慢性阻塞性肺疾病診斷、治療與預(yù)防全球策略(2017年-2018版)更新解讀

導語慢性阻塞性肺疾病全球防治倡議（GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease，GOLD）于2016年11月16日發(fā)布慢性阻塞性肺疾病全球診斷、治療與預(yù)防全球策略（Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease）報告，在慢阻肺定義和概述、診斷和初始評估、預(yù)防和維持治療的支持證據(jù)、慢阻肺穩(wěn)定期管理、急性加重管理、慢阻肺和共患疾病方面均進行了較大的修訂。GOLD2017的修訂，綜合了近6年（2011年后）的關(guān)于慢阻肺的研究報道，與平常的修訂只是依據(jù)最近一年的研究報道有所不同。此外，修訂過程中，除了常規(guī)的工作流程（文獻檢索，專家評估，提出修改，專家組集體討論）外，還聘請了10位國際著名的專家作為外審評述專家，綜合所有的意見后才形成最終的報告。GOLD2018的修訂，是在2017報告基礎(chǔ)上進行的一次小調(diào)整，GOLD委員會對2016~2017期間發(fā)表的相關(guān)文獻進行系統(tǒng)性檢索和雙盲評述，將已通過同行評議發(fā)表的核心文獻納入GOLD2018。第一頁，共38頁。目錄CONTENTS定義和概述診斷和初始評估預(yù)防和維持治療的證據(jù)支持穩(wěn)定期慢阻肺治療藥物推薦急性加重的評估與治療慢阻肺和共患疾病123456第二頁，共38頁。慢阻肺的定義慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一種常見的、可以預(yù)防和治療的疾病，以持續(xù)呼吸癥狀和氣流受限為特征，通常是由于明顯暴露于有毒顆粒或氣體引起的氣道和/或肺泡異常所導致。GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT現(xiàn)有定義突出了當前癥狀對患者的影響，以及氣道和/或肺實質(zhì)的病理改變在慢阻肺發(fā)生中的重要作用。第三頁，共38頁。肺部及全身性炎癥是慢阻肺的重要病理機制之一GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT慢性炎癥導致肺結(jié)構(gòu)性變化,小氣道狹窄和肺實質(zhì)破壞，最終導致肺泡與小氣道的附著受到破壞,降低肺彈性回縮能力。第四頁，共38頁。炎癥是慢阻肺疾病進展的核心機制1,2IchinoseM.AllergologyInternational.2009;58:307-313.O'DonnellR,etal.Thorax.2006May;61(5):448–454.

煙草煙霧及其他刺激物1肺泡巨噬細胞上皮細胞肺泡壁破壞(肺氣腫)

