第四章醫(yī)藥企業(yè)新產品開發(fā)管理

第一節(jié)產品生命周期與產品開發(fā)戰(zhàn)略產品與新產品的概念1、產品與醫(yī)藥產品的概念2、新產品的概念第一頁，共32頁。產品生命周期理論1、產品生命周期理論的發(fā)展2、產品生命周期的概念3、產品生命周期各階段的特點4、產品生命曲線的其他形式5、產品生命周期理論的重要意義第二頁，共32頁。新產品開發(fā)戰(zhàn)略1、新產品開發(fā)戰(zhàn)略的概念2、新產品開發(fā)戰(zhàn)略的類型第三頁，共32頁。第二節(jié)醫(yī)藥企業(yè)藥物研究與開發(fā)的程序1、新藥的概念和分類根據《藥品管理法》以及2007年10月1日開始執(zhí)行的新《藥品注冊管理辦法》，新藥系指未曾在中國境內上市銷售的藥品。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品，不屬于新藥，但藥品注冊按照新藥申請的程序申報。第四頁，共32頁?；瘜W藥品注冊分類

1.未在國內外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復方制劑；（6）已在國內上市銷售的制劑增加國內外均未批準的新適應癥。

2.改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑。

3.已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。

4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。

5.改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。

6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。

第五頁，共32頁。注冊按照新藥申請的程序申報，但改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應癥的注冊申請獲得批準后不發(fā)給新藥證書（靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外）。新藥經申請、檢驗、審評、生產現場檢查合格后，由國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）審核發(fā)給新藥證書，申請人已持有《藥品生產許可證》并具備生產條件的，同時發(fā)給藥品批準文號。新藥注冊第六頁，共32頁。中國新藥研發(fā)注冊流程全解讀

新藥申請的時間從研發(fā)到生產上市，則需要更長的時間才能獲批上市，而這幾年的醫(yī)藥市場瞬息萬變，各種不確定因素非常之大，因此可以說，新藥研發(fā)是一項開發(fā)周期長、資金投入大、不可預測因素多的系統工程，具有較高的風險性。

例如,2013年中國十大重磅處方藥之富馬酸盧帕他定片，為3.1類新藥.2005年申報臨床（受理號：CXHL0502449）2006年11月獲臨床批文，臨床后于2009年申報生產（受理號：CXHS0900311）2013年5月獲生產批件（批準文號：國藥準字H20130047）該過程歷經大約7-8年，這還不包括前期的臨床前研究工作時間。

小貼士：上述的受理號，C代表國內注冊，Ｘ代表新藥，H代表化藥。L申請臨床，S申請生產。CXHL0502449表示國內化藥新藥申請臨床，05表示2005年申報臨床，CXHS0900311表示09年國內化藥新藥申請生產。

小貼士：一個完整的批準文號由國藥準字H（Z、S、J）＋4位年號＋4位順序號所組成。

其中H代表化學藥品，Z代表中藥，S代表生物制品，J代表進口藥品分包裝。國藥準字有效期為5年。國藥準字H20130047即化藥2013。第七頁，共32頁。一般藥品研發(fā)的大致流程及相應花費時間如下：

立項（4月）→臨床前研究（9-24月）→CDE待批臨床（大于1年）→臨床試驗→CDE待批生產（1年-n年）→批文生產轉移（約6個月）

注：CDE國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心英文縮寫，其職能主要對新藥、仿制藥、補充申請等進行審評。第八頁，共32頁。立項簡單的說在確定開發(fā)某品種前，需要進行一系列市場調研工作，通過對市場，流行病學，技術，療效和安全，知識產權，成品成本，國家政策，企業(yè)自身條件等方面的考察，來確定研發(fā)品種或治療某類疾病藥物上市后的市場潛力，從而選擇適合本企業(yè)的品種。一般需要幾個月時間來立項。立項決定了該品種的將來市場，因此立項至關重要。第九頁，共32頁。臨床前研究：

一般品種的研發(fā)流程如下:小試產品→藥效篩選→制備工藝優(yōu)化數據→質量標準→中試放大→藥理毒理→藥劑工藝→穩(wěn)定性實驗→資料整理報批

由于這個過程需要穩(wěn)定性試驗，即使最簡單的品種一般需要9個月研究過程，因此基本都需要12個月到24個月時間研究。該階段可能影響時間的關鍵在于合成原料的工藝摸索或制劑處方摸索是否順利。臨床前研發(fā)，一定要研究透徹，不僅利于申報后盡可能少的發(fā)補資料甚至不發(fā)補，盡快獲批，更有利于將來獲批后順利生產上市。

