流行性感冒臨床診斷和治療與抗病毒藥物使用

1病毒屬于正黏病毒科(Orthomyxoviridae)，大多呈球形顆粒狀，是一種單股負鏈RNA病毒，根據(jù)病毒核蛋白和基質(zhì)蛋白抗原分為甲、乙、丙三型。流行性感冒（簡稱流感）第一頁，共30頁。甲型流感病毒根據(jù)其表面血凝素和神經(jīng)氨酸酶的不同分成多個亞型，目前已發(fā)現(xiàn)的血凝素有16個亞型(H1～H16)，神經(jīng)氨酸酶有9個亞型(N1～N9)，在人類中流行的主要是甲型H1N1和甲型H3N2亞型。乙型和丙型流感病毒宿主種類有限，較少發(fā)生流感大流行。2第二頁，共30頁。流感流行病學最顯著的特點突然暴發(fā)、迅速擴散，造成不同程度的流行，具有季節(jié)性，發(fā)病率高全球每年有5％～10％的成人和20％～30％的兒童發(fā)生流感，大部分流感患者可以自愈，但也可出現(xiàn)肺炎、腦炎或心肌炎等嚴重并發(fā)癥。全球每年有300萬～500萬例重癥流感，導致25萬一50萬患者死亡。3第三頁，共30頁。2003--2008年我國北方和南方每年由流感引起的超額死亡率分別為18.0/10萬和11.3/10萬，其中死于呼吸和循環(huán)系統(tǒng)疾病者達49.2%和46.2%。2009年全球爆發(fā)新甲型H1N1流感疫情，住院患者中有40%～66%%影像學檢查顯示有肺炎，其中有22.9%～42.0%可能進展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，全部住院患者的病死率為2.7%～11.0%。近年來，我國還先后出現(xiàn)了H5N1及H7N9禽流感疫情，截至2015年2月23日，我國共報告571例人感染甲型H7N9禽流感確診病例，其中212例(41%死亡。同時有散發(fā)H10N8、H5N6禽流感病毒感染患者報道，且多為重癥。4第四頁，共30頁。流感病毒的復制流感病毒通過病毒包膜上的血凝素與上皮細胞上的唾液酸結合，宿主細胞包膜上唾液酸與半乳糖的鏈接有2種空間構象，即α-2,3鏈接和α-2,6鏈接.禽流感病毒結合的唾液酸主要為α-2,3鏈接，人流感病毒主要為α-2,6鏈接，在人類α-2,6鏈接主要分布在上呼吸道和氣管，α-2,3鏈接主要分布在細支氣管和肺泡，因此禽流感在人群中的傳播能力相對較弱，但有較強的致病性5第五頁，共30頁。病毒與細胞膜結合后，通過細胞內(nèi)吞作用進入細胞，在細胞包涵體的酸性環(huán)境下血凝素發(fā)生構象改變，導致病毒包膜與內(nèi)涵體的膜相融合，同時病毒包膜上的M2蛋白(乙型流感對應的膜蛋白為NB和BM2)作為離子通道促使包涵體中的氫離子進入病毒，改變病毒蛋白的相互作用，促進病毒核糖核蛋白釋放到宿主細胞的胞質(zhì)，病毒RNA在宿主細胞核內(nèi)復制，病毒蛋白在胞質(zhì)內(nèi)合成、修飾，與病毒RNA結合包裝，呈成熟的病毒顆粒。病毒顆粒通過唾液酸與宿主細胞包膜相連接，在病毒包膜上神經(jīng)氨酸酶的作用下連接鍵斷裂，病毒釋放6第六頁，共30頁?？沽鞲兴幬锓诸惣白饔脵C制神經(jīng)氨酸酶抑制劑(NAI)通過抑制病毒包膜上的神經(jīng)氨酸酶，阻斷病毒顆粒從感染的宿主細胞表面脫落，從而阻止病毒在宿主細胞間的擴散。對甲、乙型流感均有抑制作用。帕拉米韋、磷酸奧司他韋和扎那米韋7第七頁，共30頁。1.奧司他韋奧司他韋是口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑，口服給藥后在胃腸道迅速吸收，經(jīng)肝臟和（或）腸壁酯酶迅速轉化為活性代謝產(chǎn)物奧司他韋羧酸，3～4h達到峰濃度，成人清除半衰期約為7.7h。奧司他韋具有較高的口服生物利用度，至少