蛋白酶中性粒細胞彈性蛋白酶MMP-9腺體分泌增加（慢性支氣管炎）TGF-β纖維化(慢性阻塞性支氣管炎)成纖維細胞中性粒細胞Tc1細胞

單核細胞Th1細胞CXCL1CXCL8CXCR3CXCR2CCR2CCL2CXCL9,10,11第五頁，共38頁。慢阻肺發(fā)病危險因素肺發(fā)育與肺功能隨年齡變化的軌跡危險因素顆粒物暴露遺傳因素肺生長和發(fā)育社會經(jīng)濟狀態(tài)哮喘和氣道高反應(yīng)性感染慢性支氣管炎年齡和性別GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT新報告同時指出，吸煙、幼兒期呼吸道感染及早年住房過度擁擠史與43歲時的肺功能之間，有一個協(xié)同相互作用第六頁，共38頁。慢阻肺發(fā)病危險因素GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT陳榮昌，趙東興..中華醫(yī)學雜志.2017;97(40):3121-3.危險因素顆粒物暴露遺傳因素肺生長和發(fā)育社會經(jīng)濟狀態(tài)哮喘和氣道高反應(yīng)性感染慢性支氣管炎年齡和性別中國的一項橫斷面分析顯示，環(huán)境中的顆粒物水平(PM2.5/10)與慢阻肺患病率之間有聯(lián)系。暴露于高濃度的PM10/2.5和慢阻肺發(fā)生率增高顯著相關(guān)。PM2.5濃度每增加10μg/m3,與FEV1下降26ml、FVC下降28mL、FEV1/FVC下降0.09%顯著相關(guān)在1990-2014我國≥40歲人群慢阻肺患病率呈現(xiàn)緩慢上升；患病率的上升與社會經(jīng)濟發(fā)展、人口老齡化和環(huán)境污染等因素密切相關(guān)。第七頁，共38頁。目錄CONTENTS定義和概述診斷和初始評估預(yù)防和維持治療的證據(jù)支持穩(wěn)定期慢阻肺治療藥物推薦急性加重的評估與治療123456慢阻肺和共患疾病第八頁，共38頁。慢阻肺的診斷癥狀氣短慢性咳嗽咳痰危險因素宿主因素吸煙職業(yè)室內(nèi)/外污染肺功能檢查：用于確診在診斷方面基本沒有更新。肺功能的診斷標準保留了支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%的診斷標準。GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT支氣管擴張劑后FEV1/FVC的值介于之間建議復(fù)測的理由：研究顯示，F(xiàn)EV1/FVC≥0.7的患者在1年后再次檢測肺功能，其中約12.5%的患者其FEV1/FVC<0.7。男性、老年人群、現(xiàn)有吸煙者及基線FEV1%較低者，似更易出現(xiàn)自非阻塞性氣流受限變?yōu)樽枞詺饬魇芟?。第九頁，?8頁。單次測量支氣管擴張后FEV1/FVC比值介于0.6和0.8之間，應(yīng)重復(fù)測量肺功能來確認研究使用了荷蘭基礎(chǔ)醫(yī)療診斷中心的數(shù)據(jù)庫，納入2352例年齡≥40歲吸煙或既往吸煙、有至少3次肺功能檢測的對象，觀察基于單次測量支氣管擴張后FEV1/FVC比值的診斷是否長期不變。SchermerTR,etal.NPJPrimCareRespirMed2016;26:16059.第十頁，共38頁。慢阻肺的評估——綜合評估工具的更新慢阻肺評估：在強調(diào)評估的全面性（包括氣流受限，癥狀、遠期風險、同患?。┑耐瑫r，把肺功能（氣流受限）損害程度的分級（Ⅰ-Ⅳ級）單獨列出，而患者的ABCD分組是根據(jù)患者的癥狀、急性加重的頻率和嚴重程度。對一個慢阻肺患者，我們給予診斷的時候，需要同時給出氣流受限的級別和分組。例如：GOLD級別4，分組D。GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT

“急性加重史”更新為“中到重度急性加重史”第十一頁，共38頁。現(xiàn)有評估方法的優(yōu)勢把氣流受限程度與分組獨立開來，可以避免用氣流受限與急性加重頻率雙重評估對分組的混淆可以用于沒有肺功能檢查的地區(qū)或臨床情況（例如夜間急診），更加簡便易行在慢阻肺治療的決策中，更加強調(diào)癥狀和急性加重這兩方面的問題，與慢阻肺治療的目標一致GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT第十二頁，共38頁。肺功能在慢阻肺診治中的作用GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT1肺功能仍然是診斷的金標準2肺功能（FEV1）損害程度在慢阻肺嚴重程度評估中仍然是重要的指標，通過氣流受限分級來體現(xiàn)肺功能仍然是疾病進展、特殊治療選擇（例如肺減容術(shù)、肺移植等）和治療效果評估的重要依據(jù)3評估方法是弱化了“肺功能”在慢阻肺診治中的作用？NO！支氣管擴張劑后FEV1/FVC的值介于建議復(fù)測以明確診斷4第十三頁，共38頁。急性加重史仍是評估未來急性加重風險

最佳的預(yù)測因子GOLD2011GOLD2013GOLD2015GOLD2016GOLD2014GOLD2011-2016：患者自身的急性加重史是未來急性加重的最佳的預(yù)測因子GOLD2017-2018：慢阻肺患者將來急性加重頻率的最佳因子是過去1年的急性加重的次數(shù)1.GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORTGOLD2017GOLD2018第十四頁，共38頁。目錄CONTENTS定義和概述診斷和初始評估預(yù)防和維持治療的證據(jù)支持穩(wěn)定期慢阻肺治療藥物推薦急性加重的評估與治療123456慢阻肺和共患疾病第十五頁，共38頁。GOLD2017第三章

