利托君抗早產(chǎn)治療中

β受體激動(dòng)劑β1受體激動(dòng)作用，對(duì)心臟的作用具典型性，表現(xiàn)為正性肌力和正性縮率作用，縮短收縮期和舒張期。β2受體激動(dòng)劑，對(duì)血管有舒張作用，主要是使骨骼肌血管舒張，對(duì)腎血管和腸系膜血管舒張作用較弱，對(duì)冠狀血管也有舒張作用；緩解支氣管平滑肌痙攣，舒張支氣管平滑肌。第一頁(yè)，共20頁(yè)。藥代動(dòng)力學(xué)注射液：靜脈滴注安寶0.15mg/min1小時(shí)，最高血藥濃度32-52ng/ml。分布半衰期為6-9分鐘，消除半衰期為小時(shí)，90%在24小時(shí)內(nèi)由尿液排出。

口服片劑：

單次口服10mg，30-60分鐘血藥濃度達(dá)到最高5-15ng/ml，初始半衰期為1.3小時(shí)，終末半衰期為12小時(shí)。

給藥后24小時(shí)，90%通過尿液排出?？诜矊毜纳锢枚燃s30%。第二頁(yè)，共20頁(yè)。用藥方法最初用靜脈滴注隨后口服維持治療，密切監(jiān)測(cè)子宮收縮和副作用，以確定最佳用量。最大劑量35滴／分鐘控制輸液量不超過2500ml／日靜脈滴注結(jié)束前30分鐘開始口服治療，最初24小時(shí)口服劑量為每2小時(shí)1片(10mg)，此后每4-6小時(shí)1-2片（10-20mg），每天常用維持劑量在80-120mg(8-12片)之間，平均分次給藥。只要醫(yī)生認(rèn)為有必要延長(zhǎng)妊娠時(shí)間，可繼續(xù)口服用藥。口服片劑最大劑量不超過12片／日第三頁(yè)，共20頁(yè)。禁忌癥本品禁用于妊娠不足20周的孕婦；禁用于延長(zhǎng)妊娠對(duì)孕婦和胎兒構(gòu)成危險(xiǎn)的情況，包括：

1.分娩前任何原因的大出血，特別是前置胎盤及胎盤剝落。

2.子癇及嚴(yán)重的先兆子癇。

3.胎死腹中。

4.絨毛膜羊膜炎。

5.孕婦有心臟病及危及心臟機(jī)能的情況。

6.肺性高血壓。

7.孕婦甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)。

8.未控制之糖尿病患者。

9.重度高血壓。

10.對(duì)本品中任何成份過敏者第四頁(yè)，共20頁(yè)。嚴(yán)重不良反應(yīng)肺水腫、肺水腫合并心功能不全、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏癥、心律不齊、在多胎妊娠情況下，有給予麻醉藥后立即從心律不齊轉(zhuǎn)為心臟驟停報(bào)道、橫紋肌溶解癥（肌肉痛、無力感、CPK升高、血和尿中的肌紅蛋白升高）、新生兒腸閉塞、新生兒心室中隔肥大、因β2受體激動(dòng)劑所致的血清鉀低下、休克、黃疸、Stenvens-Johnson綜合征（一種累及皮膚和黏膜的急性水皰病變，重者可致命，且可能終身準(zhǔn)在）。第五頁(yè)，共20頁(yè)。其他不良反應(yīng)心血管系統(tǒng)：室上性心動(dòng)過速、心悸、心動(dòng)過速、有時(shí)出現(xiàn)面色潮紅、胸痛、呼吸困難、罕見心電圖異常（ST-T的異常）、顏面疼痛。胎兒的心動(dòng)過速、心律不齊。肝臟：有時(shí)出現(xiàn)肝功能的損害（GOT、GPT等的升高）。血液系統(tǒng)：罕見血小板減少。精神神經(jīng)系統(tǒng)：有時(shí)出現(xiàn)振顫、麻木感、頭痛、四肢末端發(fā)熱感、無力感、罕見出汗、眩暈。消化系統(tǒng)：有時(shí)有惡心感、嘔吐、便秘、伴淀粉酶升高的唾液腺腫脹。過敏癥：有時(shí)出現(xiàn)出皮疹、瘙癢、罕見紅斑、腫脹。給藥部位：有時(shí)會(huì)有血管痛、靜脈炎出現(xiàn)。其他：一過性血糖升高、CPK（肌酸硫酸激酶）升高、有時(shí)出現(xiàn)尿糖的變化、發(fā)熱，罕見出冷汗。孕婦用藥后新生兒低血鈣、低血糖、腸梗阻的癥狀，但很少見。第六頁(yè)，共20頁(yè)。主要不良反應(yīng)第七頁(yè)，共20頁(yè)。1.心率加快、心律不齊、低血壓

