妊娠期甲狀腺疾病的診治

妊娠期甲狀腺疾病的診治第1頁/共33頁妊娠期甲狀腺疾病的診治——常見臨床問題的解答及案例分析2018.5.22第2頁/共33頁AMERICACHINA2011妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和處理：ATA指南2012妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南：中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)2015妊娠甲狀腺疾病(No.148)：ACOG指南2017妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和處理：ATA指南指南的更新第3頁/共33頁胎兒甲狀腺組織的發(fā)育與成熟胎兒甲狀腺素的分泌受精后24天---甲狀腺開始形成妊娠第13周---甲狀腺開始攝碘并合成甲狀腺素T4妊娠12-14周---血清中可檢出低水平TT4和FT4（主要為母體轉(zhuǎn)運(yùn)）孕中期---隨著胎兒甲狀腺開始合成甲狀腺素，血清中TT4開始增加孕36周---TT4達(dá)到非孕婦的水平，源于胎兒甲狀腺的分泌增加+母體雌激素刺激胎兒肝臟產(chǎn)生的甲狀腺結(jié)合球蛋白。胎兒血清中TT3明顯低于出生后，非活性T3占比例更大。TSH持續(xù)高于同期母體水平。胎兒甲狀腺的發(fā)育第4頁/共33頁胎盤脫碘酶甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)酶D2活性T4→T3D3滅活T3→反T3胎盤以D3為主D3活性為D2的200倍從母體轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒循環(huán)中的大部分甲狀腺素被滅活，在脫碘過程中釋放的碘可以作為胎兒甲狀腺素合成的原料二者的相互作用保證胎盤“適度”轉(zhuǎn)運(yùn)母體甲狀腺素以減小母體甲狀腺功能異常對胎兒的影響胎兒體內(nèi)來自母體的甲狀腺素在出生后迅速消失，半衰期3~4天甲狀腺相關(guān)物質(zhì)的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)---甲狀腺素第5頁/共33頁鈉-碘轉(zhuǎn)運(yùn)體（NIS）介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程依賴Na+-K+-ATP酶產(chǎn)生的Na+電化學(xué)梯度做為驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)溶質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)基因位于19號染色體，含15個(gè)外顯子和14個(gè)內(nèi)含子如果母體碘攝入過多，會(huì)導(dǎo)致胎兒體內(nèi)碘過多，從而抑制胎兒甲狀腺的發(fā)育甲狀腺相關(guān)物質(zhì)的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)---碘第6頁/共33頁孕中期開始，母體的IgG類抗體通過胎盤Fc受體完成胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)TPOAbTgAbTRAb---IgGTPOAbTgAb通常不會(huì)影響胎兒或新生兒的甲狀腺功能TRAb可能是混合型抗體（刺激性+抑制性），對胎兒的影響更復(fù)雜，可能導(dǎo)致胎兒及新生兒發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減低甲狀腺相關(guān)物質(zhì)的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)---免疫球蛋白第7頁/共33頁丙硫氧嘧啶（PTU，嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，包括肝衰竭和死亡）甲巰咪唑（MMI，致畸風(fēng)險(xiǎn)）都可以通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)量與藥物濃度有關(guān)孕晚期二者的胎盤通過率相近孕早期胎盤通過率尚不清楚T1優(yōu)先選擇PTU，MMI為二線選擇T2/3優(yōu)先選擇MMI哺乳期優(yōu)先選擇MMI，PTU為二線選擇，20~30mg/d是安全的，哺乳后服用甲狀腺相關(guān)物質(zhì)的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