妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥

妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥第1頁(yè)/共41頁(yè)

一.簡(jiǎn)介

第2頁(yè)/共41頁(yè)妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥（IntrahapaticcholestasisofpregnancyICP）是妊娠期特有的并發(fā)癥，常發(fā)生于妊娠后半期，以皮膚瘙癢、肝內(nèi)膽汁淤積為特征，持續(xù)至分娩后很快消失。54年被首次命名為妊娠瘙癢和特發(fā)性黃疸，66年被Haemmerli首次提出ICP的命名。第3頁(yè)/共41頁(yè)

二.流行病學(xué)

第4頁(yè)/共41頁(yè)地區(qū)性：高發(fā)區(qū)：智利6.5~15.6%，玻利維亞等9.2%，以瑞典為代表的斯堪地那維亞1~3%，波蘭1.5%，我國(guó)上海、成都、重慶3~7%低發(fā)區(qū)：意大利0.34~0.7%，美國(guó)0.7%，加拿大0.5~0.8%,澳大利亞0.2~0.8%第5頁(yè)/共41頁(yè)家族遺傳因素：據(jù)Holabch報(bào)道一例患者連續(xù)4次妊娠均為ICP，其母6次妊娠都有瘙癢，其姨2次妊娠亦都有黃疸；Depagteh報(bào)道一個(gè)家族四代133名成員中有24例發(fā)生ICP。還有報(bào)道ICP的發(fā)生有種族傾向，南美印地安混血人發(fā)生率最高。第6頁(yè)/共41頁(yè)季節(jié)性：深秋及冬季發(fā)病率高第7頁(yè)/共41頁(yè)三.病因第8頁(yè)/共41頁(yè)膽酸的合成與代謝：膽酸是膽固醇的主要代謝產(chǎn)物包括親水性膽酸和疏水性膽酸兩種，其作用是使疏水的脂類在水中乳化。對(duì)于脂類物質(zhì)的吸收和維持對(duì)膽固醇的溶解有重要作用。第9頁(yè)/共41頁(yè)

門(mén)靜脈在肝臟在腸道膽固醇分解經(jīng)細(xì)菌分解隨糞便成初級(jí)膽酸成次級(jí)膽酸排出第10頁(yè)/共41頁(yè)膽酸的轉(zhuǎn)運(yùn)肝竇狀隙膜攝取、肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)膽管膜載體排泌膽小管腸管第11頁(yè)/共41頁(yè)1.雌激素誘導(dǎo)ICP：a.膽管通透性增加，b.Na+-K+-ATP酶活性下降，膽鹽必須依賴鈉通道及載體介導(dǎo)才能透過(guò)肝竇狀隙膜進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)酶的活性減退，則導(dǎo)致膽酸注入細(xì)胞減少，發(fā)生膽汁淤積。第12頁(yè)/共41頁(yè)c.雌激素代謝改變雌激素代謝產(chǎn)物有A-環(huán)葡萄糖醛酸雌激素和D環(huán)葡萄糖醛酸雌激素，后者與膽酸結(jié)構(gòu)相似而成為膽酸載體的競(jìng)爭(zhēng)性抑制物，實(shí)驗(yàn)提示后者水平增加，導(dǎo)致了膽酸的排泄障礙。第13頁(yè)/共41頁(yè)2.免疫學(xué)說(shuō)胚胎是半異體同種移植物，在正常妊娠，由于封閉抗體的存在，使母胎間維持免疫平衡。ICP患者母胎間HLA-II類抗原相容性增加，封閉抗體減少，細(xì)胞免疫增強(qiáng)，導(dǎo)致母胎間免疫平衡失調(diào)。第14頁(yè)/共41頁(yè)3.家族遺傳學(xué)說(shuō)推測(cè)ICP的發(fā)生不能排除X-連鎖遺傳，家族中的男性可以是基因攜帶者4.其他因素低硒可致機(jī)體過(guò)氧化物酶谷胱甘肽活性減退，抗氧化能力下降，自由基形成，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，膽汁淤積。第15頁(yè)/共41頁(yè)四.臨床表現(xiàn)第16頁(yè)/共41頁(yè)瘙癢：為首發(fā)癥狀，12周前1.2%，13-27周23.2%，28-40周69.2%，典型者最早發(fā)生于手腳掌，漸向四肢發(fā)展，波及前胸后背及腹壁。黃疸：發(fā)生率在文獻(xiàn)中15-60%，國(guó)內(nèi)吳味辛報(bào)告55.4%，戴鐘英報(bào)告15%。第17頁(yè)/共41頁(yè)膽紅素：文獻(xiàn)中報(bào)道總膽30.78ummol/L,最高達(dá)137ummol/L,直膽22.23ummol/L,最高達(dá)85.5ummol/L肝酶：Ikonen曾指出血清轉(zhuǎn)氨酶是判斷ICP的敏感指標(biāo)，轉(zhuǎn)氨酶上升2~10倍不等。膽汁酸：Sjovall報(bào)道血清膽汁酸水平可較正常升高10~100倍，是早期診斷ICP的敏感而可靠的指標(biāo)。第18頁(yè)/共41頁(yè)五.對(duì)母兒的危害第19頁(yè)/共41頁(yè)對(duì)母體的影響由于肝內(nèi)膽汁淤積致膽鹽分泌不足防礙脂肪及脂溶性維生素的吸收，使維生素K吸收障礙，肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ減少，產(chǎn)后出血率可高達(dá)20%第20頁(yè)/共41頁(yè)?對(duì)圍產(chǎn)兒的影響：圍產(chǎn)兒死亡率64~110‰，產(chǎn)時(shí)胎兒宮內(nèi)窘迫率18%，羊水胎糞污染率27%，早產(chǎn)率35%

