有心血管合并癥的高血壓患者臨床治療策略

最新：有心血管合并癥的高血壓患者臨床治療策略血壓升高是心血管并發(fā)癥的主要原因，全球每年有1080萬人死亡[1-2]。在大多數(shù)主要高血壓指南中，高血壓定義為收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）≥140/90?mmHg[3-5]，但2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指南除外，該指南將高血壓定義為≥130/80?mmHg[6]。在過去的20~30年里，隨著血壓測(cè)量設(shè)備和降壓劑的普及，許多國(guó)家的高血壓治療和控制都有所改善[7]。然而，鑒于受影響的患者數(shù)量不斷增加[7]、診斷患者的管理和治療不善[10]，以及隱性高血壓的高患病率[11]，高血壓仍然是全球主要的健康負(fù)擔(dān)[7-9]。此外，大多數(shù)國(guó)家對(duì)高血壓的知曉率較低，尤其是社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景較低的個(gè)人[7-8]。據(jù)調(diào)查，我國(guó)高血壓患者人數(shù)超過3億。流行病學(xué)調(diào)查顯示，65歲及以上的老年人常多種疾病并存。特別是高血壓患者合并心血管疾病，促使心血管和死亡危險(xiǎn)顯著增加。有心血管合并癥的高血壓患者血壓控制目標(biāo)是多數(shù)？使用什么樣的降壓藥？目前已引起人們的關(guān)注。本文總結(jié)了較新的發(fā)生了心血管合并患者的高血壓管理。冠狀動(dòng)脈疾病INTERHEART試驗(yàn)結(jié)果顯示20%的心肌梗死可歸因于高血壓[12]。一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告指出，診室收縮壓每降低10mmHg，風(fēng)險(xiǎn)降低17%[13]。高血壓指南建議診室收縮壓為120~140mmHg，舒張壓為70~80mmHg[14-15]。在接受血運(yùn)重建的冠狀動(dòng)脈疾病患者中，是否仍然存在J曲線現(xiàn)象尚不清楚[16-17]。在冠狀動(dòng)脈疾病中，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻滯劑[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）)或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑（CCB）是抗高血壓治療的基石[18-20]。ACEI在射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（HFrEF）中變得不可或缺[21-25]。隨后證實(shí)可以降低急性心肌梗死后24小時(shí)內(nèi)，射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（HFpEF）心肌梗死的患者死亡率方面的益處[26-27]，并用于預(yù)防無心力衰竭（HF）的動(dòng)脈粥樣硬化患者心肌梗死[28-32]。其他試驗(yàn)證實(shí)了上述的結(jié)果[33-40]。ASCOT-BPLA試驗(yàn)提前終止，氨氯地平聯(lián)合培哚普利在減少心血管事件方面優(yōu)于阿替洛爾聯(lián)合芐氟噻嗪[41]。RAS阻滯劑通過抗炎和抗凋亡作用保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，減少心肌缺血后左心室重構(gòu)[31,39,42-45]。心肌梗死后，除了阿替洛爾外[46]，β受體阻滯劑降低了31%的復(fù)發(fā)性冠狀動(dòng)脈疾病事件的風(fēng)險(xiǎn)[47]。歐洲心血管學(xué)會(huì)（ESC）指南建議用β受體阻滯劑和長(zhǎng)效CCB治療以緩解癥狀[48-52]。慢性心力衰竭高血壓是HF發(fā)生的最重要的危險(xiǎn)因素之一[53-54]。經(jīng)過20年的隨訪，在91%的病例中，高血壓發(fā)生在HF之前。與血壓正常的人相比，HF的危害在男性中高出2倍，在女性中高出3倍。與血壓小于140/90mmHg相比，診室血壓≥160/100mmHg，HF事件的增量增加2倍[55]。