例如：鹽酸莫西沙星其原研德國拜耳，2012年在國內的銷售額達到15億元，南京優(yōu)科制藥有限公司首仿獲批。仟源制藥的莫西沙星近期遭到通知補充資料。這意味著該藥品的審評時間將延長，搶“二仿”的步伐也將放緩，而申報生產的企業(yè)多達數十家，因此該品種搶“二仿”的競爭也將更加激烈。第十頁，共32頁。CDE待批臨床:根據藥品注冊管理辦法相關規(guī)定,省局30日內完成資料的形式審查，注冊現場核查等，但可能由于補充資料等等事宜，往往時間會超過30天。國家局CDE：新藥臨床試驗：90日；獲準進入特殊審批程序的品種：80日。（以上均為工作日）。

由于申報品種之多，CDE任務之重，一般申報資料送達CDE后，需排隊待審，排隊待審時間可短可長，筆者有個品種的申報資料2011年送CDE,今年才進入審評。因此說臨床批件1年獲批是最快的時間了，也許會2年，3年，各種情況都有。第十一頁，共32頁。臨床試驗半年基本指生物等效性試驗，3年左右是根據各類新藥視類別不同進行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗各種新藥類別而進行的不同臨床。臨床試驗，關鍵要找對藥物臨床研究機構，選擇口碑好，經驗豐富的臨床機構，臨床方案設計的好壞直接影響到是否獲批。第十二頁，共32頁。CDE待批生產：藥品注冊管理辦法中申報新藥生產：150日；獲準進入特殊審批程序的品種：120日。該時限為審評時限，也就是說進入CDE開始審評的時限，同CDE待批臨床一樣，需要排隊待審。CDE審評結束后，送國家局審批，批準生產，獲國藥準字。因此說1年能批下來也是最快的時間了。第十三頁，共32頁。生產批件的轉移：這個過程企業(yè)可控，主要是試生產，申報物價上市等，如需要進行GMP認證工作，基本6個月也能完成。第十四頁，共32頁。從以上研發(fā)流程不難看出,企業(yè)在申報新藥時,在立項、臨床前研究、臨床試驗等方面，主要難點在于技術研究和攻關，在一定程度上是可控的。而資料送國家局之后，從目前審批的時限以及眾多報批企業(yè)的排隊情況來看，漫長的等待期讓企業(yè)備受煎熬。

因此，一個新藥走完所有流程，怎么也得花7-8年的時間，還要投入巨大的人力財力并面臨難以預估的風險，也只有實力并有戰(zhàn)略眼光的企業(yè)愿意投入到新藥研發(fā)上。第十五頁，共32頁。新藥開發(fā)途徑1.根據有效藥物的植物分類學尋找近親品種進行篩選。如甘味藥（人參、黨參、黃芪）能補能緩，是因其大部分所含成份都是機體代謝所需要的營養(yǎng)物質，如氨基酸、糖類、甙類、維生素等。2.從有效藥物化學結構與藥理活性關系推斷，定向合成系列產品篩選。3.對現有藥物進行化學結構改造（半合成）或改變劑型，以獲得高效低毒應用方便的藥物。4.對于機體內在抗病物質（蛋白成分）利用DNA基因重組技術（即將DNA的特異基因區(qū)段分離并植入能迅速生長的細菌或酵母細胞，以獲得大量所需蛋白藥物）進行篩選。第十六頁，共32頁。新藥研究臨床前研究該階段的主要內容為處方組成、工藝、藥學、藥劑學、藥理、毒理學的研究。對于具有選擇性藥理效應的藥物，在進行臨床試驗前還需測定藥物在動物體內的吸收，分布及消除過程。臨床前的藥理研究是要弄清新藥的作用范圍及可能發(fā)生的毒性反應，在經藥物管理部門的初步審批后才能進行臨床試驗，目的在于保證用藥安全。第十七頁，共32頁。臨床研究

