內(nèi)科學(xué)教學(xué)課件：肝硬化（Hepatic Cirrhosis）

肝硬化（HepaticCirrhosis）概念Definition各種慢性肝病的晚期階段特征：彌漫性肝纖維化、再生結(jié)節(jié)與假小葉形成表現(xiàn)：肝功能減退和門脈高壓累及多系統(tǒng)，多種并發(fā)癥我國非常重要的疾病常見疾病和主要死亡病因之一肝硬化占內(nèi)科總住院人數(shù)的4％-14％發(fā)病高峰年齡35-50歲男女比例3.6-8:1病因病毒性肝炎—我國肝硬化的主要病因，約60-80%慢性酒精中毒-西方國家主要，我國15%非酒精性脂肪性肝炎（NASH）膽汁淤積肝臟血液循環(huán)障礙遺傳代謝性疾病毒物或藥物自身免疫性肝炎血吸蟲病隱源性肝硬化病毒性肝炎Viralhepatitis肝炎病毒，HBV、HCV、HDV慢性感染，少數(shù)急/亞急直接發(fā)展HAV、HEV感染不發(fā)展肝硬化中國人群HBsAg陽性率為9%，慢乙肝肝硬化年發(fā)生率為2.1%。病毒復(fù)制水平、肝損害嚴重程度與肝硬化發(fā)生及進展有關(guān)乙醇及其代謝產(chǎn)物的毒性作用40g/d，5年以上脂肪肝→酒精性肝炎→酒精性肝硬化我國乙肝基礎(chǔ)上飲酒更易肝硬化慢性酒精中毒Alcoholicliverdisease國外報道20%NASH可發(fā)展肝硬化不明原因肝硬化中70%可能為NASH所致胰島素抵抗為核心因素糖尿病、肥胖、代謝綜合征等非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）高濃度膽汁酸和膽紅素損傷肝細胞肝內(nèi)膽汁淤積PBC、PSC等肝外膽汁淤積繼發(fā)性膽汁性肝硬化膽汁淤積PBCPSC肝內(nèi)膽汁淤積肝臟長期淤血缺氧慢性充血性心衰縮窄性心包炎肝靜脈阻塞綜合征（Budd-Chiari）肝小靜脈閉塞病肝靜脈回流受阻先天性酶缺陷致某物質(zhì)沉積肝臟肝豆狀核變性（Wilson?。恒~沉積血色病：鐵沉積ɑ1-抗胰蛋白酶缺乏癥：肺氣腫、肝損害遺傳代謝性疾病四氯化碳、磷、砷雙醋酚汀、甲基多巴、異煙肼甲氨蝶呤：劑量相關(guān)胺碘酮：維生素A：劑量相關(guān)部分中草藥工業(yè)毒物或藥物自身免疫性肝炎（AIH）血吸蟲病蟲卵沉積匯管區(qū)，纖維組織增生竇前性PHT，再生結(jié)節(jié)不明顯血吸蟲性肝纖維化隱源性肝硬化5-10%其他發(fā)病機制致病因素肝細胞變性壞死，肝小葉支架塌陷殘存肝細胞再生，再生結(jié)節(jié)形成肝纖維化產(chǎn)生，形成纖維間隔纖維組織包繞分割，假小葉形成肝臟血循環(huán)紊亂-門靜脈高壓門靜脈-肝靜脈-肝動脈分支關(guān)系失常肝纖維化機制肝細胞損傷肝星狀細胞激活多種細胞因子分泌肝組織細胞外基質(zhì)合成增加ECM失衡，過度沉積，肝纖維化沉積Disse間隙，肝竇毛細血管化加重肝細胞損害與門脈高壓早期可逆過程正常肝小葉及肝臟血供假小葉及肝臟血循環(huán)紊亂病理學(xué)肝臟大體形態(tài)肝臟組織學(xué)肝臟病理分類其他器官病理大體形態(tài)肝臟變形早期腫大，晚期縮小質(zhì)地變硬，重量減輕外觀棕黃色或灰褐色表面大小不等的結(jié)節(jié)包膜增厚正常早期晚期正常肝小葉結(jié)構(gòu)消失肝細胞結(jié)節(jié)與