風(fēng)濕病相關(guān)骨質(zhì)疏松與雙膦酸鹽應(yīng)用

關(guān)于風(fēng)濕病相關(guān)骨質(zhì)疏松與雙膦酸鹽應(yīng)用第一頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四繼發(fā)骨質(zhì)疏松的常見(jiàn)結(jié)締組織疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡干燥綜合征皮肌炎強(qiáng)直性脊柱炎混合性結(jié)締組織病2005年，中國(guó)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南第二頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四結(jié)締組織病引發(fā)骨質(zhì)疏松的因素細(xì)胞因子性激素水平制動(dòng)作用應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療ClinRheumatol(2003)22:213-217炎癥介質(zhì)因子參與所致的骨丟失可能比激素應(yīng)用的影響更大

第三頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四Copyright?2006AmericanSocietyforClinicalInvestigationRoss,F.P.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1140-1149Roleofcytokines,hormones,steroids,andprostaglandinsinosteoclastformation第四頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四RA和SLE通過(guò)多個(gè)途徑引起骨量的流失AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨細(xì)胞：聚集、分化骨形成骨吸收OxidizedLDL明顯增高骨量丟失SLERAIL-17升高OPG下降對(duì)RANKL的活化TNF-α、IL-1對(duì)破骨細(xì)胞的直接作用破骨細(xì)胞成熟成骨細(xì)胞成熟活化

第五頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四結(jié)締組織疾病導(dǎo)致骨密度下降ClinRheumatol(2003)22:213-217第六頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四結(jié)締組織病人骨形成標(biāo)志物

——血清骨鈣素下降ClinRheumatol(2003)22:213-217第七頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四強(qiáng)直性脊柱炎病人骨形成標(biāo)志物

——骨保護(hù)素(OPG)水平下降TheJournalofRheunatology2004;31:11第八頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨吸收標(biāo)志物的升高骨代謝標(biāo)志物類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎N=184健康對(duì)照組N=118P值吡啶諾林5243<0.002脫氧吡啶諾林1613<0.001N-端肽4437<0.009C-端肽I型膠原190151<0.024Rheumatology2000;39;742-744第九頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(GIOP)1932年，美國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)生HarveyCushing首次描述了內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥導(dǎo)致的骨密度降低和骨折11954年（強(qiáng)的松開(kāi)始用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎僅幾年），研究人員報(bào)道了外源性糖皮質(zhì)激素對(duì)骨骼的不良影響21.CushingH.BullJohnsHopkinsHosp1932,50:137–95.2.CurtisPH,etal.JAMA1954,156:467–9.3.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2004,61:2637-56.第十頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(GIOP)1999年在GardoneRiviera舉行的第一屆國(guó)際GIOP會(huì)議才真正對(duì)GIOP有了一個(gè)總體的重視GIOP是繼發(fā)性骨松中的第一位原因，在所有原因所致的骨松中排第三位。2006年10月在Napolis舉行的第五屆國(guó)際GIOP會(huì)議上，對(duì)GIOP的分子細(xì)胞機(jī)制，臨床表現(xiàn)特征、危險(xiǎn)及治療做了一個(gè)全面的論述。第十一頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松的機(jī)理早期造成骨形成減少的機(jī)制:

激素使RANKL活性增加;

補(bǔ)骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;

破骨細(xì)胞凋亡減少，骨吸收明顯增加；晚期造成骨形成減少的機(jī)制:

①通過(guò)對(duì)抗Wnt/β-catenin信號(hào)通路，保持糖原合成酶激酶β3（GSK-β3）處在活性狀態(tài)，達(dá)到抑制成骨細(xì)胞分化。②通過(guò)活化CCAAT擴(kuò)增結(jié)合蛋白家族核因子及激活過(guò)氧化物酶體活性增殖γ2（PPARγ2），減少骨髓間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化而誘導(dǎo)骨髓間質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

③皮質(zhì)激素抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子，從而抑制成熟成骨細(xì)胞功能，促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡。第十二頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四Copyright?2006AmericanSocietyforClinicalInvestigationKrishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209ElementsofWnt/{beta}-cateninsignaling第十三頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四Copyright?2006AmericanSocietyforClinicalInvestigationKrishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209Wnt/{beta}-cateninsignalingregulatesosteogenesisthroughmultiplemechanisms第十四頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松的機(jī)理