75%經(jīng)首過代謝轉變?yōu)閵W司他韋羧酸，<5%在尿液中以奧司他韋羧酸的形式被重吸收。奧司他韋可使流感患者的病程縮短30%，病情嚴重程度減輕38%，與未使用抗病毒藥物者相比，使用奧司他韋患者死亡風險降低19%；若在發(fā)病48h內(nèi)使用，病死率可降低50%（P=0.0001）。雖然在有限的研究中高劑量（150mg，2

次/d）奧司他韋并未顯示出更好的臨床療效，但考慮到免疫低下患者及重癥患者病毒持續(xù)復制時間可能更長、耐藥風險更高，且高劑量與正常劑量相比嚴重不良反應率并無顯著差異，一些專家仍建議此類患者（同時腎功能正常）使用高劑量奧司他韋治療。8第八頁，共30頁。1.奧司他韋另外，根據(jù)我國學者完成的全球最大樣本量（920例成人和541例兒童）新甲型H1N1流感病毒性肺炎臨床研究結果：建議對體重40~78kg

患者使用標準劑量奧司他韋（75mg，2次/d）；但對于體重≥79kg的患者，使用較高劑量（150mg，2次/d）。目前對于重癥或免疫低下患者的抗病毒治療療程尚無定論，在治療5d后病情仍十分嚴重的患者或核酸檢測提示病毒持續(xù)復制者應考慮長療程治療（≥10d）。奧司他韋可能會導致惡心、嘔吐，并增加頭痛、腎臟和精神并發(fā)癥風險，而其對于并發(fā)癥防治和抑制病毒傳播方面的證據(jù)有限。WHO新甲型H1N1流感藥物治療指南中，對于初始表現(xiàn)為重癥或病情開始惡化的患者，推薦盡早開始奧司他韋治療。這一建議適用于所有患者，包括妊娠女性和嬰幼兒。9第九頁，共30頁。2.扎那米韋扎那米韋無口服劑型，一般吸入給藥，藥物直接進入呼吸道。扎那米韋可與流感病毒神經(jīng)氨酸酶活性部位緊密結合，高選擇性地抑制神經(jīng)氨酸酶。扎那米韋鼻內(nèi)或經(jīng)口吸人給藥后平均有10%～20%被吸收，1～2h達最大血漿濃度，其生物利用度平均為2%，約90%以原型經(jīng)尿液排泄，清除半衰期約為3h。扎那米韋可使成人流感患者癥狀縮短0.6d，但不減少肺炎發(fā)生率，在兒童中對肺炎的作用也不顯著。在扎那米韋預防性用藥研究中，受試者癥狀性流感發(fā)生率從3.26%降至1.27%。目前無證據(jù)顯示扎那米韋可減少流感并發(fā)癥的發(fā)生尤其是肺炎，或降低住院率和病死率。除可能誘發(fā)支氣管痙攣外，扎那米韋在成人和兒童受試者中的耐受性良好。WHO指南推薦，在沒有奧司他韋或不能使用奧司他韋時，重癥或疾病進展患者給予扎那米韋吸入治療。10第十頁，共30頁。3.帕拉米韋帕拉米韋口服吸收迅速，用藥后

2～4h可達最大血漿濃度。帕拉米韋以原型藥從腎臟清除，其清除緩慢，半衰期約為7.7～20.8h。因此可每日給藥1次。臨床研究表明，對于季節(jié)性流感，靜注帕拉米韋