影響心室-動(dòng)脈耦合的阻力（由全身微血管阻力決定的外周阻力）和脈動(dòng)成分（主動(dòng)脈僵硬度和動(dòng)脈波反射幅度）的后負(fù)荷的病理變化在HF的發(fā)展中起主要作用[56]。偏心性肥大開始發(fā)生或發(fā)展為同心性左室肥大[57-59]。高血壓導(dǎo)致缺血性心臟病偏心重塑和EF降低[57-59]。在HFpEF患者中，高血壓發(fā)生率高[60]，引發(fā)進(jìn)一步的同心室肥厚并隨后出現(xiàn)舒張功能障礙[61]。女性左心室肥厚的患病率高于男性。雖然射血分?jǐn)?shù)（EF）在高血壓左室肥厚中通常保留（LVEF≥50%），但它代表了左室收縮功能障礙的前兆[62]，表明從左室肥厚到EF惡化的連續(xù)性[57]。抗高血壓治療降低了HF事件的風(fēng)險(xiǎn)[63-66]。心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的高血壓患者接受強(qiáng)化治療（目標(biāo)血壓<120mmHg），HF風(fēng)險(xiǎn)比寬松的診室SBP目標(biāo)（目標(biāo)血壓<140mmHg）低38%[67]。腎功能和白蛋白尿都是獨(dú)立的加性HF風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物，但沒有改變強(qiáng)化血壓控制的效果[68]。在包括123項(xiàng)研究的613815例患者的薈萃分析中，診室SBP降低10mmHg與HF相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低28%有關(guān)[8]。一致的是，新發(fā)HF的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)大大降低了42%[69]。2.1心力衰竭預(yù)防利尿劑、ACEI和ARB降壓治療預(yù)防HF比CCB降壓治療更有效[69-71]。在糖尿病腎病中，非奈利酮（finerenone）降低了HF的風(fēng)險(xiǎn)[72]。β受體阻滯劑除了降低血壓的有益作用外，并沒有顯著降低HF的風(fēng)險(xiǎn)[73]。在ALLHAT試驗(yàn)中，與氯噻酮相比，多沙唑嗪與HF風(fēng)險(xiǎn)加倍有關(guān)[74]。此外，氯噻酮在預(yù)防HFpEF方面優(yōu)于賴諾普利、氨氯地平和多沙唑嗪，而HFrEF則不然[75]。血壓控制可導(dǎo)致左室質(zhì)量下降。與ARB、ACEICCB相比，β受體阻滯劑降低左室質(zhì)量的效果較差[76]。沙庫巴曲/纈沙坦（Sacubitril/valsartan）是一種血管緊張素受體-中性溶酶抑制劑（ARNI），降低左室質(zhì)量[77]，N-末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）水平和脈壓比ARB更明顯[78]。對(duì)調(diào)查沙庫巴曲/纈沙坦高血壓試驗(yàn)的薈萃分析顯示，沙庫巴曲/纈沙坦（每日200或400毫克）降低收縮壓和舒張壓比纈沙坦更明顯[79]。2.2HFrEF患者的降壓治療沒有試驗(yàn)專門研究HFrEF和高血壓患者的抗高血壓治療[80-81]。在HFrEF中，不受控制的高血壓是罕見的[81]。RAS阻滯劑，醛固酮受體拮抗劑（MRA）和β受體阻滯劑被推薦使用。沙庫巴曲/纈沙坦在降低HF住院率、心血管死亡率和全因死亡率方面優(yōu)于依那普利[82]。沙庫巴曲/纈沙坦改善生活質(zhì)量[82]并減輕估測(cè)腎小球慮過率（eGFR）下降[83]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑降低HF住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[81,84]。在液體保留方面，利尿劑是有效的。CCB，如氨氯地平和非洛地平對(duì)生存率是中性的，但在HFrEF中可以安全地降低血壓[85-88]。重要的是，非二氫吡啶CCB（地爾硫卓和維拉帕米）與較差的結(jié)果相關(guān)[81]。MOXCON試驗(yàn)在HFrEF患者研究了選擇性咪唑啉受體激動(dòng)劑莫索尼定（moxonidine）。盡管莫索尼定降低了血漿去甲腎上腺素（比基線降低18.8%），但由于莫索尼定的不良事件和死亡增加，MOXCON試驗(yàn)不得不提前終止[89]。