Bone.2001;29(6):498-505

Bone.2001;29(6):498-505糖皮質(zhì)激素性激素合成和分泌鈣重吸收↓PTH↑PTH敏感性↑鈣吸收↓吞噬↑代謝↓增殖↓增殖↑骨吸收↑骨質(zhì)疏松第十五頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四GIOP的骨骼內(nèi)機(jī)制：抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮質(zhì)激素成骨細(xì)胞增殖分化凋亡基質(zhì)形成骨鈣素

BMP-2Cbfa1

Bcl-2Bax膠原Iβ-1整合素

膠原酶3BMP-2：骨形態(tài)形成蛋白-2Cbfa1：核心結(jié)合因子Bcl-2：B細(xì)胞白血病/淋巴瘤-2凋亡調(diào)節(jié)因子Bax：Bcl-2相關(guān)X蛋白糖皮質(zhì)激素通過(guò)對(duì)成骨細(xì)胞的功能及生命周期的作用，影響骨骼的形成骨形成骨吸收骨量丟失第十六頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四GIOP的骨骼內(nèi)機(jī)制：促進(jìn)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮質(zhì)激素破骨細(xì)胞細(xì)胞聚集分化骨骼表面結(jié)合能力糖皮質(zhì)激素對(duì)骨吸收作用的具體機(jī)制研究尚不如對(duì)骨形成作用的研究那么明確骨形成骨吸收骨量丟失第十七頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四GIOP的骨骼內(nèi)機(jī)制：對(duì)骨骼局部因子的調(diào)節(jié)AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.骨骼局部因子IGF：胰島素樣生長(zhǎng)因子；IGFBP：IGF結(jié)合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相關(guān)蛋白；HGF：肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子RANKL：細(xì)胞核因子κB受體活化因子配基；CSF-1：集落刺激因子-1；OPG：護(hù)骨素PGE2：前列腺素E2；PGHS-2：前列腺素合成酶-2生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子前列腺素類

IGF-1IGF-II受體

IGFBPs-3,4,5IGFBP-rPsHGF骨粘連蛋白(osteonecti)

PGE2

RANKLCSF-1OPG

PGHS-2糖皮質(zhì)激素通過(guò)影響局部生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子及前列腺素的合成、釋放或受體結(jié)合能力，從而影響骨形成和骨吸收糖皮質(zhì)激素骨形成骨吸收骨量丟失第十八頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四GIOP的骨骼外機(jī)制：對(duì)體內(nèi)鈣代謝的影響腸鈣吸收尿鈣排泄負(fù)鈣平衡繼發(fā)性甲旁亢

（iPTH）骨鈣丟失AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致腸鈣吸收降低、尿鈣排泄增加以及血清甲狀旁腺激素升高，導(dǎo)致骨量丟失糖皮質(zhì)激素第十九頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四GIOP的骨骼外機(jī)制：對(duì)體內(nèi)激素的影響1.Alesci

S,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.2.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2004,61:2637-56.3.張秀珍.主編上?？萍冀逃霭嫔?2003。P61.性激素是骨代謝的重要調(diào)節(jié)因素，性腺機(jī)能減退與骨質(zhì)疏松的形成密切相關(guān)1糖皮質(zhì)激素可降低垂體促性腺激素水平和抑制腎上腺雄激素的合成2，3促黃體生成素（LH）促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）雌二醇睪酮雄烯二酮睪酮雌酮糖皮質(zhì)激素第二十頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四糖皮質(zhì)激素通過(guò)多個(gè)途徑引起骨量的流失成骨細(xì)胞：分化、增殖、凋亡影響骨骼局部因子合成腸鈣吸收尿鈣排泄PTH性激素合成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨細(xì)胞：聚集、分化骨形成骨吸收糖皮質(zhì)激素骨內(nèi)主要途徑骨外主要途徑骨量丟失第二十一頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四主要內(nèi)容風(fēng)濕病相關(guān)OP的發(fā)生機(jī)制及流行病學(xué)GIOP防治指南解讀及防治現(xiàn)狀分析雙磷酸鹽進(jìn)化與應(yīng)用評(píng)價(jià)第二十二頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四糖皮質(zhì)激素治療的常見(jiàn)并發(fā)癥AnnRheumDis.2002Jan;61(1):32-6.

