第十六章化痰止咳平喘類方藥

本章的學(xué)習(xí)重點化痰止咳平喘藥的基本藥理作用、作用機(jī)制苦杏仁的藥理作用，及其現(xiàn)代應(yīng)用。小青龍湯、二陳湯的藥理作用，及其現(xiàn)代應(yīng)用第一頁，共54頁。本章的學(xué)習(xí)要求1．了解中醫(yī)痰證的現(xiàn)代認(rèn)識。2．掌握化痰止咳平喘藥的基本藥理作用。3．掌握苦杏仁、小青龍湯、二陳湯的祛痰、鎮(zhèn)咳、平喘作用、作用機(jī)制和相關(guān)的現(xiàn)代應(yīng)用；熟悉苦杏仁、小青龍湯、二陳湯的其他藥理作用。4．了解苦杏仁、小青龍湯的體內(nèi)過程與不良反應(yīng)。第二頁，共54頁。第一節(jié)概述第三頁，共54頁?；怠⒅箍?、平喘藥：指具有祛痰、化痰、緩解或制止咳嗽、喘息為主要作用，臨床用于治療痰多咳嗽、痰飲喘息以及與痰飲有關(guān)的瘰疬癭瘤等證的藥物。第四頁，共54頁。中醫(yī)對痰的認(rèn)識

有形之痰咳吐可見，通常指呼吸道咳出的痰，多見于上呼吸道感染、急慢性支氣管炎、肺氣腫、支氣管擴(kuò)張等肺部疾患。

無形之痰從癥測知，通常指停積于臟腑經(jīng)絡(luò)之間各種各樣的痰證第五頁，共54頁。一般咳嗽有痰者為多，痰多又易引起咳喘，因此痰、咳、喘三者關(guān)系密切，互為因果?，F(xiàn)代藥理研究證明，祛痰藥多能止咳，而止咳、平喘藥又多兼有化痰作用。所以，它們的功效與相應(yīng)的選擇性藥理作用相似，難以明確區(qū)分。第六頁，共54頁。主要藥理作用

1．祛痰2．止咳3．平喘4．其他作用第七頁，共54頁。1．祛痰動物實驗證實，桔梗等的煎劑或流浸膏口服均有祛痰作用，都能增加呼吸道的分泌量，一般在給藥1h后作用達(dá)到高峰。祛痰作用多與其所含皂苷有關(guān)第八頁，共54頁。杜鵑素祛痰作用與皂苷不同，其機(jī)制與以下環(huán)節(jié)有關(guān):①促進(jìn)氣管黏液—纖毛運動，增強(qiáng)呼吸道清除異物的功能；②溶解黏痰,使呼吸道分泌物中酸性黏多糖纖維中的二硫鍵（－S－S－）斷裂，同時降低唾液酸的含量，使痰液黏稠度下降，易于咳出。第九頁，共54頁。2．止咳動物實驗，苦杏仁、半夏、桔梗、款冬花、貝母、百部、滿山紅、紫菀等均有程度不等的鎮(zhèn)咳作用。苦杏仁、半夏、百部等的鎮(zhèn)咳作用主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但作用稍弱。第十頁，共54頁。3．平喘實驗證實，苦杏仁、浙貝母、桔梗、蔊菜、款冬花、枇杷葉等有一定的平喘作用。中藥的平喘作用機(jī)制是多方面的本類藥物除直接抑制支氣管痙攣可以緩解哮喘癥狀外，還可改善哮喘病人的換氣功能。第十一頁，共54頁。4．其他作用中醫(yī)的“痰證”除呼吸系統(tǒng)外，一些心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病以及部分腫瘤的病因病機(jī)也與“痰濁”有關(guān)。但從目前的中藥藥理研究來看，只有極少數(shù)化痰藥能對“痰證”的治療學(xué)機(jī)制有所涉及第十二頁，共54頁。第二節(jié)常用藥物

第十三頁，共54頁?？嘈尤实谑捻?，共54頁。性味歸經(jīng)主治苦杏仁味苦，性微溫，有小毒。歸肺、大腸經(jīng)。具有止咳平喘，潤腸通便之功效。主治咳嗽氣喘，胸滿痰多，血虛津枯，腸燥便秘等。第十五頁，共54頁。藥理作用

