雜環(huán)化合物合成詳解

雜環(huán)化合物合成詳解演示文稿當前1頁，總共108頁。優(yōu)選雜環(huán)化合物合成當前2頁，總共108頁。當前3頁，總共108頁。當前4頁，總共108頁。當前5頁，總共108頁。當前6頁，總共108頁。第一節(jié)環(huán)合策略和環(huán)合反應原理

1、環(huán)合策略

結構剖析-逆向分析-環(huán)合方式選擇-確定合成路線.當前7頁，總共108頁。2、環(huán)合反應原理(環(huán)合方法學)

1)環(huán)合中最常用的反應類型—縮合反應當前8頁，總共108頁。應用以上合成原理的例子將在下面具體的雜環(huán)化合物合成中介紹。當前9頁，總共108頁。2)環(huán)加成反應

(1)分子內環(huán)加成—電環(huán)化反應即分子內的周環(huán)反應(PericyclicReactions)，發(fā)生鍵的協(xié)同重組，這一反應在雜環(huán)化合物的合成中有所使用，有必要了解。補充復習知識:

分子軌道的對稱性4n個-電子體系4n+2個-電子體系當前10頁，總共108頁。當前11頁，總共108頁。M1面的對稱性丁二烯C2軸的對稱性當前12頁，總共108頁。M1面的對稱性環(huán)丁烯C2軸的對稱性當前13頁，總共108頁。分子軌道對稱性的意義對m1的對稱性：對稱、反對稱、對稱、反對稱…..對C2的對稱性：反對稱、對稱、反對稱、對稱……對稱性交替變化的規(guī)律，對于討論周環(huán)反應過程的立體化學選擇規(guī)則和特點十分重要。分子軌道必須具有對稱性，不能用非對稱的分子軌道。當前14頁，總共108頁。前線軌道理論1952年，福井謙一，前線電子，前線軌道，前線軌道理論。Highestoccupiedmolecularorbital

(HOMO)——最高已占軌道Lowestunoccupiedmolecularorbital

(LUMO)——最低未占軌道Frontiermolecularorbitals前線軌道——

HOMO,LUMO前線軌道理論要點前線電子的作用類似于單個原子中的價電子。前線軌道在分子反應中起著主要作用。HOMO對電子的束縛較松弛，具有電子供體的性質。LUMO對電子的親和力較強，具有電子受體的性質。當前15頁，總共108頁。分子軌道對稱守恒原理1970年,Woodward-Hoffmann要點：化學反應是分子軌道進行重新組合的過程，在一個協(xié)同反應中，分子軌道的對稱性是守恒的，即由原料到產物，軌道的對稱性始終不變。分子軌道的對稱性控制著整個反應的進程。電環(huán)化反應ElectrocyclicReactions

開鏈-電子體系末端形成一個單鍵而關環(huán)或其逆反應。當前16頁，總共108頁。(+)4n個電子體系軌道對稱性加熱光照當前17頁，總共108頁。4n+2個電子體系軌道對稱性加熱

光照當前18頁，總共108頁。電環(huán)化反應的規(guī)律4n個-電子體系——

加熱：順旋，對稱性允許光照：對旋，對稱性允許4n+2個-電子體系——加熱：對旋，對稱性允許光照：順旋，對稱性允許

雖然用上述規(guī)律與方法進行反應的解釋過于粗略與簡單，但這問題不大，因為我們得到了正確的結果：對產品結構的預測；根據(jù)原料結構，應用不用條件，得到目標產物。當前19頁，總共108頁。(2)分子間環(huán)加成

a.加成類型由成環(huán)的大小，形成σ鍵的數(shù)量，以及環(huán)原子的數(shù)量來劃分當前20頁，總共108頁。當前21頁，總共108頁。b.分子間環(huán)加成的過程不管那種環(huán)加成都可概括成兩種途徑，下面以1,3-環(huán)加成為例說明這兩途徑：c.環(huán)加成反應的理論基礎：Woodward-Hoffmann規(guī)則和前線軌道理論當前22頁，總共108頁。第二節(jié)吡啶衍生物的合成