第二十三頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四糖皮質(zhì)激素提高骨質(zhì)疏松的發(fā)病率徐勝前等，臨床內(nèi)科雜志，2004，21，11.第二十四頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四糖皮質(zhì)激素應(yīng)用者BMD低于同齡和

同性別人群的預(yù)計(jì)值（薈萃分析）GC使用者的BMD占

預(yù)計(jì)值百分比（%）vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.(50項(xiàng)研究,

n=2305)(37項(xiàng)研究,

n=1955)(15項(xiàng)研究,

n=591)第二十五頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致骨量流失vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.多項(xiàng)縱向研究顯示：糖皮質(zhì)激素在治療數(shù)星期后骨量開(kāi)始流失，最初數(shù)月骨量流失迅速，1年后流失率達(dá)到5-15%1,2長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療（1年以上）的患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達(dá)30-50%3<10mg/天>10<20mg/天>20mg/天腰椎BMD流失(%)1210864200369121518212427303336(月)最初6個(gè)月，劑量越大越明顯第二十六頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四骨折發(fā)生率與糖皮質(zhì)激素用量成正比0.991.551.772.592.275.180123456髖骨椎骨骨折危險(xiǎn)系數(shù)<2.5mg/日2.5-7.5mg/日≥7.5mg/日J(rèn)BoneandMinerRes,2000;15(6):993～1000第二十七頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四必須重視GIOP的防治糖皮質(zhì)激素治療1年以上的骨質(zhì)疏松發(fā)生率達(dá)30-50%糖皮質(zhì)激素治療患者的骨折發(fā)生率比不接受糖皮質(zhì)激素治療者高1.3-2.6倍然而：接受糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期治療的患者中只是部分接受了骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防同時(shí)，多種潛在的慢性疾病也會(huì)加重骨骼的破壞BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.第二十八頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四中國(guó)GIOP診治指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿).中華醫(yī)學(xué)會(huì)第4次全國(guó)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編.2006年5月.對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的病人應(yīng)每6-12月檢測(cè)BMD一般措施：盡量減少糖皮質(zhì)激素用量、更換劑型或給藥途徑；充足營(yíng)養(yǎng)和足夠的飲食鈣攝入，適當(dāng)?shù)呢?fù)重體育活動(dòng)、戒煙、忌酒基礎(chǔ)藥物治療：鈣劑和維生素D聯(lián)合使用藥物治療：必要時(shí)應(yīng)給予抗骨質(zhì)疏松藥物治療骨吸收抑制劑：雙膦酸鹽、HRT、降鈣素第二十九頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)GIOP防治建議治療≥3個(gè)月改善生活方式（禁煙、減少飲酒量）適當(dāng)負(fù)重體育運(yùn)動(dòng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D處方二膦酸鹽（絕經(jīng)前婦女慎用）長(zhǎng)期治療改善生活方式（禁煙、減少飲酒量）適當(dāng)負(fù)重體育運(yùn)動(dòng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D性激素替代治療（如果存在性腺功能障礙或有其他臨床使用指征）檢測(cè)腰椎和/或髖部BMDBMD異常（T值<-1），處方二膦酸鹽（絕經(jīng)前婦女慎用），禁忌或不耐受二膦酸鹽者采用降鈣素BMD正常，隨訪并每年或每?jī)赡隀z測(cè)BMDAmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum,2001,44:1496–1503.正在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（劑量相當(dāng)于強(qiáng)的松≥5mg/d）治療的患者第三十頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四英國(guó)GIOP防治指南BoneandToothSociety,NationalOsteoporosisSociety,RoyalCollegeofPhysicians(2002)Glucocorticoid-inducedosteoporosis:guidelinesforpreventionandtreatment.RoyalCollegeofPhysicians,London脆性骨折的定義40歲后因輕微創(chuàng)傷引起的骨折，包括前臂、腰椎、髖部、肋骨和骨盆一般措施盡量降低糖皮質(zhì)激素劑量如果可能，考慮采用非糖皮質(zhì)激素治療，如硫唑嘌呤考慮應(yīng)用其它糖皮質(zhì)激素給藥途徑保持充足營(yíng)養(yǎng)，特別是充足的鈣和維生素D攝入規(guī)律的負(fù)重鍛煉保持體重戒煙、忌酒如果可能，評(píng)估跌倒危險(xiǎn)和給予相應(yīng)的建議1脆性骨折史患者的進(jìn)一步檢查：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（FBC）、血沉（ESR）骨骼和肝臟功能檢查（鈣、磷、堿性磷酸酶、白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶/γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（ALT/γGT））血清肌酐血清促甲狀腺激素（TSH）如果需要：腰椎和胸椎側(cè)位X線檢查血清副蛋白和尿BenceJones蛋白檢驗(yàn)同位素骨掃描女性：如果激素狀態(tài)不明，檢測(cè)血清促卵泡素（FSH）男性：檢測(cè)血清睪酮、黃體生成素（LH）、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）血清25（OH）D和PTH如果需要，檢查BMD2根據(jù)年齡和骨折可能性采取合適的治療3

