1、-5/5q-AML約占AML的6%，多為老年發(fā)??；-5很少單獨出現(xiàn)，常合并其他染色體異常，如-7、+8、+21；5q-可單獨出現(xiàn)，也可以合并其他染色體異常，當合并有復雜核型時提示預后差；5q-導致多種腫瘤抑制基因表達的缺失，如CTNNA1、EGR1、RPS14、miR-145和miR-146a，這些基因的缺失參與了AML的發(fā)??；-5/5q-也見于治療相關的AML。圖8-5/5q-AML遺傳學改變現(xiàn)在是14頁\一共有61頁\編輯于星期日AML伴MDS相關改變2、-7/7q-AML含有-7異常的AML約占AML的10%，其中只有-7異常的占5%，合并其他核型異常的占5%；7q-也經常出現(xiàn)在AML中，常在q22-q34間斷裂，最常見為7q31.1；一些染色體異位性AML中-7/7q-是常見的第二位染色體異常；例如-7在50%的inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21q26)AML中可見；-7/7q-或-5/5q-也常見于有烷化劑接觸或照射史的AML患者中。

圖9-7/7q-AML遺傳學改變現(xiàn)在是15頁\一共有61頁\編輯于星期日治療相關性AML烷化劑治療相關的AML中位潛伏期為5-6年，常先發(fā)生MDS，近2/3的患者為RCMD；也有患者直接表現(xiàn)為AML，伴多系增生異常；常有克隆性細胞染色體異常，類似于AML多系增生異常和原發(fā)性MDS-RCMD或MDSRAEB，主要是5號/及7號染色體長臂的部分或全部缺失，或不平衡易位；5號染色體長臂缺失常包含5q23-q32；也可見非隨機的1、4、12、14和18號染色體異常；復雜核型最為多見；患者一般對化療不敏感，生存期短。現(xiàn)在是16頁\一共有61頁\編輯于星期日治療相關性AMLTopoII抑制劑治療相關AML發(fā)病潛伏期短，常無MDS期；AML中遺傳學異常主要為11q23或MLL基因的平衡易位，主要是t(9;11)、t(11;19)和t(6;11)，也可見t(8;21)、t(3;21)、inv(16)、t(8;16)和t(6;9)等，t(15;17)(q22;q21)也有報道；患者的療效和預后與遺傳學異常的類型有關?，F(xiàn)在是17頁\一共有61頁\編輯于星期日AML不另分類型1、AML微分化型即FAB分型中的M0，占AML的5%，絕大多數(shù)為成人患者；染色體異常不具特異性，最常見的為復雜核型、+13、+8，+4和-7；患者預后較差，CR率較低，生存期短，早期復發(fā)率高。2、AML不成熟型即FAB分型中的M1，占AML的近10%，大多為成人患者，中位發(fā)病年齡46歲；無特征性的重現(xiàn)性染色體異常；絕大多數(shù)患者IgH和TCR基因為胚系結構；高白細胞數(shù)者病情進展較快?，F(xiàn)在是18頁\一共有61頁\編輯于星期日AML不另分類型3、AML成熟型即FAB分型中的M2，占AML的30－45%，見于各年齡階段，40%的患者大于60歲，小于25歲者占20%；伴嗜堿粒細胞增多的病例可有12p11-13缺失或易位,也可有t(6;9)(p23;q34)/DEK-CAN融合基因；極少數(shù)患者有t(8;16)(p11;p13)；患者經強化治療有效，t(6;9)的患者總的預后較差。伴t(8;21)的患者應歸類為t(8;21)(q22;q22)/AML。現(xiàn)在是19頁\一共有61頁\編輯于星期日AML不另分類型4、急性粒-單核細胞白血病(AMML)即FAB分型中的M4，占AML的15-25%，以年齡較大的患者多見，中位發(fā)病年齡為50歲；絕大多數(shù)患者無特異的細胞遺傳學異常，有inv(16)或11q23/MLL基因重排的應另列診斷；患者需接受強化治療，預后不一。現(xiàn)在是20頁\一共有61頁\編輯于星期日AML不另分類型5、急性單核細胞白血病即FAB分型中的M5a和M5b，M5a占AML的5-8%，主要見于年青患者；M5b則占3-6%，主要見于成人；11q23缺失或易位主要見于M5a，偶可見于M5b，需另列診斷；t(8;16)(p11;p13)可見于M5b；患者常需強化治療。