殘存小葉形成假小葉假小葉內(nèi)肝細胞變性壞死匯管區(qū)結(jié)締組織增生，炎性細胞浸潤，有假膽管結(jié)構(gòu)組織學(xué)——假小葉形成正常肝硬化小結(jié)節(jié)性肝硬化結(jié)節(jié)大小均勻，<3mm灑精性及膽汁淤積肝硬化大結(jié)節(jié)性肝硬化結(jié)節(jié)大小不均，>3mm，可達5cm乙肝肝硬化大小結(jié)節(jié)混合性肝硬化再生結(jié)節(jié)不明顯性肝硬化血吸蟲性肝纖維化病理形態(tài)分類小結(jié)節(jié)型大結(jié)節(jié)脾臟腫大：淤血門脈高壓性胃病：充血性胃病胃粘膜淤血，充血水腫糜爛，見馬賽克或蛇皮樣改變多個內(nèi)分泌腺萎縮：睪丸、卵巢、腎上腺皮質(zhì)、甲狀腺等靜脈曲張肺腦腎其他器官病理改變臨床表現(xiàn)病程：起病隱匿，病程緩慢（數(shù)年至10年以上）代償與失代償兩階段，無明確分界，腹水兩大表現(xiàn)：肝功能減退門靜脈高壓癥狀輕體征：營養(yǎng)一般，可肝大、脾大肝功正常或輕度異常無腹水及并發(fā)癥產(chǎn)生，食管靜脈可輕度曲張代償期（早期）肝硬化失代償期肝硬化（中晚期）肝功能減退表現(xiàn)全身表現(xiàn)消化道癥狀出血傾向內(nèi)分泌紊亂門脈高壓表現(xiàn)（PortalHypertension，PHT）形成機制分類后果全身表現(xiàn)乏力消瘦夜盲不規(guī)則低熱水腫消化道癥狀納差：常見腹脹：常見，腹水、積氣、肝脾腫大腹瀉：常見，蛋白脂肪耐受差腹痛：部分，肝區(qū)隱痛黃疸：出血傾向牙齦出血、鼻出血、皮下紫癜、月經(jīng)過多等肝合成凝血因子減少，脾功能亢進血小板減少慢肝面容，皮膚色素沉著：腎上腺皮質(zhì)功能減退，黑色素增加蜘蛛痣，肝掌，男性乳房發(fā)育，性功能減退，閉經(jīng)：雌激素滅活減少糖尿病患病率增多：胰島素滅活減少易低血糖：肝糖原儲備減少醛固酮增多，抗利尿激素增多－腹水內(nèi)分泌紊亂門靜脈阻力增高-后向血流學(xué)說肝纖維化及再生結(jié)節(jié)致肝竇和肝靜脈壓迫；起始動因門靜脈血流量增加-前向血流學(xué)說多種血管活性因子失調(diào)，擴血管因子增加，外周動脈擴張，內(nèi)臟血流量增加，高動力循環(huán)狀態(tài)；維持、加重因素形成機制分類竇前性：血吸蟲性竇性：肝細胞性竇后性：Budd-Chiari，心衰等后果——門脈高壓三聯(lián)征門-體側(cè)支循環(huán)開放脾腫大Hypersplenism腹水形成Ascites食管胃底靜脈曲張腹壁靜脈曲張痣靜脈曲張肝脾、肝腎等分流消化道出血肝性腦病胃腸道功能紊亂側(cè)支循環(huán)形成食管胃底靜脈曲張腹壁靜脈曲張痣核脾功能亢進血細胞三系減少出血及貧血脾腫大腹水形成門靜脈高壓是基礎(chǔ)肝竇壓增高，肝淋巴液生成增多，從肝包膜滲出內(nèi)臟血管床靜水壓增高，液體進入組織間隙內(nèi)臟動脈擴張是進展因素高動力循環(huán)狀態(tài)，內(nèi)臟血管擴張血液滯留，有效容量不足交感激活，腎素-血管緊張素-醛固酮激活，鈉水潴留血漿膠體滲透壓下降是重要因素肝合成白蛋白下降，低白蛋白血癥其他心房鈉尿肽ANP相對不足抗利尿素分泌增加并發(fā)癥（9個）食管胃底靜脈曲張破裂出血感染肝性腦病水電酸堿平衡紊亂原發(fā)性肝癌肝腎綜合征

