內(nèi)濕(痰濕)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的意義

內(nèi)濕（痰濕）在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的意義內(nèi)濕（痰濕）在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的意義類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis,RA）是一種慢性自身免疫性疾病，中醫(yī)認(rèn)為，由于風(fēng)、寒（熱）、濕三氣雜合侵襲人體所致，其中外濕是主要致病因素。隨著對(duì)本病觀察與研究的不斷深入，內(nèi)生痰濕在本病中的作用與意義亦不容忽視，由于痰濕導(dǎo)致RA患者肥胖及脂肪堆積，其分泌的脂肪因子在RA的發(fā)生、發(fā)展及治療效應(yīng)上亦產(chǎn)生相應(yīng)影響。因此，應(yīng)重視內(nèi)生痰濕在RA疾病過(guò)程中的意義。Abstract：Rheumatoidarthritis（RA）isachronicautoimmunedisease.TCMtheorybelievesthatwind，cold，anddampnessresultinRA，withtheexternaldampnessasthemianpathogenicfactor.Withtheobservationandresearchonthedeepeningofthedisease，theroleandsignificanceofinternal-causedphlegm-dampnessinthisdiseasecannotbeignored.Phlegm-dampnesscancauseobesityandfataccumulationinRApatients，andthesecretionofadipokinesintheoccurrenceanddevelopmentofRAandthetreatmenteffectalsohaveacorrespondingimpact.Therefore，attentionshouldbepaidtothesignificanceofinternal-causedphlegm-dampnessinthecourseofRAdisease.Keywords：rheumatoidarthritis；phlegm-dampness；adipokines類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）臨床表現(xiàn)以關(guān)節(jié)疼痛為主，屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，是因正氣虛弱，風(fēng)、寒（熱）、濕三邪雜合而至，侵犯肢體經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)所致，其中外濕是引起發(fā)病的外在重要病因之一。同時(shí)，外濕侵襲最易引動(dòng)內(nèi)濕，當(dāng)外濕侵襲人體后，會(huì)引起內(nèi)生痰濕的產(chǎn)生，進(jìn)而引發(fā)關(guān)節(jié)痛及其他系統(tǒng)的一系列改變。因此，內(nèi)生痰濕在RA疾病中的作用應(yīng)引起重視。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)RA認(rèn)識(shí)的不斷深入，內(nèi)生痰濕已逐漸成為RA內(nèi)在病機(jī)關(guān)鍵。中醫(yī)認(rèn)為，內(nèi)濕的產(chǎn)生多因素體肥胖，脾的運(yùn)化功能和輸布津液的功能障礙，從而引起水濕痰濁蓄積停滯。茲就內(nèi)濕在RA褻病中的作用闡述如下。1外濕侵襲導(dǎo)致或加重內(nèi)生痰濕“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”，當(dāng)外濕侵襲人體時(shí)，不僅痹阻肢體氣血筋骨經(jīng)絡(luò)，導(dǎo)致“不通則痛”，且最易困脾。脾主運(yùn)化水濕，喜燥而惡濕，脾受濕困則功能失調(diào)，致水濕停聚而生痰，痰濁流竄骨節(jié)經(jīng)絡(luò)，閉阻氣血，血滯為瘀，致筋骨疼痛。董西園《醫(yī)級(jí)》論頑痹久痹時(shí)指出：“痹非三氣，患在痰瘀。”葉天士《臨證指南醫(yī)案》認(rèn)為“經(jīng)以風(fēng)寒濕三氣合而為痹，然經(jīng)年累月，外邪留著，氣血皆傷，其他為敗痰凝瘀，混處經(jīng)絡(luò)”。因外濕致臟腑氣機(jī)功能失調(diào)，尤以脾之功能障礙，造成津液停聚，變生痰濕，痰濕又成為新的致病因素，導(dǎo)致RA一系列病變發(fā)生。因此，RA的內(nèi)生痰濕往往變成疾病發(fā)展過(guò)程中的重要病機(jī)演變。內(nèi)生痰濕成為RA新的致病因素。在RA疾病發(fā)展過(guò)程中，外感風(fēng)寒、濕熱之邪侵襲人體，濕為陰邪，其性黏滯，脾喜燥惡濕，外濕最易傷脾，脾傷又生內(nèi)濕，加之RA患者常素體脾虛，導(dǎo)致內(nèi)生痰濕形成。