預(yù)防和維持治療的證據(jù)支持增加預(yù)防策略內(nèi)容，強調(diào)慢阻肺患者需要維持治療GOLD2016第三章

治療選擇GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORTGOLD2018第三章

在2017基礎(chǔ)上，新增并刪除部分證據(jù)，進一步強調(diào)慢阻肺患者需要維持治療。第十六頁，共38頁。穩(wěn)定期慢阻肺長期維持藥物治療支氣管擴張劑1聯(lián)合支氣管擴張劑2吸入糖皮質(zhì)激素3三聯(lián)吸入治療4其他藥物5對于慢阻肺患者支氣管擴張劑是控制癥狀的核心，通常給基礎(chǔ)量預(yù)防或減少癥狀（A類證據(jù)）LABAs和LAMAs聯(lián)合治療比單獨使用（A類證據(jù)）或ICS/LABA（B類證據(jù)）減少急性加重。對于有急性加重史的中度至極重度慢阻肺患者而言，ICS聯(lián)合LABA治療改善肺功能、健康狀況和降低急性重比二者單藥治療更有效（A類證據(jù)）在LABA/ICS的基礎(chǔ)上聯(lián)合LAMA可以改善肺功能和患者報告結(jié)局，尤其是急性加重的風險羅氟司特對既往有因急性加重而住院史的患者獲益較大；尚無證據(jù)表明持續(xù)使用阿奇霉素1年以上有助預(yù)防慢阻肺急性加重。GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT第十七頁，共38頁。雙重支氣管擴張劑相關(guān)研究入組患者

絕大多數(shù)1年內(nèi)AE≤2次雙重支氣管擴張劑相關(guān)研究納入的患者患者類型一：過去1年無急性加重

患者類型三：過去1年急性加重≥2次

患者類型二：過去1年急性加重1次GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT第十八頁，共38頁。與ICS/LABA相比，LABA/LAMA對頻繁急性加重者無顯著優(yōu)勢FLAME研究中，僅有19.3%的患者過去1年內(nèi)出現(xiàn)了≥2次的中重度急性加重，而這些人群未顯示出LABA/LAMA治療方案的優(yōu)勢RR0.89(0.76,1.05)LABA/LAMA組ICS/LABA組患者人數(shù)RR（95%CI）亞組LABA/LAMA更優(yōu)ICS/LABA更優(yōu)過去1年慢阻肺急性加重史1次≥2次總體WedzichaJA,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2016,374(23):2222.GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORTGlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2017REPORTGOLD2018已刪除FLAME研究如下表述：——GOLD2017第三章第51頁第十九頁，共38頁。ICS/LABA較單藥相比與更少的急性加重風險相關(guān)1.NanniniLJ,etal.CochraneDatabaseSystRev.2013;8CD0068262.NanniniLJ,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012;9;CD006829一項Meta分析中，共納入14項隨機、雙盲研究的11794例重度慢阻肺患者。評估ICS/LABA單一吸入裝置與LABA單一成分治療成人慢阻肺患者的療效。主要終點為急性加重、死亡率和肺炎2。一項Meta分析中，共納入15項隨機、雙盲研究的7814例慢阻肺患者。評估ICS/LABA單一吸入裝置與ICS單一成分治療成人慢阻肺患者的療效。主要終點為急性加重、死亡率和肺炎1。降低急性加重風險：ICS/LABAvs.ICS1降低急性加重風險：ICS/LABAvs.LABA2RR=0.87[95%CI:0.80-0.94]RR=0.76[95%CI:0.68-0.84]6項試驗，n=56019項試驗，n=9921第二十頁，共38頁。布地奈德福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨

與單用噻托溴銨相比，與更低的慢阻肺急性加重風險相關(guān)Cox-風險比：0.38(95%CI0.25,0.57,P<0.001)布地奈德/福莫特羅+噻托溴銨安慰劑+噻托溴銨