1．祛痰、鎮(zhèn)咳、平喘2．增強(qiáng)免疫3．抗腫瘤4.抗炎、鎮(zhèn)痛5．保肝6．其他作用第十六頁，共54頁。1．祛痰、鎮(zhèn)咳、平喘苦杏仁給小鼠灌胃,有明顯的祛痰作用。實驗證實苦杏仁能促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)(PS)的合成，因而有利于肺的呼吸功能。苦杏仁適用于各種呼吸窘迫癥。為服用小量杏仁，其所含苦杏仁苷在體內(nèi)緩慢分解，逐漸產(chǎn)生微量氫氰酸，抑制呼吸中樞，而達(dá)到鎮(zhèn)咳、平喘作用第十七頁，共54頁。2．增強(qiáng)免疫苦杏仁苷給小鼠灌胃，能提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞對雞紅細(xì)胞吞噬的百分率及吞噬指數(shù)，其作用無論對安靜、饑餓及冷凍狀態(tài)下的小鼠均有增強(qiáng)作用。對小鼠肝庫普弗細(xì)胞吞噬功能有非常明顯的促進(jìn)作用第十八頁，共54頁。3．抗腫瘤20世紀(jì)50年代，苦杏仁苷在美國、墨西哥等國家廣泛流傳治療癌癥，聲稱有奇效，商品名為維生素B17。最近美國研究機(jī)構(gòu)提供了大量調(diào)查或試驗資料，認(rèn)為苦杏仁苷對癌癥無治療價值，并指出應(yīng)停止生產(chǎn)和應(yīng)用。第十九頁，共54頁。但在美國等一些國家仍在流傳藥用，并提出一些新的理論和試驗依據(jù)，如認(rèn)為癌細(xì)胞無氧酵解占優(yōu)勢，最終產(chǎn)物為乳酸，偏酸性環(huán)境有利于提高β-葡萄糖苷酶的活性，促使苦杏仁苷在癌細(xì)胞中分解出更多的氫氰酸和苯甲醛，而產(chǎn)生對癌細(xì)胞的選擇性殺傷作用。第二十頁，共54頁。4.抗炎、鎮(zhèn)痛苦杏仁的胃蛋白酶水解產(chǎn)物對大鼠棉球肉芽腫炎癥有抑制作用，但不抑制角叉菜膠引起的大鼠急性足腫脹及佐劑所致大鼠關(guān)節(jié)炎的Ⅰ期和Ⅱ期損傷的發(fā)展；并抑制結(jié)締組織的增殖，水溶性部分沒有上述活性。第二十一頁，共54頁。5．保肝苦杏仁水溶性部分的胃蛋白酶水解產(chǎn)物能降低四氯化碳處理的大鼠AST、ALT水平和羥脯氨酸含量的升高及肝結(jié)締組織的增生但不能抑制D-半乳糖胺引起的AST、ALT水平升高?？嘈尤受掌は伦⑸洌瑢π∈蟾渭?xì)胞增生有明顯的促進(jìn)作用第二十二頁，共54頁。6．其他作用對高血糖小鼠預(yù)先腹腔注射苦杏仁苷，有明顯的特異性降血糖作用，并與苦杏仁苷血藥濃度呈依賴關(guān)系?？嘈尤受沼锌雇蛔冏饔??？嘈尤史纸猱a(chǎn)生的苯甲醛可抑制胃蛋白酶的活性?？嘈尤视蜕杏序?qū)蟲、殺菌作用。

第二十三頁，共54頁。體內(nèi)過程

杏仁苷在人及兔體內(nèi)的藥動學(xué)過程均符合二室開放模型。藥物在體內(nèi)消除較快，較少引起蓄積,藥物除分布于血液及血流量較豐富的器官和組織外，還有相當(dāng)部分分布于肌肉組織。腎小球濾過是苦杏仁苷的主要排泄方式，主要以原形從尿中排泄?？嘈尤受湛诜o藥，生物利用度很小，并易引起中毒。第二十四頁，共54頁?，F(xiàn)代應(yīng)用