隨著病情的進(jìn)展，痰濕等水液代謝產(chǎn)物的不斷聚集，痰濕之邪逐漸增多，體內(nèi)脂肪細(xì)胞不斷沉積，內(nèi)生痰濕成為一個(gè)新的致病因素作用于RA患者機(jī)體。濕邪阻礙，氣滯而血瘀，痰濕久聚又可致瘀。《類證治裁?痹證》認(rèn)為痹久“必有濕痰敗血瘀滯經(jīng)絡(luò)”。內(nèi)外濕邪夾雜，致本病反復(fù)發(fā)作，遷延難愈。隨著痰濕在RA患者體內(nèi)積聚，一方面，患者體內(nèi)脂肪逐漸增多，其分泌的脂肪因子也逐步參與到RA免疫炎性反應(yīng)過(guò)程中，如趨化素、抵抗素、瘦素及內(nèi)脂素等，在RA炎癥進(jìn)展及免疫損傷中發(fā)揮重要作用［1］。另一方面，隨著痰濕凝聚，濕與熱相互搏結(jié)，內(nèi)濕日久化熱，可致關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，甚至骨破壞。研究表明，濕熱瘀阻不僅是活動(dòng)期RA的主要病機(jī)，也是導(dǎo)致RA骨質(zhì)破壞的主要病理因素，貫穿整個(gè)疾病的始終［2］。《靈樞.刺節(jié)真邪》有“熱勝其寒，則爛肉腐肌為膿，內(nèi)傷骨為骨蝕”。因此，痰濕參與RA患者疾病的發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程，并影響治療效果?，F(xiàn)代相關(guān)研究痰濕使類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者脂肪分布變化中醫(yī)認(rèn)為“肥人多痰濕”。痰濕壅盛患者往往表現(xiàn)體質(zhì)量增加或不同程度脂肪堆積。肥胖是痰濕證的特征性臨床表現(xiàn)，“氣虛肥白之人，濕痰滯于上”（《醫(yī)學(xué)正傳》）。研究顯示，肥胖人群中分布頻率最高的中醫(yī)病理因素為痰、濕和熱，痰濕與熱是肥胖形成的關(guān)鍵病理因素［3］。而RA患者早期出現(xiàn)肥胖的幾率增加也佐證了內(nèi)濕在RA疾病中的作用。在RA患者中，隨著痰濕在體內(nèi)的凝聚，其身體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，脂肪逐漸增多。目前，越來(lái)越多的研究支持RA患者在疾病的發(fā)展過(guò)程中有身體成分結(jié)構(gòu)改變的過(guò)程，AjeganovaS等［4］觀察了1596例診斷為RA的患者，隨訪中位年9.5年，發(fā)現(xiàn)RA患者的脂肪逐漸增加，超重患者從最初46%到觀察節(jié)點(diǎn)時(shí)達(dá)到55%；ClaireI等［5］研究也發(fā)現(xiàn)，RA患者在疾病過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)瘦脂肪的減少和胖脂肪的增加，此即中醫(yī)所謂痰濕凝聚的過(guò)程。“肥人多痰濕”。痰濕體質(zhì)研究揭示了痰濕體質(zhì)與肥胖顯著相關(guān)［6］。FengJ等［7］Meta分析揭示了肥胖在RA發(fā)病中重要作用，顯示肥胖使RA風(fēng)險(xiǎn)增加，患者體質(zhì)量指數(shù)和RA風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。隨著內(nèi)生痰濕的產(chǎn)生，RA患者往往出現(xiàn)體質(zhì)量及脂肪含量增加。研究表明，在RA和強(qiáng)直性脊柱炎（AS）患者中都有身體成分的改變，不同在于RA患者中肥胖人數(shù)增加，其內(nèi)臟脂肪也增加，而AS患者卻往往有較低的總脂肪量，較多瘦脂肪［8］。說(shuō)明RA患者總脂聯(lián)素和高分子量脂聯(lián)素比例都增加，而AS患者的瘦素和瘦素/脂肪量減少了。提示在RA發(fā)病中痰濕因素的作用，而AS患者則以腎虛督寒為主［9］。痰濕、脂肪因子和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎密切相關(guān)隨著內(nèi)生痰濕增加，RA患者脂肪組織也逐漸增加，白色脂肪組織分泌的脂肪細(xì)胞因子參與RA的發(fā)病，產(chǎn)生一系列系統(tǒng)病理?yè)p傷。目前認(rèn)為，白色脂肪組織作為一種多效性器官，不僅具有內(nèi)分泌功能，且參與多種病理生理過(guò)程，包括免疫和炎性反應(yīng)。研究提示，脂聯(lián)素能促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1a及促炎癥因子白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-17的表達(dá)，從而參與RA血管翳的發(fā)生發(fā)展［10］。而關(guān)節(jié)中高表達(dá)的脂聯(lián)素極有可能通過(guò)持續(xù)作用于滑膜成纖維細(xì)胞，通過(guò)促進(jìn)HIF-1a及促炎癥因子IL-6、IL-17的表達(dá)，參與RA血管翳的發(fā)生發(fā)展，中/高分子量的脂聯(lián)素上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-B、IL-6、IL-1Ra、前列腺素E2（PGE2）、IL-8、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的分泌［11］，重組脂聯(lián)素因子能促進(jìn)滑膜成纖維細(xì)胞分泌單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），并能誘導(dǎo)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化激活的關(guān)鍵基因核因子-kB受體活化因子配體（RANKL）高表達(dá)［12］。