)---抗甲狀腺藥物第8頁/共33頁甲亢重度子癇前期心衰流產(chǎn)早產(chǎn)低體重胎兒甲亢亞臨床甲亢與不良妊娠結(jié)局無明顯關(guān)系甲減子癇前期流產(chǎn)早產(chǎn)低體重?fù)p害嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知功能的發(fā)育亞臨床甲減流產(chǎn)早產(chǎn)GDM增加幼兒神經(jīng)智力發(fā)育損害的風(fēng)險(xiǎn)母體甲狀腺疾病對胎兒的影響和治療第9頁/共33頁MMI和PTU均可引起出生缺陷，缺陷譜不同MMI導(dǎo)致的出生缺陷更嚴(yán)重PTU7.98%，MMI9.12%，無ATD暴露者5.7%皮膚發(fā)育不全、臍膨出、腹裂、食道閉鎖、膽道閉鎖、面部畸形、腎發(fā)育不全等時(shí)間窗主要在孕6周~10周，因此，為減少M(fèi)MI的致畸作用，建議在孕6周前停用該藥母體甲狀腺疾病對胎兒的影響及治療---ATD第10頁/共33頁大多數(shù)是有母體的TRAb轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒引起的，見于1%~2%的Graves病孕婦因受TRAb和ATD的雙重影響，新生兒是否發(fā)生甲亢和甲亢發(fā)生的時(shí)間有所不同通常新生兒Graves病要到生后第1周末才會(huì)出現(xiàn)（ATD已經(jīng)從新生兒循環(huán)中清除，而TRAb尚未清除），也可能會(huì)延遲出現(xiàn)，有必要對高風(fēng)險(xiǎn)嬰兒進(jìn)行嚴(yán)密隨訪，通常持續(xù)時(shí)間為1~3個(gè)月，也可能更長。常規(guī)治療方法是PTU5~10mg/kg.d，許多兒科內(nèi)分泌專家改用MMI0.5~1mg/kg.d母體甲狀腺疾病對新生兒的影響及治療---新生兒甲亢第11頁/共33頁分為持續(xù)性甲低暫時(shí)性甲低母體甲狀腺疾病導(dǎo)致的新生兒甲低往往是暫時(shí)性的主要由ATD和抑制性TRAb引起，后者誘導(dǎo)的新生兒甲低較為少見TRAb半衰期1~2周，抗體誘導(dǎo)的甲低通常持續(xù)3個(gè)月一經(jīng)診斷應(yīng)立即治療，左旋甲狀腺素母體甲狀腺疾病對新生兒的影響及治療---新生兒甲低第12頁/共33頁Graves病備孕期間治療方案的選擇——藥物同位素手術(shù)服用ATD期間可能妊娠者需盡快確認(rèn)，以決定是否繼續(xù)應(yīng)用ATD，低劑量（MMI<5~10mg/dPTU100~200mg/d）能維持甲功正常者停用所有ATD，定期復(fù)查甲功，孕早期1次/周，此后1次/月甲減備孕期間藥物調(diào)整維持TSH參考范圍下限~2.5mU/L可能妊娠者需盡快確認(rèn)，增加左旋甲狀腺素20~30%妊娠及分娩期Graves病同位素/手術(shù)治療者：孕早期評估TRAb濃度陽性者18~22周再次測定過高者（3倍以上）或服用ATD至孕晚期者，30~34周再次測定，以評估是否需要進(jìn)行新生兒和產(chǎn)后監(jiān)測減少母體甲狀腺疾病對胎兒及新生兒的影響第13頁/共33頁易混淆的幾個(gè)臨床問題第14頁/共33頁一、妊娠期特異血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值第15頁/共33頁TSHFT4產(chǎn)婦狀態(tài)早期↓中期?晚期↑無變化正常妊娠↓↑甲亢↓?亞臨床甲亢↑↓甲減↑?亞臨床甲減要充分考慮不同種族、人群妊娠期TSH和FT4參考值范圍的差異，以及不同藥盒的檢測結(jié)果變異性較大第16頁/共33頁有研究發(fā)現(xiàn)，TSH在中國妊娠早期婦女中的上限為4~5mU/L，妊娠中晚期還有一定的升高目前未能提供絕對唯一的參考值可以明確的是中國人在正常妊娠期TSH水平比西方人高，不能將TSH2.5~3mU/L做為正常上限值切點(diǎn)YanY,DongZ,DongL,etal.TrimesterandmethodspecificreferenceintervalsforthyroidtestsinpregnantChinesewomen:methodology,euthyroiddefinitionandiodinestatuscaninfluencethesettingofreferenceintervals.ClinEndocrinol(Oxf),2011,74(2)262~269.第17頁/共33頁二、妊娠期補(bǔ)碘2018.5.15由中華醫(yī)學(xué)會(huì)地方病學(xué)分會(huì)、中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)共同制定并頒布了首部《中國居民補(bǔ)碘指南》第18頁/共33頁2005年調(diào)查結(jié)果分布在天津、河北、山東、江蘇、安徽、河南、山西等省市的110個(gè)縣、市、區(qū)供應(yīng)未加碘食鹽，改水水源性高碘地區(qū)