新藥臨床研究是確定一個藥物在人身上是否安全有效的關鍵一環(huán)。一般按其目的分為四個階段。首先應進行①安全性預測?？稍谏倭孔栽刚撸òɑ颊呋蛘Ｈ耍┻M行，一般在10～30例正常成年志愿者觀察新藥耐受性、找出安全劑量。②有效性試驗（100例）再選擇有特異指征病人按隨機分組，設立已知有效藥物及空白安慰劑雙重對照（對急重病人不得采用有損病人健康的空白對照）并盡量采用雙盲法（病人及醫(yī)護人員均不能分辨治療藥品或對照藥品）觀察，同時還需進行血藥濃度監(jiān)測計算藥動學數據。③較大范圍的臨床研究：受試驗例數一般不少于300例。先在一個醫(yī)院以后可擴大至三個以上醫(yī)療單位進行多中心合作研究。最后一個階段為④廣泛的安全性，有效性考察：對那些需要長期用藥的新藥，應有50～100例病人累積用藥半年至一年的觀察記錄，由此制定適應證、禁忌證、劑量療程及說明可能發(fā)生的不良反應后，再經藥政部門的審批才能生產上市。

第十八頁，共32頁。售后調研

是指新藥問市后進行的社會性考慮與評價，在廣泛的推廣應用中重點了解長期使用后出現的不良反應和遠期療效（包括無效病例），藥物只能依靠廣大用藥者（醫(yī)生及病人）才能作出正確的評價。第十九頁，共32頁。二、新藥研究開發(fā)的特點1、多學科協同配合2、費用和風險越來越大3、利潤巨大4、新藥聯合開發(fā)趨勢明顯三、新藥研究開發(fā)的程序四、我國藥物研究與開發(fā)的現狀與方向第二十頁，共32頁。第三節(jié)

醫(yī)藥產品知識產權保護

知識產權是指公民、法人或其他組織在科學技術和文學藝術等領域的智力創(chuàng)新成果和工商業(yè)領域的投資成果享有的法定權益。知識產權通常被歸為無形資產范疇與動產、不動產并稱人類財產的三大形態(tài)。藥品知識產權是指一切與醫(yī)藥行業(yè)有關的發(fā)明創(chuàng)造或者智力勞動成果的財產權，是一種無形財產。第二十一頁，共32頁。1、專有性2、時間性3、無形性4、地域性藥品知識產權的特征

第二十二頁，共32頁。醫(yī)藥知識產權保護手段一、法律保護手段1、專利2、商業(yè)秘密3、商標4、著作權5、植物新品種保護二、行政保護手段1、中藥品種保護2、藥品行政保護第二十三頁，共32頁。專利專利（patent)一詞來源于拉丁語Litteraepatentes，意為公開的信件或公共文獻，是中世紀的君主用來頒布某種特權的證明，后來指英國國王親自簽署的獨占權利證書。專利是世界上最大的技術信息源，據實證統計分析，專利包含了世界科技技術信息的90%-95%。專利是國家按專利法授予申請人在一定時間內對其發(fā)明創(chuàng)造成果所享有的獨占、使用和處分的權力，包括發(fā)明專利、實用新型專利及外觀設計專利等。藥品專利是指源于藥品領域的發(fā)明創(chuàng)造，且轉化為一種具有獨占權的形態(tài)，是各國普遍采用的以獨占市場為主要特征的謀求市場競爭有利地位的一種手段。通常包含：專利權（核心）；獲得專利權的發(fā)明創(chuàng)造；專利文獻第二十四頁，共32頁。對產品、方法或者其改進所提出的新的技術方案。技術含量最高，新產品及其制造方法，使用方法都可以申請發(fā)明專利。包括：新藥物、新制備方法、藥物新用途1、藥品發(fā)明專利

第二十五頁，共32頁。2、實用新型專利

對產品的形狀、構造或者其結合所提出的適于實用的新的技術方案。只要有一些技術改進就可以申請實用新型專利。但是，只有涉及產品構造，形狀或其結合時，才可申請實用新型專利。第二十六頁，共32頁。3、外觀設計專利

對產品的形狀、圖案或者其結合以及色彩與形狀、圖案的結合所作出的富有美感并適于工業(yè)應用的新設計如說明書、包裝盒等。第二十七頁，共32頁。醫(yī)藥專利的特點1、必須公開發(fā)明；2、有時間限制，專利期滿，誰都可以無償使用；發(fā)明專利：20年實用新型和外觀設計專利：10年3、地域性第二十八頁，共32頁。商業(yè)秘密

醫(yī)藥商業(yè)秘密：指在醫(yī)藥行業(yè)中，不為公眾所知悉、能為權利人帶來經濟利益、具有實用性并經權利人采取保密措施的技術信息和經營信息。商業(yè)秘密權:是指商業(yè)秘密所有人對于其商業(yè)秘密所享有的不受非法侵犯的權利。第二十九頁，共32頁。商標商標是指