肝性腦病2013年中國共識

主要內(nèi)容肝性腦病(hepaticencephalopathy，HE)的概念HE的病因、誘因、發(fā)病機(jī)制等共識HE的臨床流行病學(xué)共識HE的臨床表現(xiàn)和診斷共識HE的治療共識HE的預(yù)防第一頁，共39頁。HE的概念是一種由于急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流(以下簡稱門-體分流)異常所致的以代謝紊亂為基礎(chǔ)的輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征第二頁，共39頁。共識推薦意見的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級描述第三頁，共39頁。證據(jù)等級與推薦強(qiáng)度第四頁，共39頁。HE的發(fā)病機(jī)制與病理生理HE的病因、誘因、發(fā)病機(jī)制等共識1.各種原因引起的急、慢性肝功能衰竭，尤其是肝硬化等終末期肝臟疾病是我國肝性腦病/輕微型肝性腦病的主要原因[2b，A]。2.大多數(shù)肝性腦病/輕微型肝性腦病的發(fā)生均有誘因[2b，A]。出血、感染及電解質(zhì)紊亂是常見誘因。3.氨中毒學(xué)說依然是肝性腦病/輕微型肝性腦病的主要機(jī)制，多種因素相互協(xié)同，相互依賴，互為因果，共同促進(jìn)了肝性腦病/輕微型肝性腦病的發(fā)生和發(fā)展[2b，B]。第五頁，共39頁。HE的病因嚴(yán)重肝臟疾患肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物門-體分流毒性產(chǎn)物繞過肝臟第六頁，共39頁。HE的病因（一）導(dǎo)致肝功能嚴(yán)重障礙的肝臟疾病：1、肝炎病毒：其中HBV約占80%～85%2、藥物或肝毒性物質(zhì)：乙醇、化學(xué)制劑等3、妊娠急性脂肪肝4、自身免疫性肝病5、嚴(yán)重感染第七頁，共39頁。HE的病因（二）門-體分流異常：存在明顯的門-體分流異常，可伴或不伴有肝功能障礙（三）其他代謝異常1、尿素循環(huán)的關(guān)鍵酶異常2、其他任何原因?qū)е卵鄙撸喝缦忍煨阅蛩匮h(huán)障礙均可誘發(fā)HE，但肝活組織檢查證實(shí)肝組織學(xué)正常第八頁，共39頁。HE的誘發(fā)因素1、消化道出血2、感染(特別是自發(fā)性腹膜炎、尿路感染及肺部感染)3、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂(如脫水、低血鉀、低血鈉)4、大量放腹水、過度利尿5、進(jìn)食蛋白質(zhì)過多6、便秘7、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)8、使用安眠藥等鎮(zhèn)靜類藥物第九頁，共39頁。主要論點(diǎn)：血氨↑，進(jìn)入腦組織，引起腦的代謝和功能障礙支持：約80％的HE患者血氨水平明顯增高，可達(dá)正常的3倍左右；肝性腦病患者采用各種降血氨的措施有效。挑戰(zhàn)：但部分病例難以用氨中毒學(xué)說來解釋①肝昏迷患者約20%血氨是正常的，但有神經(jīng)精神癥狀；②部分肝硬化病人，雖然血氨明顯升高，但不發(fā)生昏迷；③暴發(fā)性肝炎病人血氨水平大多正常，與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性，減氨療法也無效果。HE的發(fā)病機(jī)制與病理生理（一）氨中毒學(xué)說是主要發(fā)生機(jī)制第十頁，共39頁。HE的發(fā)病機(jī)制與病理生理（一）氨中毒學(xué)說NH3腺苷酸分解谷氨酰胺分解尿素酶氨基酸氧化酶鳥氨酸循環(huán)尿素75%25%（腸肝循環(huán)）蛋白質(zhì)分解血氨的正常合成及排出途徑第十一頁，共39頁。