腎上腺素β受體存在于機(jī)體多個(gè)器官系統(tǒng)，由于鹽酸利托君對(duì)孕婦心臟β1受體同時(shí)具有輕微的激動(dòng)作用使心率加快。臨床表現(xiàn)為心悸、胸悶、氣急、胸痛等不適，一般經(jīng)吸氧和側(cè)臥位緩解。孕婦多能耐受，真正需停藥的僅3.3%。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道，孕婦心率與鹽酸利托君用藥量呈正相關(guān)，隨用藥量增加心率加快。但實(shí)際孕婦心率增加有一定限度(≤140次/min)。在最初用藥時(shí)孕婦心率明顯增加，隨著藥量增加心率呈逐漸穩(wěn)定甚至下降趨勢(shì)，有學(xué)者稱為減敏現(xiàn)象。（隨著劑量的增加，孕婦和胎兒心率增加，之后又呈穩(wěn)定甚至下降趨勢(shì)，稱為減敏現(xiàn)象或β受體衰減效應(yīng)。β受體衰減效應(yīng)使孕婦胎兒心率可趨于平穩(wěn)）。心率增加有助于評(píng)估子宮肌肉收縮反應(yīng)的程度，認(rèn)為心率受β2受體激動(dòng)劑劑量的影響，間接反映出子宮肌細(xì)胞對(duì)β2受體激動(dòng)劑劑量的影響。故認(rèn)為心率可作為評(píng)價(jià)利托君藥物療效的指標(biāo)之一。一些研究認(rèn)為孕婦心率≤140次/min的前提下，適當(dāng)調(diào)整用藥劑量及用藥時(shí)間可達(dá)到良好的治療效果。第八頁(yè)，共20頁(yè)。在心血管系統(tǒng)β2受體興奮可致微小動(dòng)脈血管舒張，舒張壓降低。但由于β1受體興奮增加心率、每搏量的代償作用，無明顯生理表現(xiàn)。使用β受體興奮劑后可出現(xiàn)心律失常，多為無癥狀的室上性心律失常。竇性心動(dòng)過速發(fā)生率達(dá)100%，非特異性T波改變達(dá)25%。因心肌酶無明顯增高，提示鹽酸利托君不直接損害心肌。心電圖改變被認(rèn)為與電解質(zhì)失衡有關(guān)。Holter監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，癥狀性心律失常發(fā)生在血鉀水平最低時(shí)。靜滴安寶后引起孕婦心率的增加對(duì)于母胎均有利。孕婦心率增加,使每分鐘心輸出量增加約2.5L/min,同時(shí)安寶有直接擴(kuò)張母體胎盤血管的作用,足以保證母胎重要器官的血液供應(yīng),尤其是胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。第九頁(yè)，共20頁(yè)。2高血糖、低血鉀由于胰腺、肝臟、脂肪組織中有β受體存在，所以β受體興奮會(huì)產(chǎn)生代謝方面的不良反應(yīng)。它使血漿胰島素、血糖、脂肪酸水平升高，這些變化將促成酮癥酸中毒。血糖和胰島素水平通常在用藥后3h達(dá)高峰，于24h內(nèi)降至正常。血糖升高伴隨一過性血鉀降低。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注利托君2min后孕婦血鉀開始降低，這種低血鉀發(fā)生快，早于血糖、胰島素變化。用藥后4h平均血鉀水平為2.5mmol/L。血鉀最低水平通常發(fā)生在用藥后6h，其原因推測(cè)是由于β2受體激動(dòng)劑與β2受體結(jié)合后細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度升高，隨后激活鈉鉀三磷酸腺苷酶，導(dǎo)致細(xì)胞重吸收鉀增多，細(xì)胞外鉀流入細(xì)胞內(nèi)造成。同時(shí)早產(chǎn)孕婦心理負(fù)擔(dān)重，入院前后飲食不正常，也增加低血鉀的發(fā)生率。這種現(xiàn)象多于6～8h后鉀重返細(xì)胞外，而血鉀濃度恢復(fù)正常時(shí)。國(guó)內(nèi)資料表明，利托君用藥期間的平均血糖未受明顯影響。其所引起的血糖升高是輕微的，且是一過性，血糖隨反復(fù)用藥可波動(dòng)。在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖情況下可考慮應(yīng)用于妊娠期糖尿病患者。第十頁(yè)，共20頁(yè)。第十一頁(yè)，共20頁(yè)。3.肺水腫β受體興奮劑類藥物(如利托君、特布他林等)用于抗早產(chǎn)治療時(shí)，可造成孕婦急性肺水腫。在加拿大的大樣本調(diào)查的發(fā)生率為3‰。存在感染的患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)較無感染者明顯增高。其他危險(xiǎn)因素有醫(yī)源性容量超負(fù)荷、多胎妊娠和貧血，其機(jī)制尚不十分明確。β受體興奮類藥物可引起水、鈉潴留，造成24～48h內(nèi)機(jī)體容量超負(fù)荷。