現(xiàn)在是21頁\一共有61頁\編輯于星期日AML不另分類型6、急性紅白血病根據有無原始粒細胞顯著增多而分為M6a(紅白血病，即FAB分型中的M6)和M6b(純紅白血病)兩類；M6a主要見于成人，占AML的5-6%；M6b極罕見，可見于任何年齡階段；本組疾病無特異的遺傳學異常。常見伴多個染色體結構異常的復雜核型，尤以5和7號染色體異常最多見；M6a臨床惡性程度較高，原始粒細胞比例可逐漸增多，中位生存期僅為25個月；M6b原發(fā)耐藥，中位生存期僅為3個月?，F(xiàn)在是22頁\一共有61頁\編輯于星期日AML不另分類型7、急性原始巨核細胞白血病為FAB分型的M7，超過50%的原始細胞屬于巨核細胞。本病占AML的3~5%，見于成人和兒童患者；成人患者無特異的核型異常，有時可見inv(3)(q21;q26)，但也見于其它類型AML；兒童、特別是嬰兒患者可有t(1;22)(p13;q13)；繼發(fā)于間質胚細胞瘤的年青男性患者可見包括12p等臂染色體在內的數(shù)種染色體異常；患者的預后常常很差，特別是有t(1;22)的嬰兒患者?，F(xiàn)在是23頁\一共有61頁\編輯于星期日AML不另分類型8、急性嗜堿粒細胞白血病為AML的一種罕見類型(<1%)；可有皮膚浸潤、器官腫大及高組胺血癥的表現(xiàn)；患者白血病細胞向嗜堿性粒細胞分化，部分患者為CML的急性變；患者無特異的核型異常，少數(shù)患者為原發(fā)性Ph染色體陽性的AML；患者預后一般較差。現(xiàn)在是24頁\一共有61頁\編輯于星期日AML不另分類型9、急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化是一類罕見的AML類型，主要見于成人；既可為原發(fā)性，也可繼發(fā)于烷化劑或放療后；常有嚴重的全血細胞減少，脾不大或稍腫大，臨床進展快，化療反應差，生存期短；無特異的細胞遺傳學異常，但核型常有異常，可見復雜核型，也常有5、7號染色體異?！，F(xiàn)在是25頁\一共有61頁\編輯于星期日與Down綜合征相關的髓系白血病在患有21-三體綜合征(Downsyndrome)的嬰兒中，約＜10%的患者可出現(xiàn)短暫的異常髓細胞生成，出現(xiàn)類似AML的形態(tài)學改變，但無異常的克隆性細胞遺傳學改變，部分原因為獲得性GATA1基因突變；需進行細胞遺傳學檢查以排除AML;如出現(xiàn)染色體異常，提示向白血病轉化；70-80%該類患者無需治療在數(shù)周或數(shù)月內異常髓細胞生成癥狀消失；在20-30%該類患者中即使沒有t(1;22)也可轉變?yōu)锳MKL?，F(xiàn)在是26頁\一共有61頁\編輯于星期日急性髓系白血病（AML）骨髓增生異常綜合癥（MDS）骨髓增殖性腫瘤(MPN)骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤(MDS/MPN)伴有PDGFRA，PDGFRB和FGFR1異常的嗜酸性細胞增多性髓性腫瘤2008年WHO髓系腫瘤的分類方案現(xiàn)在是27頁\一共有61頁\編輯于星期日骨髓增生異常綜合癥（MDS）40%~60%的MDS患者具有非隨機的染色體異常，其中以-5/5q-、-7/7q-、+8、20q-和-Y最為多見。MDS患者常見的染色體異常中，部分異常具有特異性診斷價值，包括-7/7q-、-5/5q-、i（17q）/t（17p）、-13/13q-、11q-、12p-/t（12p、9q-、idic（X）（q13）、t（11;16）（q23;p13.3）、t（3;21）（q26.2;q22.1）、t（1;3）（p36.3;q21.2）、t（2;11）（p21;q23）、inv（3）（q21;q26.2）和t（6;9）（p23;q34）;現(xiàn)在是28頁\一共有61頁\編輯于星期日29圖10MDS遺傳學改變分布圖JMolDiagn.

2014;16(2):145-58.現(xiàn)在是29頁\一共有61頁\編輯于星期日MDS而+8、20q-和-Y亦可見于再生障礙性貧血及其他非克隆性血細胞減少疾病，部分伴有單純+8、20q-或-Y的患者免疫抑制治療有效，且長期隨訪未出現(xiàn)提示MDS的形態(tài)學依據?，F(xiàn)在是30頁\一共有61頁\編輯于星期日MDS圖11MDS細胞遺傳學分層對生存期的影響JClinOncol.