HE的發(fā)病機(jī)制與病理生理（一）氨中毒學(xué)說血氨對腦組織的毒害作用干擾腦能量代謝干擾腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)干擾神經(jīng)細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)增加腦水腫改變基因表達(dá)線粒體通透性轉(zhuǎn)變(MPT)第十二頁，共39頁。HE的發(fā)病機(jī)制與病理生理（二）細(xì)菌感染與炎性反應(yīng)①腸道細(xì)菌氨基酸代謝產(chǎn)物（硫醇與苯酚產(chǎn)生的內(nèi)源性苯二氮卓類物質(zhì)），細(xì)菌色氨酸的副產(chǎn)物（吲哚及羥吲哚）等，損傷星形膠質(zhì)細(xì)胞功能、影響γ-氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞②肝性腦病患者的炎性標(biāo)志物（腫瘤壞死因子、IL-1及IL-6）水平明顯增加，能影響血-腦屏障的完整性第十三頁，共39頁。HE的發(fā)病機(jī)制與病理生理（三）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說支持：用左旋多巴治療可使肝昏迷患者神志迅速恢復(fù)正常及假性神經(jīng)遞質(zhì)CHOHCH2NH2HOHO去甲腎上腺素CH2CH2NH2HOHO多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羥苯乙醇胺第十四頁，共39頁。HE的發(fā)病機(jī)制與病理生理（四）氨基酸不平衡學(xué)說支持：肝性腦病患者支鏈氨基酸（BCAA）/芳香族氨基酸（AAA）較正常人顯著下降(從正常3～3.5下降至0.6～1.2)糾正BCAA/AAA，患者中樞神經(jīng)功能得到改善第十五頁，共39頁。HE的發(fā)病機(jī)制與病理生理（四）氨基酸不平衡學(xué)說肝功能障礙門體側(cè)支循環(huán)胰島素↑→BCAA↓AAA↑BCAA/AAA降低AAA競爭入腦增多昏迷抑制正常神經(jīng)遞質(zhì)生成促進(jìn)假性神經(jīng)遞質(zhì)生成第十六頁，共39頁。HE的發(fā)病機(jī)制與病理生理（四）其他低鈉血癥錳中毒乙酰膽堿減少第十七頁，共39頁。HE的臨床流行病學(xué)共識1.失代償期肝硬化患者常發(fā)生肝性腦病，發(fā)生率至少為30％;而且隨著肝功能損害的加重，其發(fā)生率也增加，并提示預(yù)后不良[2a，A]。2.我國住院肝硬化患者中，輕微型肝性腦病的發(fā)生率約為39.9%。隨著肝功能損害的加重其發(fā)生率增加，且與病因無明顯相關(guān)性[2a，A]。3.不同研究報(bào)道的輕微型肝性腦病發(fā)生率不盡一致，主要是由于受所調(diào)查患者的肝病嚴(yán)重程度及所采用診斷標(biāo)準(zhǔn)(心理智力試驗(yàn)的選擇、異常值的確定)的影響而不同[2b，B]。第十八頁，共39頁。HE的臨床表現(xiàn)和診斷共識1.嚴(yán)重肝病和(或)廣泛門-體分流患者出現(xiàn)可識別的神經(jīng)精神癥狀時(shí)，如能排除精神疾病、代謝性腦病、顱內(nèi)病變和中毒性腦病等，提示肝性腦病[1b，A]。2.根據(jù)基礎(chǔ)疾病，可將肝性腦病分為A、B、C型[1d，A]。3.West-Haven分級標(biāo)準(zhǔn)是目前應(yīng)用最廣泛的肝性腦病嚴(yán)重程度分級方法[1b，A]。第十九頁，共39頁。HE的臨床表現(xiàn)和診斷共識4.肝性腦病多有血氨增高，應(yīng)嚴(yán)格標(biāo)本采集、轉(zhuǎn)運(yùn)及檢測程序以確保結(jié)果的準(zhǔn)確性[1b，A]。5.腦電圖和誘發(fā)電位等可反映肝性腦病的大腦皮質(zhì)電位，以誘發(fā)電位診斷效能較好。但受儀器設(shè)備、專業(yè)人員的限制，多用于臨床研究[1b，A]。6.