此類藥物可致毛細(xì)血管通透性增加，干擾心臟節(jié)律，引起心肌缺血。國(guó)外個(gè)案報(bào)道發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期口服利托君，多胎妊娠，使產(chǎn)婦易罹患產(chǎn)科肺水腫。大量β受體興奮劑類藥物與抗早產(chǎn)劑量的硫酸鎂靜脈滴注合用被認(rèn)為是另外一種協(xié)同因素，故β受體興奮劑與硫酸鎂合用是禁忌的。應(yīng)用利托君類藥物治療的孕婦出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征（進(jìn)行性呼吸窘迫，難治性低氧血癥）的表現(xiàn)時(shí)應(yīng)考慮肺水腫的可能。其X線胸片顯示典型肺水腫的肺部表現(xiàn)，及正常大小的心臟。同時(shí)要鑒別引起呼吸困難的其他疾病，如血栓栓塞性疾病、羊水栓塞、圍生期心肌病等。盡管利托君引起的產(chǎn)科肺水腫X線胸片顯示廣泛浸潤(rùn)伴嚴(yán)重低血氧，但盡早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)充分地治療，患者預(yù)后多良好。第十二頁(yè)，共20頁(yè)。4.橫紋肌溶解癥橫紋肌溶解癥是由于急性骨骼肌損傷造成壞死肌肉組織向血液中不斷釋放酶、電解質(zhì)和代謝產(chǎn)物的一種疾病。臨床表現(xiàn)為彌散性肌肉痛、全身乏力和葡萄酒色尿，有時(shí)可因肌球蛋白尿?qū)е履I小管異常性腎損傷?；?yàn)室檢查顯示血肌酸激酶水平明顯升高，乳酸脫氫酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、二磷酸果糖酶輕度升高，尿中檢出肌球蛋白，呈典型的暗紅色尿。造成橫紋肌溶解癥的原因是高強(qiáng)度肌肉訓(xùn)練、病毒細(xì)菌感染、炎性肌病、代謝性肌病燒傷、藥物等。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道1例31歲初孕婦，孕28周因抗早產(chǎn)口服鹽酸利托君300mg/d，1周后出現(xiàn)四肢肌肉痛和全身乏力。孕32周再次出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀，入院靜脈滴注鹽酸利托君100μg/min持續(xù)靜脈滴注，共2d及50μg/min持續(xù)靜脈滴注，共2d，之后改口服600mg/d，共1d，300mg/d維持。經(jīng)治療后，肌肉痛及乏力癥狀加重。孕36周再次入院時(shí)因嚴(yán)重的四肢無力致站立行走困難。患者既往無神經(jīng)肌肉疾病病史。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果:肌酸激酶25000U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶150U/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶140U/L，腎功能、紅細(xì)胞沉降率、自身抗體均正常。產(chǎn)后3個(gè)月癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室檢查正常。第十三頁(yè)，共20頁(yè)。鹽酸利托君造成肌肉細(xì)胞損傷的機(jī)制尚不清楚，人們就此提出了直接和間接損傷的假設(shè)。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，靜脈應(yīng)用β受體興奮劑可致胎兒心肌細(xì)胞壞死，以支持直接損傷的假設(shè)。間接損傷可能與β受體興奮劑所致的低血鉀有關(guān)。肌肉收縮時(shí)肌間質(zhì)動(dòng)脈舒張以供氧。動(dòng)脈舒張需要鉀離子參與。低鉀血癥時(shí)使肌肉出現(xiàn)一過性缺血，造成肌細(xì)胞的間接損傷。因此，接受鹽酸利托君治療的孕婦應(yīng)注意肌肉痛癥狀，必要時(shí)檢測(cè)肌酸激酶水平。第十四頁(yè)，共20頁(yè)。5.粒細(xì)胞減少在1986年，粒細(xì)胞減少即被列入鹽酸利托君的嚴(yán)重不良反應(yīng)中。國(guó)外報(bào)道了3例鹽酸利托君抗早產(chǎn)治療中導(dǎo)致嚴(yán)重的孕婦粒細(xì)胞減少的病例。總結(jié)其特點(diǎn):3例均長(zhǎng)期靜脈滴注鹽酸利托君，平均療程為30.3d，總劑量為4800～17700mg，白細(xì)胞最低降至2×10^9/L，中性粒細(xì)胞降至0%。鹽酸利托君致中性粒細(xì)胞減少癥與免疫介導(dǎo)的毒性反應(yīng)與骨髓抑制有關(guān)，妊娠期免疫功能的改變可影響機(jī)體對(duì)病原體的清除，增加感染的嚴(yán)重程度，且部分早產(chǎn)原因?yàn)榻q毛膜羊膜炎，長(zhǎng)期使用鹽酸利托君造成的中性粒細(xì)胞減少使母兒均面臨嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。