1、吡啶類藥物二氫吡啶類(Dihydropyridine,DHP，或稱：

Dipine類藥物)硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平、尼伐地平、等當前23頁，總共108頁。其它含孤立吡啶芳環(huán)的合成藥，如：

煙酸(維生素類，治療肝膽道疾病)、異煙肼類抗結核病藥物、維生素VB6、驅蟲啶、等：當前24頁，總共108頁。當前25頁，總共108頁。2、吡啶衍生物的合成(RingSynthesisofPyridines)

1)From1,5-dicarbonylcompounds(直接環(huán)合法)

常用1,5-戊二醛衍生物作起始物當前26頁，總共108頁。舉例：當前27頁，總共108頁。也可以戊烯二酮(醛)作起始物：當前28頁，總共108頁。1,5-二醛類化合物制備不易，工業(yè)上常用1,5-二羧酸作原料，但僅能制得2,6-二羥基吡啶類化合物，如：當前29頁，總共108頁。2)HantzschSynthesis

(fromaldehyde,twomolesofβ-dicarbonylcompounds)由Hantzsch于1882年代發(fā)明的，主要用于對稱性吡啶衍生物的合成。當前30頁，總共108頁。Hantzsch法近一個世紀后成為合成Dipine類[二氫吡啶(DHP)類鈣通道調節(jié)劑]抗高血壓、心絞痛與心衰藥物的首選方法，如硝苯地平的合成：當前31頁，總共108頁。3)UnsymmetricalpyridineSynthesis，又稱：Hantzsch變易法當前32頁，總共108頁。當前33頁，總共108頁。4)ByAza-Diels-AlderReaction當前34頁，總共108頁。當前35頁，總共108頁。合成吡啶方法歸納當前36頁，總共108頁。

第三節(jié)喹啉衍生物的合成

1、概述當前37頁，總共108頁。2、常用合成方法

常用苯胺衍生物為原料，進行環(huán)合得喹啉。合成法設計可分為五大類(見下圖)，I和II類合成法應用較多。當前38頁，總共108頁。3、喹啉衍生物的合成(SynthesisofQuinolines)

1)Fromarylaminesand1,3-dicarbonylcompounds

a)TheCombesSynthesis(I類合成法)當前39頁，總共108頁。b)Conrad-Limpach-KnorrSynthesis(I類合成法)

以β-酮酸酯代替a)中的1,3-二酮衍生物與苯胺反應：氯喹中間體當前40頁，總共108頁。Kineticcontrolvs.thermodynamiccontrolLow

T-----kinetic

controlHigh

T-----thermodynamic

control當前41頁，總共108頁。2)Fromarylaminesandα,β-unsaturated

carbonylcompounds(I類合成法)

a)TheSkraupSynthesis（斯克洛浦-合成法）：將芳香族伯胺與甘油同硫酸和一種氧化劑（如：硝基苯、五氧化二砷、氧化鐵等）一起加熱，甘油首先脫水形成丙烯醛，再與芳胺縮合，經芳構化(氧化)得喹啉及其衍生物。反應過程見下頁當前42頁，總共108頁。CH2-OHCH2-OHCH-OH第1步：+H2SO4△-H2OCH-OHCH2-OHCHHC=OCH2-OHCH2重排HC=OCH2CH-H2OH2SO4,△丙烯醛第2步：NH2+CHCH2CHO第3步：NH2CHCH2CH=+NO2N-2H+NH2+NH2CHCH2CH=關環(huán)-H2O1,4-加成NH2HO-CHCH2CH=1234芳構化(氧化)當前43頁，總共108頁。當前44頁，總共108頁。濃H2SO4硝基苯，△NCH3OCH2-OHCH2-OHCH-OH+NH2OCH3濃H2SO4硝基苯，△NCH2-OHCH2-OHCH-OH+NH2當前45頁，總共108頁。b)TheDoebner-VonMillerVariation

α,β-unsaturatedaldehydesandketonesareusedinplaceofglycerolina).當前46頁，總共108頁。原始的Doebner-VonMillerMethode如下，反應中應用了兩分子苯胺，其中一個與醛基反應成亞胺，以利環(huán)合：當前47頁，總共108頁。3)FromOrtho-acylanilines(II類合成法)

a)TheFriedl?nderSynthesis當前48頁，總共108頁。eg.:當前49頁，總共108頁。b)ThePfitzingerSynthesis當前50頁，總共108頁。4)V類型的喹啉合成法