2012;30(8):820-9.2012年，MDS預后國際工作組依據5個MDS數(shù)據庫，共7012例MDS患者的結果，研究染色體核型對預后的影響，將染色體核型分為5個級別。現(xiàn)在是31頁\一共有61頁\編輯于星期日MDS表3MDS細胞遺傳學危險度分層（IPSS-R）JClinOncol.

2012;30(8):820-9.現(xiàn)在是32頁\一共有61頁\編輯于星期日MDS表4MDSIPSS-R積分表現(xiàn)在是33頁\一共有61頁\編輯于星期日MDS常見的細胞遺傳學異常1、-5/5q-是MDS最常見的染色體異常；5q-普遍缺失區(qū)域包含40個表達于造血干祖細胞的基因；5q-綜合征其臨床特征包括：大細胞性貧血、血小板正?；蛘呱摺⒕藓思毎秩~不良；5q-綜合征轉化為急性髓系白血病的幾率較低，小于10%；來那度胺治療5q-綜合征能取得細胞遺傳學緩解，獨存在的5q-綜合征預后良好；現(xiàn)在是34頁\一共有61頁\編輯于星期日MDS常見的細胞遺傳學異常2、-7/7q-7號染色體單體在MDS患者中亦屬常見，尤其是在繼發(fā)性MDS的患者，檢出率高達50％；此類患者預后差，平均年齡較5q-患者年輕，有伴發(fā)重癥感染的傾向，迅速轉為白血病的風險較高；7號染色體單體亦可見于唐氏綜合征、范科尼貧血及再生障礙性貧血向克隆性疾病轉化的過程中；現(xiàn)在是35頁\一共有61頁\編輯于星期日MDS常見的細胞遺傳學異常2、-7/7q-7號染色體上與惡性轉化相關的基因可能定位于7q35-36區(qū)域；兒童的-7患者可同時伴有NFl和WTl基因的異常表達，一般會迅速轉化為急性白血?。怀扇说?7患者并無特別的臨床特征；-7MDS的分子學研究顯示常存在RAS、AML1基因的突變及P15INK4B基因的超甲基化；-7/7q-MDS患者應用阿扎胞苷取得了一定的效果?，F(xiàn)在是36頁\一共有61頁\編輯于星期日急性髓系白血?。ˋML）骨髓增生異常綜合癥（MDS）骨髓增殖性腫瘤(MPN)骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤(MDS/MPN)伴有PDGFRA，PDGFRB和FGFR1異常的嗜酸性細胞增多性髓性腫瘤2008年WHO髓系腫瘤的分類方案現(xiàn)在是37頁\一共有61頁\編輯于星期日MPN1、慢性粒細胞白血?。–ML）CML是首個被識別的發(fā)病與特定染色體或基因相關的腫瘤性疾病，其標志性特征為Ph染色體，即t(9；22)(q34；q11)，致病基礎為位于9q34上的c-ABL易位至22q1l上BCR基因3’端，形成BCR-ABL融合基因；圖12Ph染色體結構示意圖現(xiàn)在是38頁\一共有61頁\編輯于星期日MPN1、慢性粒細胞白血病（CML）CML診療和監(jiān)測理念的變更化療時代的追求緩解癥狀或血液學反應干擾素時代的追求細胞遺傳學反應造血干細胞移植(HSCT)和酪氨酸激酶抑制劑(TKI)時代的追求分子學反應現(xiàn)在是39頁\一共有61頁\編輯于星期日MPN1、慢性粒細胞白血病（CML）TKI治療中3、6、12個月以及之后任意時間點的血液學、細胞遺傳學和分子學反應已被列人國內外CML診療推薦或指南的TKI反應評估標準，不僅用于評估療效，更重要的是為了早期識別耐藥或疾病進展，從而指導干預治療；現(xiàn)在是40頁\一共有61頁\編輯于星期日月最佳警告失敗3ELNPh+≤35%或BCR-ABL1<10%Ph+65.95%或BCR-ABL1>10%無CHR或Ph+>95%NCCNPh+≤35%或BCR-ABL1≤10%不適用Ph+>35%或BCR-ABL1>10%6ELNPh+0%和/或BCR-ABL1<1%Ph+1-35%和/或BCR-ABL11-10%Ph+>35%和/或BCR-ABL1>10%NCCNPh+≤35%或BCR-ABL1≤10%不適用Ph+>35%或BCR-ABL1>10%12ELNBCR-ABL1≤0.1%BCR-ABL10.1-1%Ph>0%BCR-ABL11-0.1%NCCNPh+0%不適用Ph>0%12個月后ELNBCR-ABL1≤0.1%CCA/ph喪失CHR，CCyR，MMR，基因突變，CCA/Ph+NCCNPh+0%不適用喪失CHR，CCyR，MMR，基因突變，CCA/Ph+表5CML國際指南中早期分子學反應定義現(xiàn)在是41頁\一共有61頁\編輯于星期日MPN2、真性紅細胞增多癥（PV）染色體異常發(fā)生率約15-25％，常見的異常有del(20)、+8、+9，另外還有dup(1q)、del(13q)、del(5q)等；+8在異常核型中的比率為20％，常單獨出現(xiàn)，有時伴有+9；+9在異常核型中的比率為16-20％。