維生素D和鈣通常作為輔助治療。激素替代治療在女性指雌激素替代治療、男性則指睪酮治療。（L）指該藥物被批準(zhǔn)用于GIO治療年齡≥65歲脆性骨折史或糖皮質(zhì)激素治療期間發(fā)生骨折進(jìn)一步檢查1T值>0T值0～－1.5T值≤-1.52確定一般措施的實(shí)施一般措施一般措施建議治療方案3：阿侖膦酸鹽（L）阿法骨化醇降鈣素骨化三醇氯屈膦酸鹽依替膦酸鹽（L）激素替代治療帕米膦酸鹽利塞膦酸鹽（L）無(wú)需重復(fù)檢查BMD，除非需要使用非常高劑量的糖皮質(zhì)激素如果長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素，每隔1-3年檢查1次BMD年齡＜65歲使用或計(jì)劃口服糖皮質(zhì)激素≥3個(gè)月無(wú)脆性骨折史BMD檢查(DXA掃描，髖部±椎骨)第三十一頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四日本骨和礦物質(zhì)研究學(xué)會(huì)GIOP診治流程N(yùn)awataH,etal.JBoneMinerMetab,2005,23:105-9.一般措施按照原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥所推薦的生活方式、營(yíng)養(yǎng)調(diào)整及運(yùn)動(dòng)隨訪觀察定期（每6個(gè)月或1年）進(jìn)行BMD檢查和胸椎、腰椎的X線檢查藥物治療

1.二膦酸鹽為一線治療藥物

2.活性維生素D3和維生素K2為二線治療藥物1YAM：年輕人（20-44歲）平均骨密度2

使用≥10mg劑量激素的骨折危險(xiǎn)性高，即使骨密度較高（閾值,％YAM90）3

老年人的骨折危險(xiǎn)更高使用或計(jì)劃口服糖皮質(zhì)激素≥3個(gè)月脆性骨折史或治療期間發(fā)生骨折否是BMD占YAM1比例≥80％BMD占YAM比例＜80％激素劑量相當(dāng)于強(qiáng)的松龍<5mg/d激素劑量相當(dāng)于強(qiáng)的松龍≥5mg/d2一般措施＋隨訪3一般措施＋治療第三十二頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四ACR和Hoc委員會(huì)防治GIOP指導(dǎo)原則開(kāi)始用激素治療（強(qiáng)的松或相當(dāng)與強(qiáng)的松劑量≥5md/d）并且預(yù)計(jì)療程≥3月

1改變生活習(xí)慣，去除骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險(xiǎn)因素；戒煙和限制飲酒

2參加負(fù)重鍛煉

3開(kāi)始補(bǔ)鈣

4開(kāi)始補(bǔ)充維生素D（活性或無(wú)活性形式）

5在醫(yī)師指導(dǎo)下用二磷酸鹽（慎用于絕經(jīng)前婦女）

第三十三頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四ACR和Hoc委員會(huì)防治GIOP指導(dǎo)原則長(zhǎng)期接受激素治療（強(qiáng)的松或相當(dāng)與強(qiáng)的松劑量≥5md/d）的患者

