非線性藥物動力學(xué)

非線性藥物動力學(xué)第一頁，共四十一頁，2022年，8月28日第一節(jié)概述一、藥物體內(nèi)過程的非線性現(xiàn)象

線性藥物動力學(xué)的基本特征是血藥濃度與體內(nèi)藥物量成正比，藥物在機(jī)體內(nèi)的動力學(xué)過程可用線性微分方程組來描述。第二頁，共四十一頁，2022年，8月28日第三頁，共四十一頁，2022年，8月28日非線性藥物動力學(xué):

有些藥物在體內(nèi)的過程(吸收、分布、代謝、排泄)有酶或載體參加,而體內(nèi)的酶或載體數(shù)量均有一定限度,當(dāng)給藥劑量及其所產(chǎn)生的體內(nèi)濃度超過一定限度時(shí),酶的催化能力和載體轉(zhuǎn)運(yùn)能力即達(dá)飽和,故其動力學(xué)呈現(xiàn)明顯的劑量(濃度)依賴性。表現(xiàn)為一些藥物動力學(xué)參數(shù)隨劑量不同而改變,也稱為劑量依賴藥物動力學(xué)、容量限制動力學(xué)或飽和動力學(xué)。第四頁，共四十一頁，2022年，8月28日第五頁，共四十一頁，2022年，8月28日如臨床上用水楊酸鹽:劑量:0.5g/8h→1.0g/8hCss:1倍→6倍達(dá)穩(wěn)態(tài)所需時(shí)間:2天→7天臨床上由于藥物非線性動力學(xué)所引起的這些問題，應(yīng)引起足夠的重視，否則會造成藥物中毒。第六頁，共四十一頁，2022年，8月28日苯妥英鈉治療癲癇。苯妥英的血藥濃度：10-20ug/ml治療所需濃度

20-30ug/ml出現(xiàn)眼球震顫

30-40ug/ml出現(xiàn)運(yùn)動失調(diào)

>40ug/ml出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)和精神癥狀當(dāng)血藥濃度在10-18ug/ml時(shí)已具有非線性動力學(xué)性質(zhì)。苯妥英鈉：生物利用度增加10%,Css增加60%

第七頁，共四十一頁，2022年，8月28日二、引起非線性藥物動力學(xué)的原因與藥物代謝或生物轉(zhuǎn)化有關(guān)的可飽和酶代謝過程；與藥物吸收、排泄有關(guān)的可飽和載體轉(zhuǎn)運(yùn)過程；與藥物分布有關(guān)的可飽和血漿/組織蛋白結(jié)合過程；酶誘導(dǎo)及代謝產(chǎn)物抑制等其他特殊過程。第八頁，共四十一頁，2022年，8月28日藥物呈現(xiàn)劑量—時(shí)間從屬動力學(xué)的原因舉例原因藥物

吸收主動吸收核黃素難溶藥物灰黃霉素可飽和腸壁或肝代謝的首過效應(yīng)普萘洛爾，水楊酰胺對胃腸運(yùn)動的影響甲氧氯普胺，氯喹可飽和的胃分解或胃腸分解部分青霉素

分布可飽和的血漿蛋白結(jié)合保泰松，水楊酸鹽可飽和的組織結(jié)合卡那霉素，硫噴妥出入組織的可飽和轉(zhuǎn)運(yùn)甲氨蝶呤

腎消除主動分泌青霉素G主動重吸收抗壞血酸尿pH的變化水楊酸較高劑量時(shí)的腎中毒氨基糖甙類利尿作用茶堿，乙醇

第九頁，共四十一頁，2022年，8月28日三、非線性藥物動力學(xué)的特點(diǎn)(1)藥物的消除不遵守簡單的一級動力學(xué)過程，而遵從Michaelis-Menten方程。(2)藥物的消除半衰期隨劑量增加而延長；(3)血藥濃度和AUC與劑量不成正比；(4)其它藥物可能競爭酶或載體系統(tǒng)，影響其動力學(xué)過程；(5)藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。第十頁，共四十一頁，2022年，8月28日第十一頁，共四十一頁，2022年，8月28日第十二頁，共四十一頁，2022年，8月28日第十三頁，共四十一頁，2022年，8月28日四、非線性藥物動力學(xué)的識別靜脈注射高中低3種劑量1、t1/2判斷高、中、低三種不同劑量，單次用藥后的t1/2是否基本一致。如基本一致則屬于線性動力學(xué)藥物，如t1/2明顯隨劑量的增加而延長，則屬于非線性動力學(xué)藥物。2、AUC判斷可用單劑用藥AUC0-或多劑用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后的AUC0-

線性：AUC/劑量高、中、低三種劑量比值基本相等非線性：AUC/劑量高、中、低三種劑量比值不等，隨劑量增高比值顯著增大3、Css判斷

線性：Css/劑量高、中、低三種劑量比值基本相等非線性：Css/劑量高、中、低三種劑量比值不等，隨劑量增高比值顯著增大第十四頁，共四十一頁，2022年，8月28日4、血藥濃度/劑量判斷

高、中、低不同劑量給藥后，取血樣時(shí)間t相同，以血藥濃度/劑量的比值對時(shí)間t作圖。線性：高、中、低三條線基本重合非線性：高、中、低三條線不重合;如靜脈給藥：線性三條線基本重合非線性三條線不重合第十五頁，共四十一頁，2022年，8月28日