Hepatorenalsyndrome,HRS肝肺綜合征Hepatopulmonarysyndrome,HPS門靜脈血栓膽石癥食管胃底靜脈曲張破裂出血

（Esophagealandgastricvaricealbleeding，EGVB）最常見的致死性并發(fā)癥50％會出現(xiàn)胃食管靜脈曲張，與肝病的嚴重度相關(guān)無靜脈曲張的患者每年以8％的速度出現(xiàn)靜脈曲張靜脈曲張出血每年發(fā)生率5％-15％突然嘔血黑便，多大出血與肝硬化其他上消出血鑒別，如消化性潰瘍、門脈高壓性胃病等。感染免疫功能低下，易合并呼吸道、胃腸道、泌尿道等的感染。自發(fā)性細菌性腹膜炎（Spontaneousbacterialperitonitis,SBP）無鄰近組織炎癥時發(fā)生的腹膜和腹水細菌感染，多腸道來源革蘭氏陰性菌臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、腹水迅速增多、輕重不一的腹膜刺激征、WBC升高，有時不典型標準：腹水WBC>500或PMN>250，但大量腹水時200-300時就應(yīng)考慮，需及時抗感染。革蘭陰性桿菌敗血癥肝性腦病最嚴重的并發(fā)癥，最常見的死因水電酸堿平衡紊亂低鈉血癥利尿，放腹水，攝入不足稀釋性低鈉血癥（抗利尿激素增多致水潴留）低鉀低氯血癥利尿，嘔吐腹瀉，攝入不足等可誘發(fā)肝性腦病酸堿平衡紊亂原發(fā)性肝癌肝硬化發(fā)生肝癌危險性增加：三步曲肝硬化患者出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、肝大、血性腹水、不明原因發(fā)熱等征象AFP升高，B超見占位，CT、肝動脈造影可進一步診斷肝癌高危人群（35以上，HBV/HCV5年以上，肝癌家族史，肝癌高發(fā)區(qū)）應(yīng)定期AFP及B超檢查，AFP持續(xù)升高未達標應(yīng)隨訪。肝腎綜合征發(fā)生在嚴重肝病（晚期肝硬化/急性肝衰竭等）基礎(chǔ)上的腎衰竭，腎臟本身無器質(zhì)性病變，為功能性腎衰竭。機制：全身血流動力學(xué)改變（內(nèi)臟血管床擴張、心輸出量相對不足、有效血容量不足）RAAS與交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，腎皮質(zhì)血管強烈收縮，腎小球濾過慮下降表現(xiàn)：自發(fā)性少尿/無尿，氮質(zhì)血癥與血肌酐升高，稀釋性低鈉血癥與低尿鈉兩類型：1型：急進性腎功能不全，2周內(nèi)Cr超過2倍（226以上），多有誘因如SBP2型：穩(wěn)定或緩慢進展腎功能損害，Cr133-226，常伴難治性腹水，多自發(fā)性肝肺綜合征發(fā)生在嚴重肝病基礎(chǔ)上的低氧血癥，無心肺疾病基礎(chǔ)。三聯(lián)征：嚴重肝病，肺內(nèi)血管擴張，低氧血癥/肺泡-動脈氧梯度增加機制未明：一系列血管活性因子，肺內(nèi)血管尤其前毛細和毛細血管擴張毛細血管、小靜脈、小動脈管壁增厚致通氣/血流比例失調(diào)、氧彌散受限、肺內(nèi)動靜脈分流。診斷依據(jù)：呼吸困難立位呼吸室內(nèi)空氣時動脈氧分壓<70mmHg或肺泡-動脈氧梯度>20mmHg特殊影響學(xué)檢查示肺內(nèi)血管擴張（超聲心動圖氣泡造影、肺掃描、肺血管造影）晚期肝硬化可因大量腹水致輕度低氧血癥，嚴重時要考慮HPS門靜脈血栓形成約10％肝硬化可并發(fā)門靜脈血栓形成。門靜脈內(nèi)血流緩慢、門靜脈硬化、門靜脈內(nèi)膜炎等有關(guān)。脾切除斷流術(shù)后，約37.5%的患者會發(fā)生門靜脈血栓。慢性血栓形成如血栓緩慢形成，局限于肝外門靜脈，且有機化，或循環(huán)豐富，則可無明顯臨床癥狀。