1~4同前

5如果性激素不足或臨床需要，可進(jìn)行性激素替代治療

6測(cè)量腰椎和/或髖骨BMDBMD不正常者（T值＜1）應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下應(yīng)用二磷酸鹽；不能耐受或有禁忌者可用降鈣素作為二線藥

BMD正常者，每年或每2年測(cè)量一次BMD第三十四頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四主要內(nèi)容繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的概要風(fēng)濕病相關(guān)OP的發(fā)生機(jī)制及流行病學(xué)GIOP防治指南解讀及防治現(xiàn)狀分析雙磷酸鹽進(jìn)化與應(yīng)用評(píng)價(jià)第三十五頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四主要內(nèi)容繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的概要風(fēng)濕病相關(guān)OP的發(fā)生機(jī)制及流行病學(xué)GIOP防治指南解讀及防治現(xiàn)狀分析利塞膦酸鹽應(yīng)用評(píng)價(jià)第三十六頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四依替膦酸－第一個(gè)上市的雙磷酸鹽1977年正式上市，用于治療骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤高鈣血癥和Paget’s病不足：抗骨吸收活性弱；需要大劑量，接近其抑制正常骨礦化的劑量；長(zhǎng)期使用導(dǎo)致骨軟化。FleischH,etal.scinece1969;165(899):1262-1264第三十七頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四雙膦酸鹽的研發(fā)方向抗骨吸收活性更強(qiáng)；劑量更小，不良反應(yīng)更少；給藥更方便。

第三十八頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四雙膦酸鹽的發(fā)展進(jìn)程第一代：不含氮雙膦酸鹽依替膦酸、氯屈膦酸、替魯膦酸第二代：含氮雙膦酸鹽帕米膦酸、伊班膦酸第三代：具雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽：阿侖膦酸、利塞膦酸、唑來(lái)膦酸T.JohnMartin,etal.Bisphosphonates–mechanismsofaction.AustPrescr2000;23:130–2第三十九頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四雙膦酸鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定活性強(qiáng)度OHR1OHR2OHPCPOOHOP-C-P結(jié)構(gòu)是雙膦酸鹽發(fā)揮作用的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)側(cè)鏈R1為OH時(shí)，雙膦酸鹽與骨親合力顯著加強(qiáng)R2—決定了雙膦酸鹽的抗骨吸收活性T.JohnMartin,etal.AustPrescr2000;23:130–2BoisserSetal.CancerRes.1997;57(18):3890-3894第四十頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四三代雙膦酸鹽抑制骨吸收活性比較

（BP體內(nèi)效力與其在體外的效力具有相關(guān)性）GreenJR,etal.JBoneMinerRes,1994;9:745-51高鈣血癥小鼠體內(nèi)相對(duì)抑制強(qiáng)度體外相對(duì)抑制強(qiáng)度100101102103104105106100101102103唑來(lái)膦酸抑制骨吸收的活性最強(qiáng)伊班膦酸鹽帕米膦酸鹽氯屈膦酸鹽R=0.97氯屈膦酸的16,700倍帕米膦酸的850倍伊班膦酸的44倍羥乙二膦酸鹽利塞膦酸鹽第四十一頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四DrugPMOGIO(Women,Men)MenPreventionTreatmentPreventionTreatmentEstrogen

AlendronatePO

RisedronatePO

IbandronatePO

IbandronateIV

ZoledronateIV

CalcitoninIN

RaloxifenePO

TeriparatideSC

雙磷酸鹽是FDA批準(zhǔn)具有預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素骨質(zhì)疏松藥物GraphiccourtesyofDr.E.M.Lewiecki.第四十二頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四風(fēng)濕性疾病患者骨質(zhì)疏松癥的診療流程