2.3HFpEF患者降壓治療限鈉的DASH飲食與心室舒張功能，動(dòng)脈彈性和心室動(dòng)脈偶聯(lián)有利的變化相關(guān)[90]。大型臨床試驗(yàn)證實(shí)了RAS阻斷劑、MRA和利尿劑在HFpEF患者中的安全性，但并沒有持續(xù)改善發(fā)病率和死亡率[91-92]。降低血壓可改善舒張功能障礙，而不論使用何種抗高血壓治療[93]。與安慰劑相比，普萘洛爾甚至降低了既往心肌梗死患者的死亡率和非致死性心肌梗死。在CHARM試驗(yàn)中坎地沙坦（Candesartan）沒有降低HFpEF（LVEF>40%）患者的死亡率，但減少了HF住入院率[91]。雖然沙庫巴曲/纈沙坦沒有降低HFpEF中HF和心血管死亡的總住院率，但PARAGON-HF試驗(yàn)中顯示，沙庫巴曲/纈沙坦有效降低了頑固性高血壓患者的血壓，即使在接受MRA的患者中也是如此[60]。在TOPCAT試驗(yàn)中，螺內(nèi)酯在HFpEF中沒有顯示益處或主要結(jié)局和心臟驟停[94]。在排除俄羅斯和格魯吉亞的患者后，事件發(fā)生率較低[96]，坎雷諾酮濃度檢測(cè)不到30%[95]，主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低18%[96]。美國(guó)HF指南認(rèn)可在選定的HFpEF患者中使用螺內(nèi)酯（IIb類，B級(jí)推薦）[97]。2.4基于導(dǎo)管的治療經(jīng)導(dǎo)管腎去神經(jīng)（RDN）和壓力感受性反射激活治療在HFpEF和HFrEF中顯示出令人鼓舞但有限的結(jié)果[98]。RDN減少了腎去甲腎上腺素溢出，降低了循環(huán)血管緊張素I和II以及腎中性溶酶活性，導(dǎo)致心臟重塑減少，并改善了幾種HF動(dòng)物模型的自主平衡[99-102]。在一項(xiàng)首次人體試驗(yàn)中，包括7例HFrEF患者接受指南推薦的控制血壓治療，在6個(gè)月時(shí)，雙側(cè)RDN術(shù)后癥狀獲得改善和次較大運(yùn)動(dòng)能力增加[103]。在HFpEF中，RDN降低了左室質(zhì)量[104]。前瞻性試驗(yàn)正在評(píng)估RDN在HF作用。心房顫動(dòng)高血壓在房顫患者中高度普遍，女性高于男性，高血壓是房顫的重要危險(xiǎn)因素[104-107]。血壓升高導(dǎo)致左室肥厚，心肌纖維化和舒張功能障礙，導(dǎo)致心房拉伸和結(jié)構(gòu)重塑[108-109]。左心房重塑的病理生理學(xué)涉及炎癥、氧化應(yīng)激和RAS激活[1008-109]。在LIFE試驗(yàn)中，新發(fā)房顫的心血管事件，中風(fēng)和HF住院率增加了2倍，3倍和5倍[110]。高血壓是房顫患者卒中最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[111-112]。未控制的高血壓與治療性抗凝治療增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[113]。2020年ESC房顫管理指南通過在ABC途徑中納入心血管危險(xiǎn)因素和合并癥治療(“A=避免中風(fēng)”和“C=心血管危險(xiǎn)因素和伴隨疾病”)，加強(qiáng)了心血管危險(xiǎn)因素和合并癥治療的重要性。房顫患者推薦的診室收縮壓和舒張壓治療目標(biāo)分別為120~129和<80mmHg[114]。韓國(guó)NHIS數(shù)據(jù)庫的分析顯示，與達(dá)標(biāo)血壓相比（<130/<80mmHg），診室SBP為130~139mmHg，DBP為80~89mmHg者主要心血管事件、缺血性卒中和顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)更高[115]。診收縮壓<120mmHg與心血管不良結(jié)局增加相關(guān)，提示血壓與主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)之間呈U型關(guān)系[116-117]。在口服抗凝藥物的患者中，SBP和DBP與全因死亡和任何出血之間也存在J曲線關(guān)聯(lián)。然而，只有低于達(dá)標(biāo)血壓，才與口服抗凝藥物的患者出血有關(guān)。高血壓持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)越高，但SBP控制降低了這種風(fēng)險(xiǎn)[117]。