天然藥物開發(fā)與藥劑學

天然藥物開發(fā)與藥劑學第1頁/共43頁藥業(yè)--全球經(jīng)濟發(fā)展的重要支柱產(chǎn)業(yè)2200億美元1997年3300億美元2000年6000億美元2010年世界醫(yī)藥市場的總銷售額

藥業(yè)是經(jīng)濟效益較大的產(chǎn)業(yè)，也是科技含量較高、風險最大的產(chǎn)業(yè)研發(fā)新藥的必要性第2頁/共43頁研發(fā)新藥的必要性

一直以來我們國家發(fā)展新藥的口號是以仿為主，仿創(chuàng)結(jié)合。真正由我國自己創(chuàng)新的全新結(jié)構(gòu)的藥物寥寥無幾；但隨著我國藥品專利法的實施和進入WTO，必須盡快完成新藥仿制向創(chuàng)新的轉(zhuǎn)軌；所以開展新藥的研發(fā)工作勢在必行。第3頁/共43頁中藥(chinesetraditionalmedicine)：指在我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導下使用的藥用物質(zhì)及其制劑。包括中藥材、中藥飲片和中成藥。天然藥物(naturaldrug)：得自自然界的天然藥物，包括動物、植物、微生物、海洋生物等。是指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。天然藥物與中藥第4頁/共43頁第一章第二節(jié)中藥在國際上面臨的形勢第5頁/共43頁一、天然藥物對人類健康的作用部分人類基本生命活動物質(zhì)的儲備庫：部分維生素如Vc，多數(shù)B族維生素來自天然產(chǎn)物部分人體必須氨基酸也來自天然產(chǎn)物疾病治療藥物的資源庫：抗腫瘤的生物堿（紅豆杉、長春花等中）降血壓的黃酮類（槐花、羅布麻等中）降血脂的兒茶素類（葡萄皮、茶葉等中）抗休克的強心甙類（鈴蘭、夾竹桃等中）增強免疫力的皂苷類（人參、甘草等中）治療瘧疾最好的藥物(青蒿中研制的青蒿素及其衍生物的制劑)排毒的蒽醌類（大黃、蘆薈等中）抗菌的酚酸類（金銀花、百里香、麻葉千里光等中）增強記憶和調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮(中藥千層塔中提取的石杉堿甲)第6頁/共43頁二、天然藥物在所有藥物中的比重1973年，美國處方藥中25%含有來源于植物的活性成分，13.3%和2.7%分別來源于微生物和動物。1991年，美國最暢銷的藥物中有一半是天然化合物或其衍生物。在亞洲，特別是中國、日本、韓國、印度等國家，天然藥物的比重比美歐大得多。第7頁/共43頁三、我國天然藥物研究的重點1、發(fā)揮傳統(tǒng)優(yōu)勢，加強中草藥的化學成分研究我國有悠久的使用動、植、礦物藥的歷史，又有豐富的藥用資源。統(tǒng)計資料顯示我國的藥物資源約12694種，其中藥用植物11020種，動物1590種，礦物84種。從中草藥開發(fā)天然新藥可以多途徑、多層次，包括開發(fā)復方制劑、粗提物、有效部位、單一有效成分。第8頁/共43頁三、我國天然藥物研究的重點

僅以天然原型成分作為新藥研制的目標，難以提高新藥研究的水平，也限制了我們的知識產(chǎn)權(quán)保護范圍。有效成分、先導化合物和目標分子并不同。要重視天然活性成分的構(gòu)效關(guān)系研究，以發(fā)現(xiàn)的天然活性成分為先導，設(shè)計合成系列同類化合物，通過活性篩選發(fā)現(xiàn)比先導化合物活性更強的目標分子。2、加強活性成分的構(gòu)效關(guān)系研究第9頁/共43頁3、發(fā)展以提高活性或降低毒副作用為目的的結(jié)構(gòu)修飾、半合成天然藥物

抗腫瘤天然藥物喜樹堿等因為毒副作用太強或活性不夠明顯而未能被開發(fā)成藥。這些已知先導化合物，因為它們的含量高、生產(chǎn)成本相對較低，其半合成衍生物的研究已成為熱點。三、我國天然藥物研究的重點第10頁/共43頁

組合化學是采用相似的反應(yīng)條件，一次性同步合成成千上萬種結(jié)構(gòu)不同的分子，所構(gòu)建的化合物庫被進行生物活性測定（更多地是以混合物的形式），從而尋找先導化合物。將組合化學的思想和方法與天然成分的活性篩選相結(jié)合，可稱之為“天然組合化學”，天然組合化學的運用可為天然產(chǎn)物中先導化合物的發(fā)現(xiàn)開辟新的有效途徑。4、開展天然組合化學研究三、我國天然藥物研究的重點第11頁/共43頁