——分類分級(jí)治療風(fēng)濕性疾病患者骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素及相關(guān)骨折咨詢絕經(jīng)后女性及≥50歲的男性絕經(jīng)前女性及<50歲的男性FRAX高危中危低危藥物治療無(wú)論是否使用GC1開(kāi)始或正在使用GC2根據(jù)GC使用情況酌情治療1.NationalOsteoporosisFoundation.Clinician’sguidetothepreventionandtreatmentofosteoporosis.Washington(DC):2010.2.GrossmanJM,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.無(wú)脆性骨折史有脆性骨折史藥物治療證據(jù)不足第四十三頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四風(fēng)濕科常規(guī)GC治療均可能增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有“安全”劑量或用法可以避免使用GC引起的骨量下降1即便是使用相當(dāng)于潑尼松劑量2.5-7.5mg/d也會(huì)增加椎體和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)2組別劑量（mg/d）適應(yīng)證小劑量≤7.5多種風(fēng)濕病的維持治療中等劑量>7.5~30風(fēng)濕病的初始治療大劑量>30~100亞臨床型風(fēng)濕性疾病的初始治療超大劑量>100急性加劇或有生命危險(xiǎn)的風(fēng)濕病的初始治療沖擊劑量≥250(1次或連續(xù)多日)危重或有生命危險(xiǎn)的風(fēng)濕病治療糖皮質(zhì)激素（以潑尼松為例）的治療劑量分組及適應(yīng)證3ACR：美國(guó)類風(fēng)濕學(xué)會(huì)1.

GourlayM,etal.ClinRheumatol.2007,26:144–1532.GrossmanJM,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.3.薛愉,等.上海醫(yī)藥.2012,33(19):25-31.第四十四頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四45GCs在各種疾病中的應(yīng)用25.821.417.216.17.35.94.83.43.21.30.5051015202530COPD哮喘RA風(fēng)濕性多肌痛IBD器官

移植關(guān)節(jié)炎結(jié)締

組織病SLE結(jié)節(jié)病MS患者比例（%）COPD：慢性阻塞性肺病RA：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎IBD：炎性腸病SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡MS：多發(fā)性硬化病美國(guó)健康管理組織（HMO）數(shù)據(jù)庫(kù)，3031例使用相當(dāng)于強(qiáng)的松5mg以上的糖皮質(zhì)激素劑量至少90天的患者第四十五頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四2010ACRGIOP指南：對(duì)任何劑量、療程≥3個(gè)月GC治療的患者均需進(jìn)行生活方式改善的建議和評(píng)估“因?yàn)椴淮嬖诓辉黾庸琴|(zhì)流失和骨折風(fēng)險(xiǎn)的GC劑量，所以建議對(duì)任何劑量、預(yù)計(jì)療程超過(guò)3個(gè)月的患者進(jìn)行生活方式改善的建議和評(píng)估”*：鈣和維生素D補(bǔ)充適用于任何療程激素使用患者，而不僅僅是療程≥3個(gè)月患者GrossmanJM,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.推薦內(nèi)容證據(jù)水平開(kāi)始使用GC的建議和評(píng)估負(fù)重活動(dòng)C戒煙C避免過(guò)量飲酒（>2次/d）C鈣和維生素D攝入的營(yíng)養(yǎng)咨詢C跌倒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估C基線雙能X線吸收法（DXA）測(cè)量C血清25羥維生素D3水平C基礎(chǔ)身高C現(xiàn)行脆性骨折評(píng)估C對(duì)開(kāi)始或現(xiàn)用潑尼松≥5mg/d考慮脊柱或椎體骨折放射學(xué)成像評(píng)估C鈣攝入（補(bǔ)充+飲食）1200-1500mg/d*A維生素D補(bǔ)充*AGC治療中的監(jiān)測(cè)考慮序列BMD檢測(cè)C考慮每年血清25-OH-D3測(cè)定C每年身高測(cè)量C突發(fā)脆性骨折評(píng)估C骨質(zhì)疏松藥物依從性評(píng)估CGIOP：糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松A級(jí)：數(shù)據(jù)來(lái)源于多個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）或Meta分析；B級(jí)：數(shù)據(jù)來(lái)源于單個(gè)RCT或非隨機(jī)對(duì)照研究C級(jí)：數(shù)據(jù)來(lái)源于共識(shí)、專家意見(jiàn)或病例研究第四十六頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四2010ACRGIOP指南：對(duì)預(yù)計(jì)療程≥3個(gè)月GC治療通常需要同時(shí)進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松藥物治療GrossmanJM,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.任何劑量GC≥3個(gè)月有脆性骨折史高危中危低危任何劑量和療程的GC≥5mgGC，1-3個(gè)月*；或任何劑量#，>3個(gè)月骨質(zhì)疏松藥物治療≥7.5mgGC≥3個(gè)月絕經(jīng)后女性及≥50歲的男性絕經(jīng)前女性及<50歲的男性有妊娠可能的女性，*1-3個(gè)月和#<7.5mgGC>3個(gè)月使用者的推薦尚無(wú)一致意見(jiàn).第四十七頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四雙膦酸鹽類是預(yù)防和治療GIOP的一線藥物阿侖膦酸鈉是骨質(zhì)疏松治療金標(biāo)準(zhǔn)，具有最高級(jí)別循證抗骨吸收，對(duì)GCs引起的骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞凋亡也起到一定的抑制作用1維生素D的補(bǔ)充是必要的但不足夠同時(shí)補(bǔ)充維生素D,可使阿侖膦酸鈉獲得更好的療效2單純補(bǔ)充維生素D不能提高骨密度1.MazziottiG,etal.TherAdvMusculoskeletDis.2009;1(1):27-34.2.朱漢民,等.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2012,32（8）増錄-9第四十八頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四對(duì)于任何需要抗骨松治療的患者，阿侖膦酸鈉均具有A類推薦證據(jù)對(duì)預(yù)期使用或已接受GC治療的絕經(jīng)后女性和大于50歲的男性的藥物治療推薦對(duì)具有脆性骨折史的絕經(jīng)前女性及<50歲的男性的藥物治療推薦推薦證據(jù)級(jí)別推薦證據(jù)級(jí)別低?；颊甙鲮⑺徕c，對(duì)于≥7.5mg/d潑尼松或利塞膦酸鈉，對(duì)于≥7.5mg/d潑尼松或唑來(lái)膦酸，對(duì)于≥7.5mg/d潑尼松A