頭顱CT和MRI等影像學(xué)檢查主要用于排除腦血管意外、腦腫瘤等其他導(dǎo)致神經(jīng)精神狀態(tài)改變的疾?。桓共緾T或MRI有助于肝硬化及門-體分流的診斷[1b，A]。第二十頁，共39頁。HE的臨床表現(xiàn)和診斷共識7.MRS和功能MRI可獲得腦內(nèi)分子和功能變化的證據(jù)，但其診斷效能尚待進(jìn)一步研究[2c，B]。8.輕微型肝性腦病的診斷目前主要依靠神經(jīng)心理學(xué)測試，其中NCT-A及DST兩項(xiàng)均陽性可診斷輕微型肝性腦病[1b，A]。第二十一頁，共39頁。HE的臨床表現(xiàn)分型第二十二頁，共39頁。HE的臨床表現(xiàn)分型A型肝性腦?。喊l(fā)生在急性肝功能衰竭基礎(chǔ)上，多無明顯誘因和前驅(qū)癥狀，常在起病數(shù)日內(nèi)由輕度的意識錯(cuò)亂迅速陷入深昏迷，甚至死亡，并伴有急性肝功能衰竭的表現(xiàn)，如黃疸、出血、凝血酶原活動度降低等，其病理生理特征之一是腦水腫和顱內(nèi)高壓。B型肝性腦病：由門-體分流所致，無明顯肝功能障礙，肝活組織檢查證實(shí)肝組織學(xué)結(jié)構(gòu)正常。第二十三頁，共39頁。HE的臨床表現(xiàn)分型C型肝性腦?。夯颊叱X病表現(xiàn)外，還常伴有慢性肝損傷及肝硬化等肝臟基礎(chǔ)疾病的表現(xiàn)。C型肝性腦病以慢性反復(fù)發(fā)作的性格與行為改變、言語不清、甚至木僵、昏迷為特征，常伴有撲翼樣震顫、肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、踝陣攣或巴賓斯基征(Babinski)陽性等神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)。第二十四頁，共39頁。HE的West-Haven分級標(biāo)準(zhǔn)1234

輕度的認(rèn)知障礙、欣快或抑郁、注意時(shí)間縮短、加法計(jì)算能力下降、可引出撲翼樣震顫

倦怠或淡漠、輕度定向異常（時(shí)間或空間定向）、輕微的人格改變、行為錯(cuò)亂，語言不清、減法計(jì)算能力下降、容易引起撲翼樣震顫

嗜睡或半昏迷，但是對語言刺激有反應(yīng)、意識模糊、明顯的定向障礙、撲翼樣震顫可能無法引出昏迷（對語言和強(qiáng)刺激無反應(yīng)）0

沒有能察覺的人格或行為變化、無撲翼樣震顫第二十五頁，共39頁。HE的診斷要點(diǎn)1.HE的診斷主要依據(jù)急性肝功能衰竭、肝硬化和(或)廣泛門-體分流病史、神經(jīng)精神異常的表現(xiàn)及血氨測定等輔助檢查，并排除其他神經(jīng)精神異常。2.可以采用West-Haven分級法對HE分級，對3級以上者可進(jìn)一步采用Glasgow昏迷量表評估昏迷程度。3.輕微型HE的診斷則依據(jù)HE心理學(xué)評分（PHES）,其中NCT-A及DST兩項(xiàng)均陽性即可診斷輕微型肝性腦病。第二十六頁，共39頁。數(shù)字連接試驗(yàn)-A（NCT-A）NCT-A為將隨機(jī)排列的1至25數(shù)字按順序連接起來，見左圖。如果連接過程中出現(xiàn)錯(cuò)誤，要立即糾正并從糾正處繼續(xù)下去。記錄所需的時(shí)間，包括糾正錯(cuò)誤所需的時(shí)間。異常值（均值+2倍標(biāo)準(zhǔn)差）：年齡<35歲，用時(shí)>34.3s；35～44歲，用時(shí)>45.7s；45～54歲，用時(shí)>52.8s；55～64歲，用時(shí)>61.9s。第二十七頁，共39頁。數(shù)字符號試驗(yàn)（DST）