1．咳嗽、支氣管炎2．支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核咳血3．癌癥4.潤腸通便第二十五頁，共54頁。不良反應(yīng)

誤服過量杏仁(兒童10～20粒，成人40～60粒)，會引起組織窒息導(dǎo)致中毒，中毒癥狀表現(xiàn)為眩暈、頭痛、嘔吐、呼吸急促、心悸、發(fā)紺、血壓下降、昏迷、驚厥等，搶救不當(dāng)可致死亡。第二十六頁，共54頁。中毒機(jī)制主要是杏仁中所含的苦杏仁苷在體內(nèi)分解產(chǎn)生氫氰酸，后者與細(xì)胞線粒內(nèi)的細(xì)胞色素氧化酶三價鐵起反應(yīng)，抑制酶的活性，而引起組織細(xì)胞呼吸抑制，導(dǎo)致死亡。第二十七頁，共54頁。中毒急救除常規(guī)處置和對癥治療外，主要用亞硝酸鈉和硫代硫酸鈉解救。先靜脈注射亞硝酸鈉(3％)10ml，使血紅蛋白形成變性血紅蛋白第二十八頁，共54頁?？嘈尤受盏亩拘耘c給藥途徑密切相關(guān)。小鼠靜脈注射的LD50為25g/kg，而灌胃的LD50則為887mg/kg。大鼠靜脈注射的LD50為25g/kg，腹腔注射LD50為8g/kg，而灌胃給藥LD50則為0.6g/kg。小鼠、兔、犬不論靜脈注射還是肌肉注射MTD均為3g/kg，而灌胃給藥，則均為0.075g/kg。第二十九頁，共54頁。一般成人口服苦杏仁55枚約60g，含苦杏仁苷約1.8g可致死，而成人靜脈注射劑量可達(dá)5g。又如給10只小鼠灌服苦杏仁苷300mg/kg，10只小鼠死亡6只，若先灌胃給新霉素以殺死腸道細(xì)菌后，再給同劑量苦杏仁苷，則10只小鼠全部存活第三十頁，共54頁。第三節(jié)常用復(fù)方第三十一頁，共54頁。藥理作用

1．平喘2．抗過敏3．止咳4．增強(qiáng)免疫5．解熱6．抗癌第三十二頁，共54頁。1．平喘小青龍湯水煎液豚鼠灌胃，對乙酰膽堿和組胺混合液噴霧所致哮喘有明顯保護(hù)作用；用卵蛋白致敏造成大鼠哮喘模型，在激發(fā)哮喘后大鼠氣道阻力顯著增大，肺動態(tài)順應(yīng)性明顯降低，血嗜酸細(xì)胞數(shù)顯著增多。第三十三頁，共54頁。小青龍湯對外周小氣道的病理改變有顯著的改善作用小青龍湯醇提液以及小青龍湯的含藥血清，對豚鼠離體氣管平滑肌均有松弛作用，并能拮抗組胺、乙酰膽堿對氣管平滑肌的致痙作用第三十四頁，共54頁。拆方研究：小青龍湯的平喘作用不單靠麻黃、半夏五味子在平喘中起重要作用第三十五頁，共54頁。析因研究麻黃具有非常顯著的松弛支氣管平滑肌、增加肺灌流量的作用；五味子、白芍也有顯著的作用；細(xì)辛、半夏作用不顯著；而桂枝、甘草的作用相反。有四味中藥對組胺造成的支氣管平滑肌痙攣有松弛作用，其中細(xì)辛的作用非常顯著，五味子、半夏、干姜作用不顯著，而桂枝的作用相反。第三十六頁，共54頁。平喘機(jī)制

小青龍湯松弛氣管的作用機(jī)制，初步認(rèn)為與組胺受體和膽堿能受體無關(guān)