A

B1-3個(gè)月糖皮質(zhì)激素?zé)o生育力阿侖膦酸鈉，如果接受潑尼松≥5mg/d或利塞膦酸鈉，如果接受潑尼松≥5mg/d或唑來(lái)膦酸，如果接受潑尼松≥7.5mg/d有生育力：（無(wú)充足數(shù)據(jù)支持推薦）A

A

B中?；颊甙鲮⑺徕c，對(duì)于任何劑量的糖皮質(zhì)激素或利塞膦酸鈉，對(duì)于任何劑量的糖皮質(zhì)激素或唑來(lái)膦酸，對(duì)于≥7.5mg/d潑尼松A

A

B≥3個(gè)月糖皮質(zhì)激素?zé)o生育力阿侖膦酸鈉，對(duì)于任何劑量或利塞膦酸鈉，對(duì)于任何劑量或唑來(lái)膦酸鈉，對(duì)于任何劑量或特立帕肽，對(duì)于任何劑量有生育力阿侖膦酸鈉，如果潑尼松≥7.5mg/d或利塞膦酸鈉，如果潑尼松≥7.5mg/d或特立帕肽，如果潑尼松≥7.5mg/dA

A

BBA

C

C高?；颊甙鲮⑺徕c或利塞膦酸鈉或唑來(lái)膦酸或特立帕肽A

A

BBMazziottiG,etal.TherAdvMusculoskeletDis.2009;1(1):27-34.第四十九頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四長(zhǎng)期使用GC的風(fēng)濕病患者，

阿侖膦酸鈉可顯著增加各部位骨密度SaagKG,etal.NEnglJMed.1998;339(5):292-299.48周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究：477名需要接受相當(dāng)于至少7.5mg潑尼松治療至少1年的17-83歲男性和女性患者，隨機(jī)接受阿侖膦酸鈉5mg或10mg或安慰劑治療48周，主要研究終點(diǎn)為治療48周后各組間腰椎骨密度自基線的變化百分率?P≤0.001，與基線比較；?P≤0.001，與安慰劑組比較；**P≤0.01，與基線比較；??P≤0.01，與安慰劑組比較第五十頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四對(duì)長(zhǎng)期使用GC治療的各類人群，