第21頁(yè)/共41頁(yè)六.診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷：第22頁(yè)/共41頁(yè)1.妊娠期出現(xiàn)皮膚瘙癢，2.TBA升高，3.AST及ALT升高，4.可伴有黃疸，5.一旦分娩癥狀即很快消失鑒別診斷主要是與妊娠合并肝炎鑒別第23頁(yè)/共41頁(yè)七.處理第24頁(yè)/共41頁(yè)早期診斷：注意瘙癢癥狀的出現(xiàn)，膽酸的檢測(cè)胎兒監(jiān)護(hù)：胎動(dòng)計(jì)數(shù)，胎心電子監(jiān)護(hù)，臍血流測(cè)定，羊膜腔穿刺第25頁(yè)/共41頁(yè)藥物治療第26頁(yè)/共41頁(yè)1.消膽胺作用機(jī)制：a.為不吸收堿性聚苯乙烯，作為陰離子交換樹(shù)脂在腸道內(nèi)與膽酸緊密結(jié)合，形成不被吸收的復(fù)合體隨糞便排出；b.阻斷膽汁酸的肝腸循環(huán)，降低血中膽酸濃度。第27頁(yè)/共41頁(yè)用量：4gBidorTid能減輕瘙癢降低膽紅素，但對(duì)生化指標(biāo)改善不大，停藥后易復(fù)發(fā)副作用：影響脂肪和脂溶性維生素吸收，增加脂肪痢的發(fā)生率并導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。第28頁(yè)/共41頁(yè)2.苯巴比妥作用機(jī)制：a.作為酶誘導(dǎo)劑，促使肝細(xì)胞微粒體與葡萄糖醛酸結(jié)合，增強(qiáng)肝臟清除膽紅素的能力;b.加快膽小管排泄膽酸的速度;c.通過(guò)改變膽固醇7-水解酶的活性以影響膽酸生成d.鎮(zhèn)靜作用，減輕瘙癢第29頁(yè)/共41頁(yè)用法：小劑量（100mg-150mg/d）連用2-3周，能減輕瘙癢和降低血中膽紅素。但有報(bào)道認(rèn)為該藥對(duì)生化異常改善不大，只是通過(guò)鎮(zhèn)靜作用減輕瘙癢。副作用：有引起新生兒呼吸抑制的危險(xiǎn)，近分娩期應(yīng)慎用。第30頁(yè)/共41頁(yè)3.熊去氧膽酸（UDCA）作用機(jī)制：a.UDCA是一種親水性較強(qiáng)的二羥膽酸，能拮抗疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用，保護(hù)細(xì)胞膜。這是由于UDCA能減少毒性膽酸產(chǎn)生的自由基并能防止毒性疏水性膽酸進(jìn)入肝細(xì)胞導(dǎo)致肝細(xì)胞膜損傷。第31頁(yè)/共41頁(yè)b.抑制腸道其它膽酸的吸收，有利于糾正內(nèi)源性膽鹽的腸肝循環(huán)紊亂，降低血膽酸水平c.利膽作用，UDCA可通過(guò)腸肝循環(huán)引起大量富含碳酸氫鹽的膽汁分泌，起利膽作用，防止膽汁在毛細(xì)膽管內(nèi)淤積，并促使肝細(xì)胞排泄膽紅素等有機(jī)陰離子，從而降低血清膽紅素。第32頁(yè)/共41頁(yè)d.直接細(xì)胞保護(hù)作用e.免疫調(diào)節(jié)作用f.其它：抗氧化作用，使氧自由基轉(zhuǎn)化為無(wú)毒分子；恢復(fù)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)膽酸的能力第33頁(yè)/共41頁(yè)毒副作用UDCA是安全藥物，即使很大劑量，對(duì)大鼠的生殖細(xì)胞及胚胎的發(fā)育均無(wú)不良影響。用UDCA治療其它慢性肝病時(shí)最常見(jiàn)的是腹瀉、過(guò)敏、頭暈、頭痛等，但在治療ICP時(shí)未見(jiàn)報(bào)道。用量：1000mg/d10-14天為一療程。第34頁(yè)/共41頁(yè)4.地塞米松：作用機(jī)制a.可能是減少DHEAS的分泌以降低雌激素水平，b.非特異性的降膽紅素作用c.減輕膽汁淤積所致的炎性反應(yīng)，使肝細(xì)胞免受損傷d.免疫抑制作用。第35頁(yè)/共41頁(yè)毒副作用：未發(fā)現(xiàn)不良影響，但我們擔(dān)心長(zhǎng)時(shí)間大劑量用藥可能對(duì)患者的糖代謝、免疫力及胎兒的發(fā)育產(chǎn)生影響。用法與用量：9~12mg/d，連用7~10天，繼后逐漸停藥第36頁(yè)/共41頁(yè)5.S-腺苷甲硫氨酸（SAME）作用機(jī)制：a.對(duì)細(xì)胞膜磷脂的甲基化作用：有利于恢復(fù)膜的流動(dòng)性，還能滅活兒茶酚雌激素，阻止雌激素對(duì)膽汁流、膽鹽成分的不良影響，恢復(fù)Na+-K+-ATP酶的活性；第37頁(yè)/共41頁(yè)b.參與轉(zhuǎn)巰基作用，加速巰基的合成。巰基是體內(nèi)重要的解毒物質(zhì)，可減輕雌激素的致膽淤作用；c.促使膽汁酸經(jīng)硫酸化途徑轉(zhuǎn)化，從而改善膽汁酸代謝系統(tǒng)的解毒功能；d.建立新的氧