WelteTetal.AmJRespirCritCareMed2009;180:741–70.10.0平均急性加重次數(shù)/患者01530456075900.3隨機分組后天數(shù)CLIMB研究是一項為期12周的、隨機、雙盲、平行分組、多中心研究，納入660例吸入支氣管擴張劑前FEV1≤50%預(yù)計值預(yù)計值、有需要全身使用糖皮質(zhì)激素和/或抗生素的急性加重史的慢阻肺患者，隨機接受信必可320/9μgbid聯(lián)合噻托溴銨18μgqd（n=329）和單用噻托溴銨18μgqd治療（n=331），評估信必可聯(lián)合噻托溴銨治療慢阻肺的有效性和安全性。62%第二十一頁，共38頁。與噻托溴銨單藥治療有急性加重史患者相比，含ICS的三聯(lián)方案與更少的急性加重發(fā)生率、更長的至首次急性加重時間相關(guān)急性加重發(fā)生率至首次急性加重的時間一項雙盲、平行組、隨機，對照的臨床研究，納入吸入支擴劑后FEV1<50%，過去1年至少1次急性加重史，CAT評分小于10分的患者，以2:2:1的比例接受含倍氯米松/富馬酸福莫特羅/格隆溴銨復(fù)方制劑、噻托溴銨和倍氯米松/富馬酸福莫特羅復(fù)方制劑加噻托溴銨的給藥方式，評估患者治療52周后中度、重度急性加重發(fā)生率。次要研究終點為第52周FEV1較基線的變化。VestboJ,etal.Lancet,2017,389(10082):1919.至隨機分組的時間（周）

發(fā)生急性加重的可能性（%）含ICS三聯(lián)固定方案vs.噻托溴銨HR：0.84（p=0.0154）含ICS三聯(lián)組合方案vs.噻托溴銨HR：0.79（p=0.0122）急性加重年發(fā)生率三聯(lián)固定方案（n=1077，過去1年急性加重1.2次）噻托溴銨（n=1074，過去1年急性加重1.3次）三聯(lián)組合方案（n=538，過去1年急性加重1.3次）第二十二頁，共38頁。ICS治療可增加肺炎風險1.CalverleyPMetal.NEnglJMed2007;356:775–789;2.CrimCetal.EurRespirJ2009;34:641–647.3.DransfieldMT,etal.LancetRespirMed.2013May;1(3):210-23.另有研究3亦證實，維蘭特羅中添加糠酸氟替卡松治療（低劑量）會增加慢阻肺患者的肺炎風險。使用含丙酸氟替卡松(如TORCH研究)藥物治療的患者中，報告發(fā)生肺炎的概率更高1,2。TORCH研究亞組分析2：單獨或聯(lián)合LABA，氟替卡松均增加肺炎風險沙美特羅/氟替卡松沙美特羅氟替卡松安慰劑至肺炎發(fā)生時間（周）發(fā)生肺炎的可能性%第二十三頁，共38頁。穩(wěn)定期慢阻肺抗炎藥物列表GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT第二十四頁，共38頁。白三烯調(diào)節(jié)劑的作用在慢阻肺患者中沒有足夠的證據(jù)1.GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT2.LeeJH,etal.Lung.2015Aug;193(4)477-86.

白三烯調(diào)節(jié)劑的作用在慢阻肺患者未得到充分的驗證1。一篇系統(tǒng)綜述和Meta分析2，納入7個研究，共342例慢阻肺患者，分析抗白三烯藥物在慢阻肺患者中的治療作用。分析顯示，與對照組相比，抗白三烯藥物治療慢阻肺患者不能降低過氧化物酶的濃度（p=0.57），亦未能降低LTB4的濃度（p=0.14）。抗白三烯藥物治療慢阻肺患者，未顯示出抗炎作用。173第二十五頁，共38頁。目錄CONTENTS定義和概述診斷和初始評估預(yù)防和維持治療的證據(jù)支持穩(wěn)定期慢阻肺治療藥物推薦急性加重的評估與治療123456慢阻肺和共患疾病第二十六頁，共38頁。慢阻肺穩(wěn)定期治療方案推薦原則GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT藥物的選擇病情的嚴重程度急性加重風險藥物的副反應(yīng)合并癥藥物的可及性和治療費用患者對藥物的治療反應(yīng)患者對吸入裝置的偏好藥物治療選擇遵循個體化治療原則慢阻肺穩(wěn)定期管理目標第二十七頁，共38頁。慢阻肺穩(wěn)定期治療方案ABCD分組推薦方案進行初始治療，隨后根據(jù)個體化的癥狀和急性加重風險評估，進行升級和/或降級治療。C和D組的首選治療藥物方面，總的來說研究依據(jù)并不充分，仍然需要更多更深入的研究。GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT重點標注的方框和箭頭表示推薦治療路徑第二十八頁，共38頁。有急性加重患者史的患者可以考慮ICS的聯(lián)合應(yīng)用報告推薦：對于有急性加重史的患者，除了給予長效支氣管擴張劑適當治療外，可以考慮吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑長期治療（A類證據(jù)）1.GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated20162.GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORTGOLD2016報告1：ICS推薦用于GOLD3/4級患者（FEV1<50%預(yù)計值的患者）第二十九頁，共38頁。與噻托溴銨初始治療相比，布地奈德/福莫特羅