DST是由數(shù)字1～9以及每個(gè)數(shù)字相對應(yīng)的符號所組成，受試者按照這種對應(yīng)關(guān)系，盡快在表格中分別填上數(shù)字的相應(yīng)符號，每填對1格記1分（左圖）。計(jì)算90s內(nèi)的總得分。異常值（均值-2倍標(biāo)準(zhǔn)差）：年齡<35歲，得分<40.5分；35～44歲，得分<35分；45～54歲，得分<28.5分；55～64歲，得分<26分。第二十八頁，共39頁。臨床肝性腦病分級評分標(biāo)準(zhǔn)（CHESS）第二十九頁，共39頁。Glasgow昏迷量表第三十頁，共39頁。HE的治療共識1.尋找及去除誘因是治療肝性腦病/輕微型肝性腦病的基礎(chǔ)[2c,A]。2.肝性腦病1級和2級患者推薦非蛋白質(zhì)能量攝入量為104.6～146.4kJ·kg-1·d-1，蛋白質(zhì)起始攝入量為0.5g·kg-1·d-1，之后逐漸增加至1.0～1.5g·kg-1·d-1。肝性腦病3級和4級患者，推薦非蛋白質(zhì)能量攝入量為104.6～146.4kJ·kg-1·d-1，蛋白質(zhì)攝入量為0.5～1.2g·kg-1·d-1[1a,B]。第三十一頁，共39頁。HE的治療共識3.乳果糖是美國FDA批準(zhǔn)用于治療肝性腦病的一線藥物，可有效改善肝硬化患者的肝性腦?。p微型肝性腦病，提高患者的生活質(zhì)量及改善肝性腦病患者的生存率。其常用劑量是每次口服15～30ml，2～3次/d，以每天產(chǎn)生2～3次pH<6的軟便為宜。當(dāng)無法口服時(shí)，可保留灌腸給藥[1a，A]。4.拉克替醇可改善肝硬化患者的肝性腦病，提高患者的生活質(zhì)量，療效與乳果糖相當(dāng)。推薦的初始劑量為0.6g/kg，分3次于就餐時(shí)服用。以每日排軟便２次為標(biāo)準(zhǔn)來增減本藥的服用劑量[1a，A]。第三十二頁，共39頁。HE的治療共識5.利福昔明-ɑ晶型被美國FDA批準(zhǔn)用于治療肝性腦病,可有效維持肝性腦病的長期緩解并可預(yù)防復(fù)發(fā)。提高肝硬化患者智力測驗(yàn)結(jié)果，改善輕微型肝性腦病。我國批準(zhǔn)劑量為400mg/次，每8h口服1次[1a，B]。6.門冬氨酸-鳥氨酸可降低肝性腦病患者的血氨水平,對肝性腦病/輕微型肝性腦病具有治療作用[1a，B]。7.益生菌治療可降低肝性腦病患者血氨水平，減少肝性腦病的復(fù)發(fā)，并對輕微型肝性腦病患者有改善作用[1c,A]。第三十三頁，共39頁。HE的治療共識8.對于肝性腦病患者出現(xiàn)嚴(yán)重精神異常表現(xiàn)，如躁狂、危及自身或他人安全及不能配合治療者，適當(dāng)應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑有利于控制癥狀,但藥物選擇和劑量需個(gè)體化,應(yīng)充分向患者家屬告知利弊和潛在風(fēng)險(xiǎn)，并獲得知情同意[3,B]。9.人工肝支持系統(tǒng)可降低血氨、炎性反應(yīng)因子、膽紅素等毒素，有助于改善肝功能衰竭患者肝性腦病的臨床癥狀，但應(yīng)注意防治相關(guān)并發(fā)癥[2b，B]。這些治療方法需要有經(jīng)驗(yàn)的專科醫(yī)師操作指導(dǎo)，并且需獲得患者及家屬的知情同意?；颊哌h(yuǎn)期生存的影響尚需進(jìn)一步臨床研究。第三十四頁，共39頁。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）包括三個(gè)循環(huán)：血液循環(huán)、白蛋白循環(huán)和透析循環(huán)能有效地清除脂溶性、水溶性及與白蛋白結(jié)合的大、中、小分子量的毒素對水電解質(zhì)和酸堿失衡有較好的調(diào)節(jié)作用清除血液中膽紅素、膽汁酸，短、中鏈脂肪酸的能力顯著高于血液透析第三十五頁，共39頁。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）MARS治療的不足MARS僅僅是模仿了肝臟的解毒功能，對肝臟的合成功能并無直接的支持作用需要使用肝素，可能會引起血小板降低和出血并發(fā)癥，需要監(jiān)測凝血時(shí)間第三十六頁，共39頁。HE的預(yù)防1.加強(qiáng)對患者及家屬HE有關(guān)知識教育，了解HE的潛在危害，熟悉HE