3.1抗高血壓治療心房顫動(dòng)治療包括減輕體重和減少酒精。既往飲酒者的酒精戒斷減少了血壓控制以外的心律失常復(fù)發(fā)[118]。為了控制房顫的發(fā)生，ESC/ESH高血壓指南建議使用β受體阻滯劑和RAS阻斷劑或二氫吡啶CCB進(jìn)行初始的雙重聯(lián)合治療[28]。β受體阻滯劑是預(yù)防房顫復(fù)發(fā)還是僅僅由于控制心室率而將有癥狀的房顫轉(zhuǎn)化為無癥狀的房顫仍然存在爭(zhēng)議[119-121]。在左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）正常人，如果β受體阻滯劑禁忌或不耐受，可以考慮非二氫吡啶CCB（例如維拉帕米或地爾硫卓）用于血壓和心室率控制。與氨氯地平相比，纈沙坦降低了至少有一種心血管疾病或危險(xiǎn)因素（包括左心室肥厚）的患者發(fā)生新發(fā)房顫的風(fēng)險(xiǎn)[122]。在LIFE試驗(yàn)中，與阿替洛爾相比，氯沙坦可減少新發(fā)房顫和卒中[110]。與CCB相比，ACEI可降低新發(fā)房顫發(fā)生的危險(xiǎn)為25%，ARB為29%和β受體阻滯劑為22%[123]。雖然醛固酮增加左心室纖維化[124-125]，在安慰劑對(duì)照下，IMPRESS-AF試驗(yàn)中，MRA螺內(nèi)酯沒有改善房顫伴EFpHF患者的運(yùn)動(dòng)能力、E/e’比率和生活質(zhì)量[126]。3.2基于導(dǎo)管的治療自主神經(jīng)系統(tǒng)在高血壓和房顫中起著重要的作用[127-128]。因此，RDN作為房顫的輔助治療正在研究中。接受肺靜脈消融術(shù)的高血壓患者房顫復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高[129]。在一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，有癥狀的房顫和頑固性高血壓患者接受肺靜脈隔離，有或沒有RDN[130]。在3個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，RDN降低了血壓和房顫復(fù)發(fā)率（29%比69%）[130]。ERADICATE-AF試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，包括陣發(fā)性房顫和不受控制的高血壓患者，RDN降低了血壓和房顫復(fù)發(fā)率[131]。對(duì)6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)肺靜脈隔離相比，肺靜脈隔離加RDN在12個(gè)月時(shí)減少了房顫復(fù)發(fā)[132]。Symplicity-AF試驗(yàn)研究RDN治療陣發(fā)性或永久性房顫和高血壓的結(jié)果有望很快出來。主動(dòng)脈瓣狹窄瓣膜性心臟病主動(dòng)脈瓣狹窄瓣膜性心臟病影響大約2.5%的人口[133]。高血壓共存于主動(dòng)脈瓣狹窄患者的70%[134]。有證據(jù)表明，高血壓通過對(duì)主動(dòng)脈瓣小葉施加異常的拉伸應(yīng)力導(dǎo)致內(nèi)皮損傷來促進(jìn)主動(dòng)脈瓣疾病的進(jìn)展[135-136]。在540萬無已知心血管疾病的患者中，長(zhǎng)期暴露于血壓升高（中位隨訪時(shí)間為9.2年）與主動(dòng)脈瓣狹窄和反流的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。SBP最低值為115mmHg時(shí)，SBP每增加20mmHg主動(dòng)脈瓣狹窄的風(fēng)險(xiǎn)增加41%[137]。DBP每增加10mmHg主動(dòng)脈瓣狹窄的風(fēng)險(xiǎn)增加24%[137]。此外，收縮壓升高與主動(dòng)脈瓣鈣化的進(jìn)展有關(guān)[138]。高血壓使左心室額外的后負(fù)荷增加[139]。因此，即使在中度主動(dòng)脈瓣狹窄中，高血壓也可以增大癥狀[140]。高血壓與主動(dòng)脈瓣狹窄患者缺血性心血管事件發(fā)生率高出56%[141]。目前的指南和共識(shí)文件建議避免在不受控制的高血壓中分級(jí)主動(dòng)脈瓣狹窄，因?yàn)榻?jīng)主動(dòng)脈梯度往往