喹諾酮類抗菌藥物常用該法合成，我國汪敦佳等人合成環(huán)丙沙星的路線如下：當前51頁，總共108頁。合成喹啉方法歸納當前52頁，總共108頁。第四節(jié)吲哚衍生物的合成

(RingSynthesisofIndols)

當前53頁，總共108頁。當前54頁，總共108頁。當前55頁，總共108頁。1、吲哚的化學合成當前56頁，總共108頁。1)Fischer吲哚合成法(1883年)

---用醛或酮的芳腙制備當前57頁，總共108頁。當前58頁，總共108頁。當前59頁，總共108頁。當前60頁，總共108頁。當前61頁，總共108頁。2)用鄰-(2-氧代烷基)苯胺制備當前62頁，總共108頁。當前63頁，總共108頁。3)用α-芳氨基羰基化合物制備當前64頁，總共108頁。4)用N-烯丙基鄰鹵芳胺制備當前65頁，總共108頁。第五節(jié)嘧啶衍生物的合成

(RingSynthesisofPyrimidines)

1、引言

含單獨嘧啶環(huán)和含有嘧啶環(huán)的化學或生物合成的，以及從天然產物中分離的藥物在所有藥物中占有的數(shù)量為最多，同時幾乎復蓋所有的藥物種類，如其中包括：抗菌的磺胺嘧啶類，鎮(zhèn)靜和催眠用的巴比土酸類，抗病毒和抗腫瘤的嘧啶及其核苷，抗瘧、降壓的嘧啶類藥物，以及維生素類(如VB6)等，所以，掌握合成嘧啶類化合物的方法與原理極為重要。當前66頁，總共108頁。2、嘧啶的化學合成

根據(jù)逆向合成分析法，嘧啶母核分子的合成法可歸納為下列三種類型，最好的嘧啶合成路徑為類型Ⅰ，事實上也是類型Ⅰ最常用，它是由N-C-N和C-C-C兩部分參與縮合。當前67頁，總共108頁。1)類型Ⅰ的合成法

對于類型Ⅰ的縮合，常采用1,3-二功能化的三碳化合物與N-C-N胺類化合物為原料，在縮合過程中，可發(fā)生氨基對羰基、羧基、酯基、酰氯或烯醇醚中缺電子碳原子的親核進攻，進行脫水、脫醇或脫HX的縮合；也可發(fā)生氨基直接親核加成到腈基或極性的雙鍵上。其反應通式如下：式中：A=H,烷基,芳基,OH,OR,SH,NH2,NHR,NR2……；

E,E‘=CHO,COR,COOR,CN,CH(OR)2,CH(SR)2等；X,X'=H,烷基,芳基,OH,NH2,SH……當前68頁，總共108頁。

上式為這一類型嘧啶合成法的總結，式中的E,E‘可以同時為相同功能基團，即E=E’。這樣的三碳化合物有如：1,3-二醛、1,3-二酮、1,3-二酯、1,3-二腈等。E和E’也可分別為不同的功能基團，即E≠E’，這樣的三碳原料有如：1,3-醛酮、1,3-醛酯、1,3-酮酯、1,3-醛腈、1,3-酮腈等。

總之，

是帶有兩個缺電子碳中心的三碳化合物。當

中的中間碳上有取代基Y時，則環(huán)合后嘧啶環(huán)的C-5位上存在該取代基Y(≠H)，這是合成某些5-取代嘧啶的常用方法。

從以上圖可知，當E=E',必有X=X'；當E≠E'時，則產物中的X≠X'。當前69頁，總共108頁。上式中A可為不同的基團，而使連在同一碳原子上的二氨基化合物為不同的原料，如有：脲、硫脲、脒和胍等，這些化合物中氨基的親核程度對反應條件的選擇很有影響。

二氨基化合物的反應活性可由它們的堿性強弱來衡量，四種二氨基化合物的相對反應活性順序為：胍＞脒＞硫脲＞脲，這可從A組份的供電性來評判。

選擇不同的A組份，可使環(huán)合后的嘧啶環(huán)C-2位上具有不同的基團：羥基、巰基、氨基或烴基等。

通過以上分析可知：只要選擇不同的原料，便可以合成得到設計所要求的二取代、三取代或四取代的嘧啶化合物。當前70頁，總共108頁。a.堿性催化環(huán)合制備嘧啶