重要天然藥物化學成分的生物合成研究是天然藥物研究中的新領(lǐng)域，其中組合生物合成是該研究領(lǐng)域里的熱點，是生物技術(shù)在新藥開發(fā)研究中的應(yīng)用，也是21世紀制藥產(chǎn)業(yè)的重要方向。利用組合生物合成實現(xiàn)對先導化合物的結(jié)構(gòu)改造或合成非天然的‘天然產(chǎn)物’化學庫。5、開展組合生物合成的研究三、我國天然藥物研究的重點愈傷組織

第12頁/共43頁6、開發(fā)新的篩選模型，提高活性篩選準確率在藥物研究中，篩選模型是評價藥效的重要手段。建立和使用新的活性篩選模型，是天然新藥研究中的重點之一。以抗癌活性化合物的篩選為例，每一次新模型的產(chǎn)生都要掀起一次高潮。藥篩模型分子細胞器官整體動物基因水平三、我國天然藥物研究的重點第13頁/共43頁7、加強藥用植物資源的再生研究天然產(chǎn)物的研究對象多為野生資源，隨著天然藥物的研制成功和投入生產(chǎn)，資源的再生問題日益突出。野生藥用植物資源的引種馴化是天然藥物發(fā)展的必然要求。包括：種質(zhì)資源調(diào)查、地理分布及生態(tài)學研究、有效成分分析及質(zhì)量評價、生物學特性研究等內(nèi)容，作為人工種植的基礎(chǔ)。三、我國天然藥物研究的重點第14頁/共43頁四、天然藥物研究的熱點腫瘤、心腦血管、艾滋病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病尤其是早老性癡呆癥等重要疑難疾病治療藥物的研究結(jié)合新靶點，從天然產(chǎn)物中尋找先導物預(yù)防性天然藥物的研究正在成為新的熱點，尤其在老年性疾病、心腦血管疾病等方面。第15頁/共43頁五、中藥在國際上面臨的形勢

世界衛(wèi)生組織曾評價:“中醫(yī)藥是世界傳統(tǒng)醫(yī)藥的榜樣”,并向世界各國鄭重推薦。不少專家預(yù)言:21世紀將是中藥的世紀。第16頁/共43頁五、中藥在國際上面臨的形勢

歷經(jīng)2000多年風雨的中醫(yī)藥被譽為中華民族的“瑰寶”、“國粹”,然而近年來,在國際市場上我國中藥卻不再是“一枝獨秀”,日本、韓國、德國、美國、法國及歐洲一些其它國家采用新技術(shù)、新方法研制的植物藥,已后來居上超過了我們。第17頁/共43頁品味尷尬

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中藥國際市場百億美元銷售額中，中國只占3%

我國的國粹—中醫(yī)藥，形勢嚴峻。據(jù)世界衛(wèi)生組織(who)統(tǒng)計，在國際中成藥市場160億美元的銷售份額中，日本和韓國占80-90%，其原料70-80%來自中國；作為中醫(yī)藥發(fā)源地的中國僅占國際市場3%，出現(xiàn)了中國醫(yī)術(shù)、原料，韓國開花，日本結(jié)果，歐美收獲的現(xiàn)象。

中華民族傳統(tǒng)醫(yī)藥正經(jīng)歷前所未有的挑戰(zhàn)。

五、中藥在國際上面臨的形勢第18頁/共43頁

一、中醫(yī)藥自然療法，療效獨特

---世界都來爭吃中醫(yī)藥飯

由于中醫(yī)藥的療效和與西醫(yī)相比具有更佳的優(yōu)勢，所以在西方提出“回歸自然”后，特別重視中醫(yī)藥學的發(fā)展和研究。目前，世界上有130多個國家應(yīng)用中醫(yī)藥、120多個國家建立了中醫(yī)藥機構(gòu)。世界都來爭吃中醫(yī)藥飯，這必然對國藥形成競爭甚至生存壓力。五、中藥在國際上面臨的形勢第19頁/共43頁日本近年來引種中國藥材，現(xiàn)已建成3萬平方米的藥材專業(yè)種植園，品種有500多種，其中栽培基地年產(chǎn)量可達200噸。西歐諸國普遍加強了植物藥、傳統(tǒng)藥特別是中醫(yī)中藥的研究，其中醫(yī)藥銷量已占全球最高份額。無論是處于東方的外國人，還是西方的外國人，都認為中醫(yī)藥是經(jīng)歷數(shù)千年實踐的驗證，其療效和臨床使用中所積累的知識是無價之寶。對中藥研究的投入將有豐厚的回報。