與更少的慢阻肺急性加重率及相關(guān)就診率相關(guān)TrudoF,etal.IntJChronObstructPulmonDis.2015;10:2055-66..總體慢阻肺急性加重率慢阻肺相關(guān)住院率慢阻肺相關(guān)急診就診率慢阻肺門診或診所就診/使用口服糖皮質(zhì)激素/或使用抗生素P＜0.001P=0.165P=0.014P=0.004n=1,198n=1,198一項真實世界研究中，納入美國HealthCoreIntegratedResearchEnvironment中心報告的≥40歲的、接受布地奈德/福莫特羅或噻托溴銨初始治療的慢阻肺患者（合并或不合并哮喘），隨訪12個月，評估其急性加重發(fā)生風險。通過傾向得分匹配法對患者的人口統(tǒng)計學特征和慢阻肺疾病嚴重度進行匹配，最終每組各包括1198例患者。主要終點為至首次AECOPD時間，次要終點包括AECOPD率、醫(yī)療資源使用情況和治療費用。第三十頁，共38頁。PATHOS研究：長期布地奈德/福莫特羅治療，與氟替卡松/沙美特羅相比，與更少的各種慢阻肺急性加重相關(guān)LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.口服糖皮質(zhì)激素配對（1:1）治療后的事件發(fā)生率（/患者·年）布地奈德/福莫特羅（n=2734)

氟替卡松/沙美特羅（n=2734）急診P=0.0003使用抗生素住院治療26.0%29.0%P＜0.0001P＜0.0001P＜0.000129.1%21.0%PATHOS研究，基于人群的、回顧性、觀察性、配對（1:1）隊列研究，納入的COPD人群包括確診為慢阻肺的任何年齡、性別的患者，無預(yù)先定義的排除標準。從瑞典76家醫(yī)療中心入選9893例1999-2009年間診斷為慢阻肺的患者，其中7155例使用信必可治療（平均日劑量為568μg），2738例使用沙美特羅/氟替卡松治療（平均日劑量為783μg），經(jīng)過傾向性評分配對后，每組各篩選出2734例基線特征類似的患者，使用Poisson回歸分析法計算急性加重與肺炎的年事件率。主要是比較信必可和沙美特羅/氟替卡松治療慢阻肺的療效和安全性。第三十一頁，共38頁。目錄CONTENTS定義和概述診斷和初始評估預(yù)防和維持治療的證據(jù)支持穩(wěn)定期慢阻肺治療藥物推薦急性加重的評估與治療123456慢阻肺和共患疾病第三十二頁，共38頁。慢阻肺急性加重的定義

“呼吸癥狀的急性惡化，導致額外的治療。

“1主要治療目標減輕當前急性加重的負面影響預(yù)防急性加重再次發(fā)生“在慢阻肺急性加重患者出院前，就應(yīng)盡早開始維持藥物治療。在急性加重后，即應(yīng)開始預(yù)防急性加重的適當治療措施。藥物治療短效支氣管擴張劑作為起始治療糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可以改善肺功能和缺氧情況，縮短恢復(fù)時間和住院時間抗生素的應(yīng)用可以縮短恢復(fù)時間，降低早期復(fù)發(fā)風險、治療失敗率和住院時間考慮到茶堿的副作用，不推薦在急性加重期應(yīng)用茶堿類藥物GOLD2018GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD慢阻肺急性加重后，應(yīng)盡早開始維持藥物的治療第三十三頁，共38頁。慢阻肺急性加重治療藥物推薦GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT吸入短效β2受體激動劑，聯(lián)合或不聯(lián)合短效膽堿能受體拮抗劑為急性加重治療的首選支氣管擴張劑（C類證據(jù)