巴比妥酸類衍生物都是以丙二酸二酯和二氨基化合物在以上介質中加熱獲得：

當前71頁，總共108頁。

注：在分子內互變異構方面，巴比妥酸是一個很特別的例子，它有五種互變異構的可能性：

根據(jù)X-光結構測定，巴比妥酸晶體以V式為主要存在形式，故巴比妥酸有5，5-二烷基化衍生物。但巴比妥酸具有酸性，故它也常以IV形式出現(xiàn)。IIIIIIIV

V當前72頁，總共108頁。值得注意的是，在以取代胍作二氨基化合物，環(huán)合成嘧啶衍生物的反應中，有同分異構現(xiàn)象存在。如最簡單的甲基胍和乙酰乙酸乙酯反應，可能有三種不同的環(huán)合方式，故有三種不同的同分異構產物形成，但實驗中，僅分離到前兩種產物(這里存在一個Dimroth重排過程)：當前73頁，總共108頁。Dimroth重排(1909年)

分為兩種類型：1)稠環(huán)系統(tǒng)中的雜原子的移位(translocation,Type1)；

2)雜環(huán)上雜原子的環(huán)外和環(huán)內的移位(Type2)。

一般地，Type2多于Type1。當前74頁，總共108頁。Dimroth重排機理當前75頁，總共108頁。b.酸性條件下制備嘧啶

(i)以四烷氧基丙烷作三碳化合物時

與尿素可在溫和條件下，得到高收率嘧啶衍生物：

當四乙氧基丙烷和甲酰胺反應制備嘧啶時，需在濃硫酸作用下，加熱到208℃(強烈條件下)才可順利環(huán)合：

當前76頁，總共108頁。(ii)以蘋果酸及其衍生物作原料時

當前77頁，總共108頁。需注意的是三碳化合物上的氰基,在酸性條件下先轉為酰胺,后再環(huán)合;若在堿性條件下,則氰基常無變化地保存在產物中：當前78頁，總共108頁。

下面是特別的例子，三分子乙腈在堿性條件下可縮合成一個嘧啶分子，與上頁例有相似的過程：當前79頁，總共108頁。例：胞嘧啶是以氰基乙醛的縮醛和脲素為原料縮合而得，首先在丁醇中或異丙醇中將以上兩原料在金屬鈉的作用下,回流1~3小時,得到沒環(huán)合的中間體，后再用10%硫酸加熱處理，可得產率為75-85%的胞嘧啶：2)類型Ⅲ的合成法a．Remfry-Hull合成法當前80頁，總共108頁。

Hull簡化了Remfry-Hull合成法，仍以丙二酰胺為丙二胺衍生物，應用甲酰胺或甲酸酯類作一碳化合物，此法進一步發(fā)展，是將丙二酰胺的任一端酰胺改用脒替代，如下例：當前81頁，總共108頁。b.丙二亞胺類衍生物合成法其反應通式表述如下：

式中:X,X’=OR’,SR’,NHR’；

Y=Cl，OCOR'',OR''R',R''為H，烷基，芳基等。以1,3-丙二亞胺作原料與甲酸衍生物環(huán)合生成嘧啶。當前82頁，總共108頁。

丙二亞胺法（III類型合成法）發(fā)展變化較大，改用氰基衍生物代替甲酸類化合物，制得2-氨基嘧啶類化合物，氰基衍生物有氯化氰，氰酸酯類，氰胺等：當前83頁，總共108頁。3)其它合成法

a.丙二腈/氰胺法(Ⅱ類型合成法)

當前84頁，總共108頁。b.Biginelli反應合成3,4-二氫嘧啶(DHPM)

1893年，Biginelli報道了上述反應，以脲、醛和β-酮酯為原料，縮合得DHPM，該反應缺點是反應時間長，收率不高，僅在20%~50%。當前85頁，總共108頁。