五、中藥在國際上面臨的形勢第20頁/共43頁

日本現(xiàn)有漢方藥廠約200家左右,津村株式會社是最大生產(chǎn)廠家,其產(chǎn)量占日本制劑總產(chǎn)量的70%。目前被收載于醫(yī)療保險目錄的漢方制劑已達233種,中藥材70%從中國進口,10%從朝、韓進口。每年日本從中國進口的單項超百噸的中藥材34種。五、中藥在國際上面臨的形勢第21頁/共43頁

中國藥材四分之三出口到日本,而日本只用了《傷寒論》、《金匱要略》的210個漢方,在15年內(nèi)取得了驕人的成績,關(guān)鍵是走好了中藥標準化、規(guī)范化的路子。（日本在中國“六神丸”基礎(chǔ)上研制的“救心丸”年銷售額就達上億美元

）日本使用漢方由來已久，特別是古代名醫(yī)的經(jīng)典漢方應(yīng)用廣泛，臨床定位較清晰。日本開發(fā)中藥新產(chǎn)品的基本思路是:中藥傳統(tǒng)古方與現(xiàn)代制劑工藝的完美結(jié)合。五、中藥在國際上面臨的形勢第22頁/共43頁

韓國為亞洲四大傳統(tǒng)醫(yī)藥市場之一,年銷售額10億美元以上。韓國保健衛(wèi)生部1969年規(guī)定11種古典醫(yī)學文獻上的處方可由藥廠生產(chǎn)而無需做臨床等各種試驗,其中有《醫(yī)學入門》、《景岳全書》、《壽世保元》、《本草綱目》等4種是我國古典文獻。68個單方制劑作為藥品進入健康保險,這也刺激了韓國中藥制劑的發(fā)展。韓國出口的拳頭產(chǎn)品高麗參,高出我國東北園參價格十幾倍,我國東北人參的價格曾一度不如青菜。五、中藥在國際上面臨的形勢第23頁/共43頁

東南亞及香港特區(qū)中成藥制劑大多是以中藥為原料,按傳統(tǒng)中藥制劑加工方法制備而成,與國內(nèi)生產(chǎn)的同類產(chǎn)品相關(guān)不大。以傳統(tǒng)外用油為多,如正紅花油、千里追風油等。五、中藥在國際上面臨的形勢第24頁/共43頁

美國的食品藥物法規(guī)是世界上最嚴格的,也正因為如此,認真執(zhí)行該法規(guī)的美國食品與藥物管理局(FDA)

在國際上有較高的權(quán)威性。不論藥品還是食品,一經(jīng)FDA批準或認可,幾乎等于取得了世界各國的通行證。因此,草藥產(chǎn)品要進入國際市場,如以獲得FDA批準為突破口,將是一種明智的戰(zhàn)略選擇。五、中藥在國際上面臨的形勢第25頁/共43頁叩開FDA大門,重新審視中藥以前,一個藥品想要叩開FDA大門,要堅持兩個凡是:

凡是寫不清化學結(jié)構(gòu)式的不予批準;

凡是講不出現(xiàn)代藥理作用的不要來叩門。中藥以藥品身份進入美國的大門被把得死死的。五、中藥在國際上面臨的形勢第26頁/共43頁

近年來,FDA對于中藥重新認識,寫不清結(jié)構(gòu)式?jīng)]關(guān)系,現(xiàn)代藥理作用講不清楚也無所謂,只要臨床證明是安全的、實踐證明是有效的就行,這叫質(zhì)量可控。歸根到底要“安全、有效、可控”。不再要求中草藥產(chǎn)品是已知結(jié)構(gòu)的、所謂純而又純的“單體純品”,而可以是成分固定、療效穩(wěn)定、安全可靠的“混合物”。中醫(yī)藥走向世界在某種意義上講,就是走出東方文化圈。五、中藥在國際上面臨的形勢第27頁/共43頁二、國際中藥市場95%“不姓中”中醫(yī)藥源自中國，但目前在國際中成藥市場上，產(chǎn)自中國的中成藥只有3%，而產(chǎn)自日、韓中成藥則達80%（但其原料卻有80%以上來自中國，有部分直接從中國進口，有部分是在中國栽培。）。這與我國擁有豐富的中藥資源形成了鮮明的反差。五、中藥在國際上面臨的形勢第28頁/共43頁