300mg或600mg的療效均非劣于口服奧司他韋治療，嚴重不良反應率差異無統(tǒng)計學意義，且帕拉米韋對兒童及有意識障礙等嚴重并發(fā)癥的患者同樣具有良好的療效及安全性。WHO新甲型HINI流感藥物治療指南推薦，帕拉米韋可作為奧司他韋和扎那米韋的替代選擇。我國《人感染H7N9禽流感診療方案》推薦，重癥病例或無法口服者可用帕拉米韋氯化鈉注射液。我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準帕拉米韋用于治療甲型和乙型流感，并指出其為流感重癥患者、無法接受吸人或口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑的患者和對其他神經(jīng)氨酸酶抑制劑療效不佳或產(chǎn)生耐藥的患者提供了新的治療選擇。目前尚無帕拉米韋預防性用于流感患者中的文獻報道。11第十一頁，共30頁。12第十二頁，共30頁。M2離子通道阻滯劑通過阻斷流感病毒M2，蛋白的離子通道抑制病毒復制，這類藥物僅用于治療甲型流感，對乙型流感無效。金剛烷胺和金剛乙胺由于當前的流感病毒對金剛烷胺和金剛乙胺耐藥，WHO和美國CDC推薦神經(jīng)氨酸酶抑制劑作為流感抗病毒藥物的一線治療。13第十三頁，共30頁。阿比朵爾通過激活2,5-寡聚腺苷酸合成酶特異性抑制病毒囊膜和宿主細胞膜的融合，阻止病毒進入宿主細胞，從而阻斷病毒的復制，另外可以誘生干擾素，通過調(diào)節(jié)機體免疫功能，縮短疾病的進程利巴韋林對RNA和DNA病毒均有一定的抑制作用，體外實驗顯示其具有抗流感病毒作用，但由于利巴韋林的嚴重不良反應14第十四頁，共30頁。診斷與治療原則在任何時期出現(xiàn)發(fā)熱伴咳嗽和（或）咽痛等急性呼吸道癥狀，并且可以追蹤到與流感相關的流行病學史者（如患者發(fā)病前7d內(nèi)曾到有流感暴發(fā)的單位或社區(qū)、與流感可疑病例共同生活或有密切接觸、從流感流行的國家或地區(qū)旅行歸來等）需要考慮流感。15第十五頁，共30頁。診斷與治療原則在流感流行時期出現(xiàn)下列情況之一，需要考慮是否為流感：1.發(fā)熱伴咳嗽和(或)咽痛等急性呼吸道癥狀2.發(fā)熱伴原有慢性肺部疾病急性加重3.嬰幼兒和兒童發(fā)熱，未伴其他癥狀和體征4.老年人新發(fā)生呼吸道癥狀或原有呼吸道癥狀加重，伴或不伴發(fā)熱5.重病患者出現(xiàn)發(fā)熱或低體溫。16第十六頁，共30頁。重癥流感的危險因素：(1)嬰幼兒，尤其是2歲以下的兒童。(2)老年人(≥65歲)。(3)孕婦，以及分娩2周內(nèi)的產(chǎn)婦。(4)具旮慢性肺部疾病患者，如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病。(5)具有慢性心臟疾病患者，如充血性心力衰竭(6)具有慢性代謝陛疾病患者，如糖尿病。17第十七頁，共30頁。重癥流感的危險因素：(7)具有慢性腎臟疾病、慢性肝臟疾病、某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病(包括神經(jīng)肌肉疾病、癲癇、認知障礙等，但不包括自閉癥)。(8)有血紅蛋白病，如鐮狀細胞性貧血。(9)免疫功能受損者，如長期使用免疫抑制劑、HIV感染、惡性腫瘤。(10)服用阿司匹林的兒童。18第十八頁，共30頁。臨床表現(xiàn):