具體于下列環(huán)節(jié)有關(guān)①穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒②上調(diào)哮喘大鼠肺組織腎上腺糖皮質(zhì)激素受體(GCR)、β腎上腺素受體(β-AR)，提高cAMP濃度和血漿皮質(zhì)酮（B)水平③調(diào)節(jié)免疫平衡，減輕氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性。第三十七頁，共54頁。2．抗過敏小青龍湯能抑制卵白蛋白（OVA），人免疫球蛋白G（HIgG）及人分泌型免疫球蛋白A（HSIgA）刺激的嗜酸細(xì)胞脫顆粒反應(yīng)；對小鼠遲發(fā)性過敏反應(yīng)所引起的皮膚腫脹有明顯抑制作用。小青龍湯的抗過敏作用機(jī)制主要是抑制肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺。第三十八頁，共54頁。3．止咳小青龍湯煎劑能顯著延長二氧化硫和濃氨水刺激法引咳小鼠的咳嗽潛伏期，表明有明顯的止咳作用。第三十九頁，共54頁。4．增強(qiáng)免疫小青龍湯在體給藥對小鼠腹腔巨噬細(xì)胞功能有增強(qiáng)作用，并與劑量相關(guān)。在上述劑量給藥后采血制備的含藥血清，體外實驗對小鼠腹腔巨噬細(xì)胞功能的增強(qiáng)作用更明顯。第四十頁，共54頁。5．解熱小青龍湯口服液對兔耳靜脈注射大腸桿菌內(nèi)毒素所引起的發(fā)熱，有較強(qiáng)的降溫作用，其作用約維持6h。小青龍湯加生石膏、地龍，降溫作用增強(qiáng)。第四十一頁，共54頁。6．抗癌小青龍湯對促癌劑誘發(fā)出現(xiàn)的EB病毒早期抗原(EBV-EA)有抑制作用。拆方研究表明，麻黃、甘草在抑制EB病毒活化中起重要作用。對細(xì)胞周期的分析表明，小青龍湯提取液呈濃度依賴性S期蓄積作用。小鼠皮膚、肺、肝二階段致癌抑制試驗顯示，小青龍湯能顯著抑制致癌的發(fā)生率。第四十二頁，共54頁。體內(nèi)過程

豚鼠服用小青龍湯后，取血制成的含藥血清，對組胺引起的離體豚鼠氣管平滑肌收縮的松弛作用，在2h左右達(dá)高峰第四十三頁，共54頁?，F(xiàn)代應(yīng)用

1．支氣管哮喘2．支氣管炎3．肺炎4．肺源性心臟病5．過敏性鼻炎6．其他第四十四頁，共54頁。不良反應(yīng)

1．過敏反應(yīng)有患者在服用小青龍湯（加熟附片）后2h，出現(xiàn)全身風(fēng)團(tuán)樣皮疹，瘙癢難忍。用小青龍湯治療過敏性鼻炎時，出現(xiàn)有消化道癥狀和皮膚瘙癢感等副作用。第四十五頁，共54頁。2．喉痛、虛汗、口鼻發(fā)熱、耳鳴等有些虛火上炎的病人服后會有喉痛、虛汗、口鼻發(fā)熱、耳鳴反應(yīng)、大便秘結(jié)等，甚至出現(xiàn)心跳加快、血壓升高，嚴(yán)重可致眩暈和咳痰帶血。第四十六頁，共54頁。小青龍湯分煎或合煎給小鼠灌胃，最大耐受量分別為191.6g生藥/kg和207.6g生藥/kg，相當(dāng)于人用量的160和173倍，未見明顯毒副作用。第四十七頁，共54頁。二陳湯第四十八頁，共54頁。藥理作用

1．祛痰2．鎮(zhèn)咳3．降血脂4．抗衰老第四十九頁，共54頁。1．祛痰二陳湯粗粉與二陳湯提取物灌胃給藥，均能明顯增加小鼠氣管酚紅的分泌量。二陳湯提取物與二陳湯粗粉相比，在劑量(含生藥量)近似的情況下，二陳湯提取物的祛痰作用較二陳湯粗粉明顯增強(qiáng)。第五十頁，共54頁。2．鎮(zhèn)咳二陳湯粗粉與二陳湯提取物灌胃給藥，能抑制氨水誘發(fā)的小鼠咳嗽次數(shù)，說明二陳湯具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)咳作用。第五十一頁，共54頁。3．降血脂實驗性高脂大鼠膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低