GomezR等［13］研究認(rèn)為，脂肪因子參與RA發(fā)病，影響組織和細(xì)胞，包括滑膜、軟骨、骨骼和免疫細(xì)胞。慢性炎性反應(yīng)疾病如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎及慢性胰腺炎等患者血清chemerin水平明顯升高，其水平與炎性介質(zhì)如高敏C-反應(yīng)蛋白、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）-a呈正相關(guān)。用chemerin蛋白孵育人滑膜細(xì)胞后，促炎因子如IL-8、TNF-a和IL-1B等表達(dá)均上調(diào)［14］。另有研究認(rèn)為，AD在關(guān)節(jié)炎中作為促炎因子，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解和關(guān)節(jié)破壞。脂聯(lián)素增加軟骨細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-3表達(dá)和促炎介質(zhì)（一氧化氮合酶H、MMP-9、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1和IL-8）分泌和活化，刺激RA滑膜成纖維細(xì)胞PGE2、IL-6、IL-8、VEGF、MMP-1和MMP-13、環(huán)氧合酶-2和微粒體PGE合酶1分泌，增加RA淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞因子、趨化因子合成。這些研究支持脂聯(lián)素在RA病理中的作用。另外，脂聯(lián)素水平的增加與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎活動(dòng)度評(píng)分（DAS28）、紅細(xì)胞沉降率、類風(fēng)濕因子呈正相關(guān)［14］。痰濕因素影響免疫功能研究發(fā)現(xiàn)，濕邪阻遏氣機(jī)的特點(diǎn)與T女田胞受體（TCR）相關(guān)，T細(xì)胞免疫機(jī)制的異?？赡苁菨裥皩?dǎo)致陽(yáng)氣受阻的內(nèi)在調(diào)控機(jī)制之一［15］。RA的發(fā)生與異?；罨腡細(xì)胞密切相關(guān)，異常的T淋巴細(xì)胞在趨化因子的介導(dǎo)下選擇性進(jìn)入關(guān)節(jié)滑膜，成為浸潤(rùn)滑膜的主要細(xì)胞種類，而這些高度活化的T細(xì)胞可通過(guò)其他細(xì)胞的功能，誘發(fā)或加重RA病情的發(fā)展。祛痰除濕是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎重要方法痰濕影響類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療結(jié)局RA患者體內(nèi)痰濕蘊(yùn)結(jié)，導(dǎo)致急性期的一系列臨床表現(xiàn)，包括體內(nèi)脂肪堆積及肥胖的發(fā)生。治療RA應(yīng)中西醫(yī)結(jié)合，佐以祛痰化濕，使經(jīng)絡(luò)得通，氣血調(diào)和；否則，痰濕可能影響RA的治療結(jié)局。IannoneF等［16］研究發(fā)現(xiàn)，在RA患者接受生物治療過(guò)程中，肥胖會(huì)使生物制劑的臨床治療結(jié)局不佳。BakerJF等［17］觀察了66例RA患者，使用常規(guī)生物制劑anti-TNF治療12個(gè)月，發(fā)現(xiàn)肥胖患者DAS28緩解率明顯低于正常體質(zhì)量患者。另一項(xiàng)研究表明，肥胖的RA患者在首次腫瘤壞死因子抑制劑的失敗后，開始non-anti-TNF藥物（主要是利妥昔單抗），仍然有一個(gè)不佳的臨床治療反應(yīng)，研究者采用DAS28評(píng)價(jià)，肥胖者的臨床緩解率然要低于正常體質(zhì)量患者。與正常體質(zhì)量者相比，體質(zhì)量指數(shù)高和肥胖RA患者往往有更高的疾病活動(dòng)度，且在疼痛程度和時(shí)間方面獲得持續(xù)緩解較少、一般健康狀態(tài)更差[18]，提示RA患者體內(nèi)痰濕蘊(yùn)結(jié)，對(duì)藥物的治療效果會(huì)產(chǎn)生一定影響。由此可見，在中西醫(yī)結(jié)合治療中，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)健脾化濕祛痰對(duì)RA的治療可起到事半功倍的效果。