急性血栓形成劇烈腹痛、腹脹、血便、休克、脾臟迅速增大、腹水迅速增加實驗室檢查血常規(guī)貧血脾亢表現(xiàn)：WBCPLTRBC肝功能酶學(xué)：肝臟炎癥壞死有關(guān)，多輕中度升高，ALT、AST蛋白：白蛋白下降，球蛋白升高，A/G比例倒置膽紅素：肝儲備下降時TB升高，以DB為主凝血功能：PT不同程度延長，與肝儲備有關(guān)其他：肝纖譜血脂定量肝功能試驗病因指標：病毒學(xué)標志物自身抗體甲胎蛋白：肝癌，肝細胞壞死腹水檢查腹水常規(guī)，酶學(xué)，細菌培養(yǎng)，細胞學(xué)檢查一般為漏出液，自發(fā)性腹膜炎時呈滲出液，呈血性時多發(fā)生癌變血清腹水白蛋白梯度（SAAG）影像學(xué)檢查X線—鋇餐食管蟲蝕樣/蚯蚓狀缺損胃鏡補充腹部超聲提示肝硬化，非確診依據(jù)1/3肝硬化無異常發(fā)現(xiàn)肝臟：表面不光滑鋸齒狀，肝葉比例失調(diào)（右肝萎縮，左肝增大），實質(zhì)回聲不均門脈高壓表現(xiàn)：脾大、脾V門V增寬、腹水等肝癌初篩CT與MRI診斷價值與B超相似肝癌診斷價值高門靜脈壓力測定經(jīng)頸靜脈插管測定肝靜脈鍥入壓與游離壓之差，為肝靜脈壓力梯度（HVPG），反應(yīng)門靜脈壓力。正常小于5mmHg，大于10為門靜脈高壓。內(nèi)鏡胃鏡由于食管胃底靜脈曲張及程度，為PHT的可靠指標，判斷出血風(fēng)險。判斷上消化道出血原因腹腔鏡直視觀察取活檢腹水鑒別肝穿刺活檢確診價值，有一定風(fēng)險早期肝硬化診斷，肝癌診斷，病因診斷診斷失代償肝硬化有病毒性肝炎、長期飲酒等有關(guān)病史肝功能減退和門脈高壓的臨床表現(xiàn)肝功能試驗異常影像學(xué)提示，發(fā)現(xiàn)靜脈曲張肝活組織有假小葉形成為金標準代償期肝硬化診斷格式病因、病期、病理、并發(fā)癥乙型病毒性肝炎肝硬化，失代償期，大結(jié)節(jié)型，食管靜脈曲張破裂出血