有報道認為，+9預示著PV急變機率的增加，尤其當+9和dup(1q)同時存在時；隨著并發(fā)癥的出現(xiàn)及疾病的進展，異常核型的發(fā)生率增加，并且有新的異常核型出現(xiàn)，在髓樣化生期可有70-90％的異常核型出現(xiàn)，而在轉化為急性白血病時異常核型的發(fā)生率可達到90-100％。現(xiàn)在是42頁\一共有61頁\編輯于星期日MPN3、原發(fā)性血小板增多癥（ET）ET患者核型異常相對少見，僅約5%存在非特異性異常；接受化療患者的染色體異常檢出率明顯高于未治療時，疾病轉化時也會出現(xiàn)新的染色體異常；ET中最常見的染色體異常是+8、+9、13q-和20q-?，F(xiàn)在是43頁\一共有61頁\編輯于星期日MPN4、原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）染色體異常發(fā)生率約40％，常見的有20q-、13q-、+8、+9、12p-以及1號或7號染色體的異常；2009年國際協(xié)作組（IWG-MRT）頒布了PMF的國際預后積分系統(tǒng)（IPSS），但僅適用于初診未治療的患者。2010年提出了國際動態(tài)預后評分系統(tǒng)（DIPSS），適用于處于疾病任何時點的患者。近期又提出國際動態(tài)預后評分系統(tǒng)加強版（DIPSS-plus），綜合了核型、血小板計數(shù)和輸血狀態(tài)的預后信息（表6）。現(xiàn)在是44頁\一共有61頁\編輯于星期日表6PMF的危險度分層現(xiàn)在是45頁\一共有61頁\編輯于星期日急性髓系白血?。ˋML）骨髓增生異常綜合癥（MDS）骨髓增殖性腫瘤(MPN)骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤(MDS/MPN)伴有PDGFRA，PDGFRB和FGFR1異常的嗜酸性細胞增多性髓性腫瘤2008年WHO髓系腫瘤的分類方案現(xiàn)在是46頁\一共有61頁\編輯于星期日MPN1、慢性粒單核細胞白血病（CMML）患者的中位OS期約20個月，且可能與骨髓原始細胞的比例有關；15-30％的CMML患者可進展為AML；染色體異常發(fā)生率約20-30％，常見的有+8、-Y、+21、復雜核型以及7號染色體異?！，F(xiàn)在是47頁\一共有61頁\編輯于星期日MPN1、慢性粒單核細胞白血病（CMML）表7西班牙CMML細胞遺傳學分層（2011年）Haematologica.2011;96(3):375-83.

現(xiàn)在是48頁\一共有61頁\編輯于星期日MPN1、慢性粒單核細胞白血病（CMML）表8梅奧診所和法國協(xié)作組CMML細胞遺傳學分層（2014年）AmJHematol.2014;89(12):1111-5.現(xiàn)在是49頁\一共有61頁\編輯于星期日MPN2、不典型慢性粒細胞白血病（aCML）與骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤，無法分類（MDS/MPN-U）aCML染色體異常發(fā)生率約56-82％，MDS/MPN-U染色體異常發(fā)生率約36-43％；常見的有+8、-Y、i17q、-7/7q-、復雜核型；細胞遺傳學危險度分層可參考MDSIPSS分層?，F(xiàn)在是50頁\一共有61頁\編輯于星期日MPN2、不典型慢性粒細胞白血?。╝CML）與骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤，無法分類（MDS/MPN-U）表9aCML與MDS/MPN-U細胞遺傳學異常的比較Blood.2014;123(17):2645-51.

現(xiàn)在是51頁\一共有61頁\編輯于星期日MPN3、幼年型粒單核細胞白血病(JMML)是一種少見的兒童慢性粒細胞白血病，是起源于多能造血干細胞異常的克隆性疾病，治療反應及預后差；患兒的Ph染色體及BCR/ABL融合基因均為陰性；文獻報道約25-30％的患兒有單體7，其他核型異常僅約5-10％?，F(xiàn)在是52頁\一共有61頁\編輯于星期日MPN3、幼年型粒單核細胞白血病(JMML)表10JMML診斷標準（國際JMML協(xié)助組）現(xiàn)在是5