Hantzsch反應與Biginelli反應都屬于多組分反應(MulticomponentReaction,MCR)，兩反應有很多相似之處，因DHPM與DHP有相似的藥理學性質，才引發(fā)了人們近期對Biginelli反應研究的高潮，達到每個月在主流刊物上都有關于Biginelli反應方法改進或新結構DHPM論文發(fā)表，含DHPM結構的化合物是現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)中最受追捧的化合物之一。當前86頁，總共108頁。當前87頁，總共108頁。當前88頁，總共108頁。當前89頁，總共108頁。近年來，人們嘗試用其它方法來改進這一反應：

◆首先發(fā)現(xiàn)產生以上反應時間長、收率低缺點的原因主要集中在催化酸上，用Lewis酸代替HCl可大幅度地提高產率和減少反應時間。如以三氟甲磺酸鹽[M(OTf)n]作催化劑的Biginelli反應：式中：X=O,S,NH等；

R：芳烴；

R1,R2,R3為任意烷基，碳環(huán)或雜環(huán)等.當前90頁，總共108頁。

以后選擇不同催化劑作反應，Lewis酸作催化劑優(yōu)于強質子酸HCl，以稀土金屬的三氟甲(基)磺酸鹽[M(OSO2CF3)n，M(OTf)n]作催化劑收率最高?，F(xiàn)以Ln(OTf)3[三氟甲(基)磺酸鑭]為例，介紹催化反應機理：當前91頁，總共108頁。◆固相合成法即將脲衍生物接枝在固相高分子載體上，再與醛、β-酮酯為原料，縮合得DHPM。此法增加了收率，產品純度高，但反應操作復雜；

◆外加能量場法如以微波、超聲波等外能量場，促進Biginelli反應，優(yōu)點大大縮短反應時間，污染減少，但受到設備等因素的限制；

◆離子液體(IL)催化法這是近幾年很活躍的研究熱點，用IL(常用季銨鹽型酸性IL)促進了Biginelli反應，特點是時間短、收率高，對環(huán)境友好，例：當前92頁，總共108頁。當前93頁，總共108頁。第六節(jié)嘌呤衍生物的合成

(RingSynthesisofPurines)

1、概述

嘌呤是核酸中極為重要的堿基部分，三種重要的堿基是：

它們的許多衍生物成為抗病毒、抗腫瘤等方面的化學藥物。當前94頁，總共108頁。2、嘌呤的化學合成

合成嘌呤的化學途徑可分為兩類：第一類從嘧啶的衍生物出發(fā)，建立起一個稠合的咪唑環(huán)；另一類是以咪唑衍生物為原料，環(huán)合起一個稠合的嘧啶環(huán)；從形式上看，這兩條合成路線均是縮合一個一碳化合物而成稠環(huán)，只不過所縮合的位置不同而形成區(qū)別，前法是C-8位，后法是C-2位。當前95頁，總共108頁。1)嘧啶衍生物為原料合成嘌呤

a.Traube合成法該法是最常用的方法，起源于Traube的鳥嘌呤合成：Traube合成通式：一碳化合物通式當前96頁，總共108頁。一碳化合物是多種多樣，基本上分為三類：

（i）使合成得到的嘌呤8-位上無取代基的一碳化合物有：甲酸、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺/POCl3（Vilsmeier-Haack試劑）、原甲酸三乙酯（在乙酸酐存在時，易得所需的嘌呤），均三嗪和二硫甲酸；

（ii）使嘌呤8-有取代基的一碳化合物：一些酸酐，酰氯，酰氨，腈，二甲基酰胺/POCl3，以及除甲酸以外的其它羧酸；

（iii）其它一碳化合物，如尿素，硫脲，氯甲酸乙酯或CS2/吡啶，可用于制得8-氧-和8-硫-嘌呤衍生物；8-取代的氨基嘌呤衍生物可由溴化氰或甲氧羰基異硫氰酸酯等和4,5-二氨基嘧啶制得。當前97頁，總共108頁。b.Todd合成法該法是Traube合成法的發(fā)展，其特點在于：在4,5-二氨基嘧啶的兩個氨基上，主要在一個氨基上引入取代基（供電性為主），以增強環(huán)合能力，達到可用較溫和的反應條件的目的，如下面的例子：

當前98頁，總共108頁