以下1種或1種以上的病原學檢測結果呈陽性者，可以確診為流感：1.流感病毒核酸檢測陽性(可采用逆轉錄PCR和實時熒光定量逆轉錄PCR法)2.流感病毒快速抗原檢測陽性(可采用免疫熒光法和膠體金法)，需結合流行病學史作綜合判斷3.流感病毒分離培養(yǎng)陽性4.急性期和恢復期雙份血清的流感病毒特異性IgG抗體水平升高4倍或4倍以上。19第十九頁，共30頁。流感患者一旦發(fā)病，應盡快開始進行抗病毒治療，理想情況是癥狀出現(xiàn)48h內(nèi)開始。早診斷、早治療是提高流感治愈率、降低病死率的關鍵。越早啟動抗病毒治療的臨床獲益越大，但對于發(fā)病已超過48h的患者，觀察性研究仍支持啟動抗病毒治療。推薦的抗病毒治療療程為5d，治療5d后患者病情仍很嚴重或有病毒復制依據(jù)的患者，應考慮延長療程。20第二十頁，共30頁。流感抗病毒治療1.成人流感患者的抗病毒治療：實驗室病原學確診或高度懷疑流感，且有發(fā)生并發(fā)癥高危因素的患者，不論基礎疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)以及流感病情嚴重程度，應當在發(fā)病48h內(nèi)給予抗病毒藥物治療；需要住院的流感患者若發(fā)病48h后標本（咽拭子及痰）流感病毒檢測陽性，亦推薦應用抗病毒藥物治療21第二十一頁，共30頁。2.嬰幼兒流感患者的抗病毒治療2歲以下兒童是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群，并發(fā)喉炎、氣管炎、支氣管炎、毛細支氣管炎、肺炎及胃腸道癥狀較成人常見，確診或疑似流感時應盡早開始抗病毒治療。兒童用藥劑量與成人不同，但療程相同。美國疾病預防與控制中心(CDC)推薦所有嬰幼兒及兒童患者口服奧司他韋治療，<1歲患者奧司他韋推薦口服治療劑量為3mg/kg,2次/d。22第二十二頁，共30頁。2.嬰幼兒流感患者的抗病毒治療早產(chǎn)兒由于腎功能不成熟，對口服奧司他韋的清除較慢，對足月兒推薦的劑量在早產(chǎn)兒中可能導致藥物濃度過高。根據(jù)美國國家過敏和傳染病研究所抗病毒研究協(xié)作組有限的研究數(shù)據(jù)，矯正胎齡<38周、38～40周和>40周的嬰兒奧司他韋的治療劑量分別為「1.0mg/kg，2次/d」、「1.5mg/kg，2次/d」和「3.0mg/kg，2次/d」。23第二十三頁，共30頁。3.老年流感患者的抗病毒治療：老年流感患者是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群。老年患者常患有呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等基礎疾病，因此患者病情多較重且進展快，肺炎發(fā)生率高于青壯年，其他系統(tǒng)常見損傷包括流感病毒性心肌炎導致的心電圖異常、心功能衰竭、急性心肌梗死，也可并發(fā)腦炎以及血糖控制不佳等。老年人確診或疑似流感時應盡早開始抗病毒治療。24第二十四頁，共30頁。4.妊娠或產(chǎn)后2周內(nèi)流感患者的抗病毒治療妊娠或產(chǎn)后2周內(nèi)的女性患者是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群，中晚期妊娠女性感染流感病毒后除發(fā)熱、咳嗽等表現(xiàn)外，易發(fā)生肺炎，迅速出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥甚至ARDS，可導致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫及胎死宮內(nèi)。妊娠女性發(fā)病2d內(nèi)未行抗病毒治療者病死率明顯增加；反之，妊娠期接受奧司他韋或扎那米韋治療并沒有導致不良妊娠轉歸（先天性畸形、早產(chǎn)和低出生體重）的證據(jù)。因此，妊娠或產(chǎn)后2周內(nèi)女性確診或疑似流感時應盡早開始抗病毒治療，推薦的抗病毒治療劑量與成人相同。25第二十五頁，共30頁。5.重癥流感患者的抗病毒治療：對于重癥患者、有并發(fā)癥或疾病發(fā)生進展的患者、流感并發(fā)癥高危患者、住院患者，在流感癥狀出現(xiàn)48h內(nèi)啟動抗病毒治療獲益最大，但在癥狀發(fā)生48h后進行抗病毒治療仍可獲益。重癥或并發(fā)其他疾病的住院患者，推薦口服奧司他韋或靜脈帕拉米韋治療；吸入扎那米韋由于缺乏在重癥流感患者中應用的數(shù)據(jù)而不被推薦。一些專家推薦免疫低下患者和重癥住院患者可使用大劑量奧司他韋（成人腎功能正常者:150mg，2次/d）。26第二十六頁，共30頁?？共《舅幬镌诹鞲蓄A防中的應用抗病毒藥物是接種疫苗預防流感的有效輔助措施，其預防流感的有效率為70