阿侖膦酸鈉均顯著增加其骨密度注：阿侖膦酸鈉兩治療組與安慰劑組和治療前均有顯著性差異AdachiJD,etal.ArthritisRheum.2001;44(1):202-11.治療2年腰椎骨密度自基線的變化率隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究：為前述研究的延長(zhǎng)研究，560名完成初始48周研究的患者且需繼續(xù)接受相當(dāng)于至少7.5mg潑尼松治療的患者進(jìn)入該研究，患者仍繼續(xù)雙盲隨機(jī)接受阿侖膦酸鈉或安慰劑治療1年第五十一頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四阿侖膦酸鈉對(duì)無(wú)長(zhǎng)期激素使用史患者同樣有效

——顯著增加其骨密度腰椎骨密度，g/cm2隨機(jī)對(duì)照研究：將42例RA伴骨質(zhì)疏松或骨量減少，且無(wú)GC服用史的患者隨機(jī)分為2組，所有患者均服用甲氨蝶呤10mg/周、葉酸5mg/d和鈣爾奇D600mg/d，治療組加用阿侖膦酸鈉70mg/w，2組共服用6個(gè)月。許蓓,等.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2011,6(14):9-11.第五十二頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四無(wú)論何時(shí)介入，阿侖膦酸鈉同樣有效AdachiJD,etal.ArthritisRheum.2001;44(1):202-11.隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究：為前述研究的延長(zhǎng)研究，560名完成初始48周研究的患者且需繼續(xù)接受相當(dāng)于至少7.5mg潑尼松治療的患者進(jìn)入該研究，患者仍繼續(xù)雙盲隨機(jī)接受阿侖膦酸鈉或安慰劑治療1年治療2年腰椎骨密度自基線的變化率注：阿侖膦酸鈉兩治療組與安慰劑組和治療前均有顯著性差異第五十三頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四阿侖膦酸鈉對(duì)骨密度正常的高危人群同樣有效治療2年腰椎骨密度自基線的變化率隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究：為前述研究的延長(zhǎng)研究，560名完成初始48周研究的患者且需繼續(xù)接受相當(dāng)于至少7.5mg潑尼松治療的患者進(jìn)入該研究，患者仍繼續(xù)雙盲隨機(jī)接受阿侖膦酸鈉或安慰劑治療1年AdachiJD,etal.ArthritisRheum.2001;44(1):202-11.注：阿侖膦酸鈉兩治療組與安慰劑組和治療前均有顯著性差異第五十四頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四對(duì)于長(zhǎng)期使用GC治療的患者，

阿侖膦酸鈉可顯著減少骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究：為前述研究的延長(zhǎng)研究，560名完成初始48周研究的患者且需繼續(xù)接受相當(dāng)于至少7.5mg潑尼松治療的患者進(jìn)入該研究，患者仍繼續(xù)雙盲隨機(jī)接受阿侖膦酸鈉或安慰劑治療1年AdachiJD,etal.ArthritisRheum.2001;44(1):202-11.第五十五頁(yè)，共六十頁(yè)，編輯于2023年，星期四阿侖膦酸鈉與維生素D3的復(fù)方制劑福美加?

療效較常規(guī)治療更顯著RalstonSH,BinkleyN,BoonenS,etal,RandomizedTrialofAlendronatePlusVitaminD3VersusStandardCareinOsteoporoticPostmenopausalWomenwithVitaminDInsufficiency.CalcifTissueInt.2011;88:485–494.治療12個(gè)月與基線相比改變的百分比（LS平均值，95%CI）一項(xiàng)多中心、國(guó)際性（24個(gè)國(guó)家的77個(gè)中心）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，患者隨機(jī)接受阿侖膦酸鈉70mg/維生素D35600IU片劑，每周1次或常規(guī)治療12個(gè)月。常規(guī)治療是指由患者所就診的醫(yī)生（不是研究者）自行選擇一種骨質(zhì)疏松治療方案。具體的方案有：?jiǎn)斡盟幬镏委?、單用補(bǔ)充劑治療和藥物聯(lián)合補(bǔ)充劑治療。