第十五頁(yè)，共20頁(yè)。6.利托君治療對(duì)胎兒的影響國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，在對(duì)長(zhǎng)期靜脈滴注鹽酸利托君治療的孕婦行剖宮產(chǎn)術(shù)時(shí)取母血、臍血、羊水，測(cè)量其中鹽酸利托君濃度顯示，母血99～332μg/L、臍動(dòng)脈血75.9～250.5μg/L、臍靜脈血174．7～213.0μg/L、羊水126～424μg/L。藥物可通過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)，且長(zhǎng)期用藥較短期用藥的胎兒循環(huán)和羊水中的藥物濃度要高。國(guó)內(nèi)外報(bào)道中，鹽酸利托君對(duì)胎兒循環(huán)、代謝有一定影響。利托君引起的孕婦血糖升高可造成胎兒血糖波動(dòng)，刺激胎兒胰島素分泌，使胎兒體內(nèi)糖、蛋白合成增強(qiáng)，脂肪分解減少，致胎兒過度生長(zhǎng)。胎兒的心率加快、大腦中動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)上升、臍動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)降低、左心排血量上升、降主動(dòng)脈和腎動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)較用藥前無明顯變化。藥物改變胎兒大腦、胎盤血流，選擇性影響左心室。胎兒超聲心動(dòng)可見非對(duì)稱性室間隔肥大。長(zhǎng)期用藥與腦癱發(fā)生有關(guān)。新生兒生后應(yīng)注意低血糖、低血壓、低鈣及心動(dòng)過速等問題。第十六頁(yè)，共20頁(yè)。處理措施采用利托君抗早產(chǎn)治療中，應(yīng)了解其發(fā)生機(jī)制，對(duì)藥物所致不良反應(yīng)采取相應(yīng)治療和處理措施，緩解癥狀，降低發(fā)生率。用藥時(shí)密切注意孕婦心率，發(fā)現(xiàn)心悸、胸悶時(shí)予以吸氧、側(cè)臥位。出現(xiàn)胸痛時(shí)應(yīng)進(jìn)一步評(píng)價(jià)孕婦心功能或停藥。孕婦既往有或可疑心臟病史者應(yīng)禁用此類藥物。糖耐量異常及糖尿病患者用藥時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血糖，必要時(shí)調(diào)整胰島素用量，以免出現(xiàn)酮癥酸中毒。低血鉀多為一過性，無需治療。如出現(xiàn)心電圖改變應(yīng)考慮補(bǔ)鉀治療。針對(duì)利托君致患者肺水腫應(yīng)盡早停藥、限制液體入量、采取機(jī)械通氣等措施。避免同時(shí)合用硫酸鎂而增加肺水腫的發(fā)生率。利托君與皮質(zhì)激素同時(shí)使用時(shí)應(yīng)注意水電解質(zhì)平衡監(jiān)測(cè)。長(zhǎng)期用藥時(shí)應(yīng)檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨、肌酸激酶及血常規(guī)。盡早發(fā)現(xiàn)肝功異常、橫紋肌溶解、粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。出現(xiàn)嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少，應(yīng)停藥。對(duì)于鹽酸利托君所致的粒細(xì)胞減少癥使用粒細(xì)胞集落刺激因子100μg/d，3～7d可得到有效治療。用藥期間應(yīng)限制液體入量2500mL/d，多胎應(yīng)更少。新生兒應(yīng)注意低血糖、低血鈣、高膽紅素血癥。第十七頁(yè)，共20頁(yè)。藥物的相互作用1.避免與β受體激動(dòng)劑和抑制劑同時(shí)使用。

2.同時(shí)使用皮質(zhì)類激素可導(dǎo)致肺水腫，嚴(yán)重者致死亡。

3.下列藥物同時(shí)使用，可加重對(duì)心血管的影響，特別是心律失?；虻脱獕海孩倭蛩徭V

②二氮嗪(能松弛血管平滑肌，降低周圍血管阻力，使血壓急劇下降。在降壓的同時(shí)，并不降低心輸出量，故腦、腎、冠脈的血流量不變。適用于高血壓危象的急救.還能抑制胰臟β細(xì)胞分泌胰島素，可用作升血糖藥.)

③哌替啶

④強(qiáng)效麻醉劑。

4.在副交感神經(jīng)阻滯劑如阿托品存在下可導(dǎo)致高血壓。

5.與其它副交感神經(jīng)胺