新藥I期臨床實(shí)驗(yàn)要在健康志愿者中進(jìn)行耐受性試驗(yàn)和藥代動力學(xué)試驗(yàn)，均需進(jìn)行高、中、低三個(gè)不同劑量單次給藥和連續(xù)給藥試驗(yàn)，則可用藥代動力學(xué)試驗(yàn)所得的參數(shù)判斷被試驗(yàn)藥物是否具有非線性動力學(xué)性質(zhì)。第十六頁，共四十一頁，2022年，8月28日-dC/dt:藥物在體內(nèi)的消除速度Vm:

理論上的最大消除速度Km:

米氏常數(shù)，相當(dāng)于消除速度為理論最大值一半時(shí)的藥物濃度Km:的單位是濃度單位，其值為-dC/dt=1/2Vm時(shí)的血藥濃度值。第二節(jié)非線性藥物動力學(xué)方程Michaelis-MentenEquation第十七頁，共四十一頁，2022年，8月28日具M(jìn)ichaelis-Menten過程的藥物動

力學(xué)特征(1)當(dāng)km>>C時(shí)，因此在低濃度或小劑量時(shí)，藥物體內(nèi)消除呈現(xiàn)一級動力學(xué)特征。消除速率常數(shù)第十八頁，共四十一頁，2022年，8月28日(2)當(dāng)C>>km時(shí)，在此情況下消除速度與藥物濃度無關(guān)，即藥物以恒定的速度Vm消除，屬零級過程。第十九頁，共四十一頁，2022年，8月28日（3）當(dāng)C介于以上兩種情況之間的時(shí)候，藥物的消除速度隨著劑量的增加而減小，而藥物的消除半衰期隨著劑量的增加而增加。第二十頁，共四十一頁，2022年，8月28日第三節(jié)血藥濃度與時(shí)間關(guān)系及參數(shù)的計(jì)算一、血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系靜脈注射：第二十一頁，共四十一頁，2022年，8月28日第二十二頁，共四十一頁，2022年，8月28日（二）、Km和Vm的計(jì)算1用Lineweaver-Burk方程計(jì)算第二十三頁，共四十一頁，2022年，8月28日

以平均速度（C/t）代替瞬時(shí)速度（dC/dt),以平均血藥濃度C中代替C，C中為時(shí)間t內(nèi)開始血藥濃度與終末血藥濃度的平均值。用1/(-C/t)對1/Cm作圖，斜率為Km/Vm，截距為1/Vm。（11-10）第二十四頁，共四十一頁，2022年，8月28日用Cm/(-C/t)對Cm作圖，斜率＝1/Vm，截距＝Km/Vm2.用Hanes-Woolf方程計(jì)算第二十五頁，共四十一頁，2022年，8月28日一體重50kg的患者靜注水楊酸鈉500mg，得C-t數(shù)據(jù)如下，求藥動學(xué)參數(shù)。t(h)1234812162024C(μg/ml)11110394855016.44.91.50.45第二十六頁，共四十一頁，2022年，8月28日tCΔt-ΔC-ΔC/Δt-1/ΔC/ΔtC中

1/C中

C中/ΔC/Δt1111210318.08.00.125107.00.009313.37539419.09.00.11198.50.010210.94448519.09.00.11189.50.01129.944850435.08.750.11467.50.01487.7141216.4433.68.40.11933.20.03013.952164.9411.52.8750.34810.650.09393.704201.543.40.851.1763.200.31253.765240.4541.050.2633.8020.9751.02563.707第二十七頁，共四十一頁，2022年，8月28日4、用靜脈注射后的lnC-t數(shù)據(jù)估算Km、Vm在曲線尾段（低濃度時(shí)）為直線，將其外推，得直線方程為：其中，為截距。所以，C0＞＞C，簡化得:P267頁例2：第二十八頁，共四十一頁，2022年，8月28日5、根據(jù)不同給藥劑量D與相應(yīng)穩(wěn)態(tài)血藥濃度CSS計(jì)算Km、Vm

為了測定Km、Vm，在不同時(shí)間分別給予兩個(gè)劑量，直到達(dá)到穩(wěn)態(tài)，然后測定穩(wěn)態(tài)血藥濃度。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，藥物消除速度（-dC/dt)和藥物攝入速度R（劑量/天)相等，即：

其中，R為劑量/天或給藥速度第二十九頁，共四十一頁，2022年，8月28日5、根據(jù)不同給藥劑量D與相應(yīng)穩(wěn)態(tài)血藥濃度CSS計(jì)算Km、Vm直接計(jì)算法將給藥劑量及其對應(yīng)的穩(wěn)態(tài)血藥濃度分別代入，得：

解聯(lián)立方程組，得：求出Km后，再代入任一方程求出Vm。第三十頁，共四十一頁，2022年，8月28日患者服用苯妥英鈉，每天給藥150mg的穩(wěn)態(tài)血藥濃度為8.6mg/L，每天給藥300mg達(dá)穩(wěn)態(tài)后的血藥濃度為25.1mg/L。求該患者苯妥英鈉的km和Vm值。如欲達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度為11.3mg/L時(shí)，每天服用多大劑量？第三十一頁，共四十一頁，2022年，8月28日

四、藥物動力學(xué)參數(shù)的計(jì)算

1、單純非線性消除過程的藥物當(dāng)Km>>C時(shí)，當(dāng)Km<<C時(shí)，（1）Cl第三十二頁，共四十一頁，2022年，8月28日（2）t1/2將米氏方程重排：第三十三頁，共四十一頁，2022年，8月28日第三十四頁，共四十一頁，2022年，8月28日當(dāng)t=t1/2時(shí)，則第三十五頁，共四十一頁