臨床或生化指標分數(shù)123

肝性腦?。ㄆ冢o1-23-4

腹水無輕度中重度

總膽紅素（μmol/L）<3434-51>51

白蛋白（g/L）>3528-35<28

凝血酶原時間延長（S）1-34-6>6PBC/PSC：TB<68=1分，68-170=2分，>170=3分總分：A級≤6分，B級7-9分，C級≥10分Child-Pugh分級評估肝臟儲備功能診斷鑒別診斷肝脾腫大鑒別慢性肝炎原發(fā)性肝癌血吸蟲病肝包蟲病腹水鑒別結(jié)核性腹膜炎縮窄性心包炎腹腔內(nèi)腫瘤巨大卵巢囊腫并發(fā)癥鑒別上消化道出血消化性潰瘍胃癌急性胃粘膜病變肝性腦病低血糖尿毒癥糖尿病酮癥酸中毒肝腎綜合征慢性腎小球腎炎急性腎小管壞死鑒別診斷治療原則：不可逆病變；尚無特殊治療。早期診斷，病因處理，阻止進展。后期防治并發(fā)癥，終末期肝移植。方法：一般治療抗纖維化治療腹水治療并發(fā)癥治療肝移植一般治療休息代償期可適當(dāng)活動及輕工作，避免勞累。失代償期應(yīng)休息，病情活動時臥床。飲食高熱量：以糖類為主、適量脂肪，過量糖不利。高蛋白：有利肝細胞恢復(fù)，肝性腦病應(yīng)限制。豐富維生素。避免肝損藥物，禁酒，避免粗糙飲食。調(diào)整鈉水?dāng)z入。支持嚴重者靜脈糾正水電紊亂，補充熱量、氨基酸、維生素及血漿白蛋白抗纖維化藥物治療病因治療：藥物種類較多，尚無肯定藥物，主要控制原發(fā)病因，防止進一步發(fā)展。抗病毒治療：其他病因治療：抗肝纖維化藥物中草藥等抗病毒治療慢性乙型肝炎肝硬化-抗病毒治療代償期：指征：HBVDNA≥105或104（HBeAg陰性），ALT正?；蛏?。目標：抑制復(fù)制，延緩肝硬化和HCC發(fā)生。藥物：核苷類似物（ETV、TDF，長期應(yīng)用，檢測突變）；ɑ干擾素：小劑量慎重使用，可致肝功能失代償。失代償期：指征：HBVDNA陽性，ALT正?；蛏吣繕耍阂种茝?fù)制，延緩進程藥物：選核苷類似物，干擾素禁忌慢性丙型肝炎肝硬化-抗病毒治療代償期：HCV對抗病毒有較好的反應(yīng)性，嚴密觀察下使用。干擾素+利巴韋林。失代償期干擾素難以耐受，蛋白酶抑制劑。腹水治療減輕癥狀，防止腹水相關(guān)并發(fā)癥遵循“標準”方案限制鈉水?dāng)z入使用利尿劑提高血漿膠體滲透壓難治性腹水治療限制鈉水?dāng)z入肝硬化鈉水排泄障礙，對鈉水不耐受基礎(chǔ)治療，20%可自發(fā)性利尿，多需加用利尿劑低鈉攝入：1.5-2g/d。限水?dāng)z入：稀釋性低鈉血癥（<125）尤重要80%肝硬化腹水需加用利尿劑。螺內(nèi)酯與呋塞米合用，2-2.5:1比例。不同用法：先螺內(nèi)酯后速尿；起始兩種聯(lián)用；單用速尿不宜控制利尿速度：體重減輕0.3-0.5kg/d，0.8-1.0kg/d（下肢水腫者），腹膜吸收速率有關(guān)。注意副作用：水電紊亂，腎功能損害，乳房發(fā)育，肝腎綜合征等其他利尿劑使用利尿劑提高血漿膠體滲透壓低白蛋白血癥者定期使用血漿或白蛋白難治性腹水（Refractoryascities）概念：5%患者，使用最大劑量利尿劑（螺內(nèi)酯400+速尿160）無效，或未達最大劑量，但對利尿劑不耐受，出現(xiàn)并發(fā)癥而不能消除腹水。尋找和糾正誘因：SBP，鈉水控制不好，嚴重電解質(zhì)紊亂，腎毒性藥物，影響利尿劑藥物，肝癌，門靜脈血栓，張力性腹水大量放腹水+白蛋白自身腹水濃縮回輸經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）腹腔-頸靜脈引流術(shù)肝移植放腹水4-6L，白蛋白8-10g/L腹水，繼續(xù)利尿劑不宜用于嚴重凝血障礙、肝性腦病、上消化道出血放液后循環(huán)功能不全大量放腹水+白蛋白自身腹水濃縮回輸腹水經(jīng)超濾或透析濃縮后靜脈回輸，減少白蛋白費用必須腹水常規(guī)、細菌和內(nèi)毒素檢查，感染或癌性腹水不能回輸臨床多用濃縮回輸腹腔，亦有療效。自身腹水濃縮回輸經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）血管介入在肝內(nèi)門靜脈與肝靜脈分支間建立分流通道有效降低門靜脈壓，治療難治性腹水與出血，但易肝性腦病經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）采用單向閥門的硅膠管，1端固定于腹腔內(nèi)，另1端固定于頸內(nèi)靜脈。腹水從導(dǎo)管的側(cè)孔吸入通過單向閥門的硅膠管引流到頸內(nèi)靜脈。腹腔-頸靜脈引流術(shù)肝移植頑固性腹水是肝移植優(yōu)先考慮的適應(yīng)證。并發(fā)癥治療食管胃底靜脈曲張破裂出血治療自發(fā)性細菌性腹膜炎治療肝性腦病治療肝腎綜合征治療肝肺綜合征治療食管胃底靜脈曲張破裂出血治療急性出血治療預(yù)防首次出血（一級預(yù)防）預(yù)防再次出血（二級預(yù)防）急性出血治療上消化道出血一般急救措施補充血容量：液體復(fù)蘇；輸血:SBP<80，Hb<50，Hct<25%，P>120控制輸液量：不宜將Hb升至90以上止血治療：藥物止血內(nèi)鏡治療氣囊壓迫放射介入外科手術(shù)預(yù)防其他并發(fā)癥：藥物止血生長抑素及其類似物抑制擴血管激素，收縮內(nèi)臟血管，減少曲張靜脈血流或壓力。奧曲肽（8肽）：50μg靜注，25-50μg/h維持3-5d生長抑素(14肽)：250μg靜推，250μg/h維持3-5d血管加壓素及其類似物減少門脈、門體側(cè)支、曲張靜脈血流或壓力有增加外周阻力、減少心排出量和冠脈血流量副作用血管加壓素：0.4U/kg靜推，0.4-1.0U/kg/min持續(xù)靜滴聯(lián)合硝酸甘油10-50μg/min靜滴，增強作用，減輕心血管副作用三甘氨?；嚢彼峒訅核兀ㄌ?/p>