第19頁/共33頁甲狀腺結(jié)節(jié)碘攝入量過多或不足都能增加結(jié)節(jié)的患病率，因此要適碘飲食。如果是結(jié)節(jié)有自主功能，導(dǎo)致甲亢，要限制碘的攝入甲狀腺癌近些年甲狀腺癌發(fā)病率大幅度上升，并沒有發(fā)現(xiàn)補(bǔ)碘與甲狀腺癌發(fā)病率升高之間的相關(guān)性，因此，可以正常碘飲食，但手術(shù)后行放射性清甲和清灶的患者，治療前需要低碘飲食甲亢盡可能忌用富碘食物和藥物甲減甲狀腺全切或完全破壞所致甲減食鹽是否加碘對甲狀腺無明顯影響甲狀腺腺葉切除或甲狀腺組織尚有殘留正常碘飲食碘缺乏所致甲減常發(fā)生在碘缺乏地區(qū)食用加碘食鹽是最有效的方法碘過量所致甲減常見亞臨床甲減需查找碘過量原因限制碘的攝入自身免疫甲狀腺炎碘攝入量是影響疾病發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)境因素碘攝入量增加可以促進(jìn)功能正常的單純甲狀腺自身抗體陽性的患者發(fā)展為甲狀腺功能異常建議甲狀腺功能正常的自身免疫甲狀腺炎患者適當(dāng)限碘可以食用加碘食鹽但適當(dāng)限制海帶、紫菜、海苔等富碘食物的攝入甲狀腺疾病患者補(bǔ)碘第20頁/共33頁兒童在國家級、省級層面處于適宜水平部分監(jiān)測縣處于碘營養(yǎng)缺乏狀態(tài)（尿碘中位數(shù)不足100ug/L）孕婦按照國際組織推薦的孕婦尿碘中位數(shù)150ug/L的適宜下限標(biāo)準(zhǔn)，約2/3的省份存在孕婦碘營養(yǎng)缺乏特需人群第21頁/共33頁妊娠期婦女尿碘適宜界限值的研究來自CDC的研究第22頁/共33頁研究背景WHO推薦使用孕婦尿碘中位數(shù)評估一個(gè)地區(qū)孕婦碘營養(yǎng)狀況標(biāo)準(zhǔn)為150~250ug/L我國超過50%的省份孕婦尿碘中位數(shù)未達(dá)標(biāo)孕婦尿碘中位數(shù)≥150ug/L的國際標(biāo)準(zhǔn)是否符合我國實(shí)際情況，值得探討研究對象尿碘濃度低于150ug/L，TSH低于2.5，TgAb、TPOAb陰性的健康孕婦孕期全程食用碘鹽第23頁/共33頁研究結(jié)果膳食總碘攝入量中位數(shù)231.17ug/d，達(dá)到中國居民膳食碘攝入量的推薦值230ug/d該孕婦群體在整個(gè)孕期基本處于碘代謝正平衡狀態(tài)新生兒甲狀腺功能均正常研究結(jié)論WHO推薦的孕婦尿碘中位數(shù)≥150ug/L的標(biāo)準(zhǔn)可能并不適合我國實(shí)際情況做為孕婦碘營養(yǎng)狀況評價(jià)的指標(biāo)，我國妊娠期婦女尿碘適宜中位數(shù)可能為110~130ug/L范圍內(nèi)具體范圍還有待進(jìn)一步驗(yàn)證第24頁/共33頁碘鹽20~30ug/g推薦6g/day，實(shí)際20g/day實(shí)際由食鹽中碘攝入量120~180ug/day或400~600ug/day中國居民膳食碘攝入量的推薦值230ug/d第25頁/共33頁國產(chǎn)愛樂維-港版愛樂維150ug澳版愛樂維220ug德國愛樂維150ug福施福-瑪特納220ug潤康150ugNatureMade-多種維生素中碘含量第26頁/共33頁病例分析第27頁/共33頁30歲女性，妊娠26周，因心慌就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，EKG提示竇性心動(dòng)過速，甲功結(jié)果如下：既往史和家族史無特殊查體：P104次/分，無突眼，無手顫，甲狀腺I度大，質(zhì)軟，無觸痛診斷：甲亢，建議服用抗甲狀腺藥物治療甲亢YesorNo？Why？病例1第28頁/共33頁妊娠期甲狀腺功能的生理變化應(yīng)使用妊娠特異性甲狀腺功能指標(biāo)評估目前妊娠期間甲功的推薦衡量指標(biāo)是TSH和FT4妊娠期甲亢綜合癥和妊娠Graves病鑒別：TRAb亞臨床甲亢(TRAb無明顯升高)通常不需治療臨床甲亢的治療以FT4為目標(biāo)調(diào)整甲亢

No！檢查TRAb&FT4第29頁/共33頁病例229歲女性，甲減優(yōu)甲樂替代治療中，妊娠期間甲功檢測結(jié)果如下：34周時(shí)胎兒心動(dòng)過速，超聲提示胎兒甲狀腺腫大，發(fā)生胎死宮內(nèi)Why？第30頁/共33頁母親甲減的原因：Graves病甲亢，碘-