中醫(yī)藥是我們的國粹，國產(chǎn)中藥卻鮮見真正打得響的拳頭產(chǎn)品全國有中醫(yī)院2552所，中醫(yī)藥院校30所，獨立的醫(yī)藥科研機構(gòu)77所，以及上百個中藥新產(chǎn)品開發(fā)機構(gòu)，擁有世界首屈一指的研發(fā)能力和資源優(yōu)勢。但在國際市場上，國產(chǎn)中藥卻鮮見真正打得響的拳頭產(chǎn)品，甚至連國內(nèi)市場也時常遭遇到被蠶食的困境。五、中藥在國際上面臨的形勢第29頁/共43頁三、明天我們吃誰的中藥?---中藥披上了“洋外套”救心丸、銀杏膠囊……這些純中藥制品，如今已陸續(xù)穿上“洋裝”了。外來中成藥進口來勢更兇猛。很多中藥材在國外二次加工后重新殺回中國。川貝枇杷膏、驅(qū)風油、紅花油等價值數(shù)千萬元的“洋中藥”，在中國國內(nèi)中藥市場出盡風頭。

五、中藥在國際上面臨的形勢第30頁/共43頁

四、中醫(yī)藥潛在的市場價值及愈來愈為人們認知的治療和保健效果，吸引著各路人馬趨之若鶩。

五、中藥在國際上面臨的形勢第31頁/共43頁中藥之根在中國，源在中國，

理論在中國，大量的臨床經(jīng)驗在中國，

道地藥材在中國，有什么理由讓其他傳統(tǒng)藥代替中藥呢?

五、中藥在國際上面臨的形勢第32頁/共43頁六、天然藥物的國際市場前景

隨著國際“回歸自然”熱的升溫，西方國家也開始重視天然藥物的開發(fā)及臨床使用，原先對中草藥持懷疑態(tài)度的不少國家開始轉(zhuǎn)變態(tài)度，開始重視中草藥，我國中草藥被很多國家和地區(qū)看好。原來對中藥限制較嚴的歐美國家都放松了限制并考慮對草藥、中藥立法。第33頁/共43頁六、天然藥物的國際市場前景2006年我國中藥類產(chǎn)品進出口13.9億美元，其中，出口額為10.9億美元，首次突破10億美元大關(guān)。第34頁/共43頁六、天然藥物的國際市場前景最大的天然藥物市場仍然在亞洲。中國、日本、韓國、印度等國家，不僅是天然藥物研究與開發(fā)的主流國家，也是天然藥物大量使用的主流國家。第35頁/共43頁六、天然藥物的國際市場前景

歐洲天然藥物市場發(fā)展也很快，植物藥使用較為普遍。已有幾十種植物藥正式進入德國醫(yī)藥處方目錄。德國最先研制出標準化的銀杏制劑，為中國銀杏葉的出口打開了國際通道。---治療心腦血管疾病德國對金絲桃素的開發(fā)研制也領(lǐng)先一步，市場銷售位居前列。---抗抑郁藥在歐洲天然藥物市場上，最為暢銷的植物類制劑除銀杏、金絲桃素外，還有紅三葉草、貓爪草等十幾種。第36頁/共43頁盡管中藥目前在美國仍未取得合法藥品地位，只能以“食品補充劑”的名義進入市場，但其銷售每年以20%的速度遞增。有消息稱，新版《美國藥典》將收載24種植物制劑的質(zhì)量標準。六、天然藥物的國際市場前景第37頁/共43頁七、天然藥物資源——種類豐富單種植物中次生代謝產(chǎn)物的種類相當豐富人參中除了含皂苷類成分外，其體內(nèi)同時還存在黃酮類、生物堿、有機酸類、萜類、甾醇類、炔類、非蛋白氨基酸類等次生代謝物抗腫瘤藥用植物長春花中，已經(jīng)分離鑒定的生物堿就已經(jīng)超過70種親緣相遠植物中，次生代謝物種類相當不同如豆科主要含皂苷、黃酮等，茄科主要含生物堿，瑞香科主要含香豆素親緣相近的植物常常含有同類型次生代謝物，這一特點，是發(fā)掘新藥資源的一條重要線索第38頁/共43頁八、天然藥物資源——數(shù)量浩繁10458種化合物來自4362種藥用植物

數(shù)據(jù)來源：《中藥原植物化學成分手冊》

周家駒等（中科院過程工程所生化工程國家重點實驗室）化學工業(yè)出版社

2004年9月出版中文文獻收集至2002年，包括部分近年發(fā)表的外文文獻中國藥用植