祛痰除濕中藥可抑制自身免疫反應(yīng)有研究提示，健脾化濕法能調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)，進(jìn)而減少免疫球蛋白、類風(fēng)濕因子的產(chǎn)生和免疫復(fù)合物的形成，減少細(xì)胞活性物質(zhì)在滑膜的沉積[19]；且能調(diào)節(jié)TGF-b1/SmadS信號(hào)通路，促進(jìn)滑膜細(xì)胞凋亡，減少進(jìn)入外周循環(huán)的淋巴細(xì)胞數(shù)，相應(yīng)減少了自身反應(yīng)淋巴細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而抑制自身免疫反應(yīng)[20]。小結(jié)在RA患者中，外感風(fēng)、寒（熱）、濕三邪可導(dǎo)致疾病的發(fā)生，隨著外濕傷脾，加劇了患者內(nèi)生痰濕的形成，痰濕使RA患者脂肪分布變化。流行病學(xué)也提示RA患者體內(nèi)脂肪成分增加，脂肪細(xì)胞釋放的脂肪因子參與了RA疾病的發(fā)生發(fā)展及治療結(jié)局。另外，痰濕在RA患者發(fā)生發(fā)展及藥物治療效果等方面密切相關(guān)。因此，臨證應(yīng)關(guān)注內(nèi)（痰）濕在RA中的作用。參考文獻(xiàn)：KRYSIAKR，HANDZLIK-ORLIKG，OKOPIENB，etal.Theroleofadipokinesinconnectivetissuediseases[J].EuropeanJournalofNutrition，2012，51：513-528.[2]鞏勛，姜泉，曹煒，等.濕熱瘀阻與活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨侵蝕[J].中醫(yī)雜志，2014，55（14）：1189-1192.廖凌虹，李燦東，黃守清，等.肥胖病的中醫(yī)病理因素及其與血清脂肪因子相關(guān)性的研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2012，27（12）：3057-3060.AJEGANOVAS，ANDERSSONML，HAFSTROMI.Associationofobesitywithworsediseaseseverityinrheumatoidarthritisaswellaswithcomorbidities：along-termfollowupfromdiseaseonset[J].ArthritisCareRes（Hoboken），2013，65（1）：78-87.CLAIREI.Obesityandinflammatoryarthritis：impactonoccurrence，diseasecharacteristicsandtherapeuticresponse[J].RMDOpen，2015，1（1）：e000012.王琦，葉加農(nóng)，朱燕波，等.中醫(yī)痰濕體質(zhì)的判定標(biāo)準(zhǔn)研究5.中華中醫(yī)藥雜志，2006，11（2）：73-75.FENGJ，CHENQ，YUJ，etal.Bodymassindexandriskofrheumatoidarthritis：Ameta-analysisofobservationalstudies[J].Medicine（Baltimore），2016，95（8）：e2859.TOUSSIROT?，GRANDCLEMENTE，GAUGLERB，etal.Serumadipokinesandadiposetissuedistributioninrheumatoidarthritisandankylosingspondylitis.Acomparativestudy[J].FrontImmunol，2013，13（4）：453-455.[9]李學(xué)義，張杰.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與強(qiáng)直性脊柱炎中醫(yī)病機(jī)異同分析[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2016，5（7）：40-42.CHENX，LUJ，BAOJ，etal.Adiponectin：abiomarkerforrheumatoidarthritis[J].CytokineGrowthFactorRev，2013，24（1）：83-89.SKALSKAU，KONTYE.Adiponectinisoformsandleptinimpactonrheumatoidadiposemesenchymalstemcellsfunction[J].StemCellsInt，2016，10：1155.[12]王磊，王婭妮，張繆佳，等.脂聯(lián)素促進(jìn)HIF-1a及炎癥因子表達(dá)參與RA發(fā)病機(jī)制的研究切.現(xiàn)代免疫學(xué)，2015，36（5）：399-404.G?MEZR，CONDEJ，SCOTECEM，etal.“What’snewinourunderstandingoftheroleofadipokinesinrheumaticdiseases？”[J].NatureReviewsRheumatology，2011，7（9）：528-536.KANEKOK，MIYABEY，TAKAYASUA，etal.Chemerinactivatesfibroblast-likesynoviocytesinpatientswithrheumatoidarthritis[J].ArthritisRev，2011，13：