阿西替尼臨床治療管理策略

2PFS，無進展生存期。臨床藥理學(xué)研究總結(jié)。阿西替尼（AG-013736）。輝瑞公司歸檔資料。用藥時長和適當(dāng)?shù)乃幬锉┞读繉τ诎⑽魈婺岚l(fā)揮最佳療效有重要意義阿西替尼治療經(jīng)細胞因子和索拉非尼治療失敗的患者，隨著治療時間的延長，腫瘤體積不斷縮小阿西替尼暴露量越高，腫瘤縮小越明顯阿西替尼暴露量越高，患者的PFS越長采用劑量滴定法提高阿西替尼暴露量第一頁，共64頁。3細胞因子和索拉非尼治療失敗患者使用阿西替尼治療后，腫瘤隨治療時間延長而逐漸縮小SLD，病灶直徑之和。臨床藥理學(xué)研究總結(jié)。阿西替尼（AG-013736）。輝瑞公司歸檔資料。第二頁，共64頁。4提高阿西替尼暴露量可縮小腫瘤體積AUC，曲線下面積；B/L，基線。臨床藥理學(xué)研究總結(jié)。阿西替尼（AG-013736）。輝瑞公司歸檔資料。第三頁，共64頁。5阿西替尼暴露量越高，患者的無進展生存期越長

1012研究：每個周期的中位AUC=344h?ng/mL 1023研究：每個周期的中位AUC=304h?ng/mL1035研究：每個周期的中位AUC=471h?ng/mL臨床藥理學(xué)研究總結(jié)。阿西替尼（AG-013736）。輝瑞公司歸檔資料。第四頁，共64頁。6為什么要進行劑量滴定~5710

觀察到的

中位數(shù)5710觀察到的中位數(shù)滴定之前滴定之后mRCC患者的PK數(shù)據(jù)顯示，以5mgBID為初始劑量進行治療，暴露量偏低的患者，通過劑量滴定，可以優(yōu)化血漿暴露水平最大BID劑量最大BID劑量PK，藥代動力學(xué)；mRCC，轉(zhuǎn)移性腎細胞癌。臨床藥理學(xué)研究總結(jié)。阿西替尼（AG-013736）。輝瑞公司歸檔資料。中位AUC0-12；ng?hr/mL（全距）5mgBIDN=1297mgBIDN=3010mgBIDN=16滴定之前231(42-931)160(32.8-443)129(31.9-304)滴定之后231(42-931)225(45.9-620)258(63.9-608)第五頁，共64頁。7HTN，高血壓；CTCAE，通用不良事件術(shù)語標(biāo)準。研究方案A04061032。輝瑞公司歸檔資料Axis試驗阿西替尼劑量調(diào)整指南劑量增減應(yīng)當(dāng)以個體的安全性和耐受性為依據(jù)第2周后，符合以下條件的患者可以將劑量遞增到7mgBID：血壓正常，未使用降壓藥物，可耐受5mgBID的初始劑量，連續(xù)兩周未發(fā)生超過2級（CTCAE）的不良反應(yīng)第4周后，符合以下條件的患者可以將劑量再遞增到10

mgBID：血壓正常，未使用降壓藥物，可耐受5mgBID的初始劑量，連續(xù)兩周未發(fā)生超過2級（CTCAE）的不良反應(yīng)處理有些藥品不良反應(yīng)，可能需要下調(diào)阿西替尼劑量，乃至?xí)簳r或永久停用藥物必要時，劑量可減至3mgBID，再減至2mgBID劑量下調(diào)后，仍應(yīng)維持BID給藥方案第六頁，共64頁。8阿西替尼治療mRCC如何達到最佳獲益觀察到臨床獲益后繼續(xù)治療阿西替尼治療要達到最佳獲益，患者應(yīng)當(dāng)維持最佳/適當(dāng)劑量：以5mgBID開始治療對不良事件進行適當(dāng)預(yù)防并及時處理酌情調(diào)整劑量第七頁，共64頁。9阿西替尼若干不良事件的處理方法

第八頁，共64頁。10阿西替尼相關(guān)不良事件（不包括高血壓和蛋白尿）的劑量調(diào)整指南研究方案A04061032。輝瑞公司歸檔資料a對于對癥用藥可控制的3級非血液學(xué)毒性，或者無癥狀的3級實驗室生化結(jié)果異常，經(jīng)研究者決定后，可以保持原劑量水平繼續(xù)治療；b對于4級淋巴細胞減少，或者無癥狀的4級實驗室生化結(jié)果異常，研究治療可以繼續(xù)進行，而無需暫停；與治療有關(guān)的不良事件a干預(yù)措施1級保持原劑量水平2級保持原劑量水平與治療有關(guān)的3級非血液學(xué)毒性a劑量下調(diào)1個劑量水平與治療有關(guān)的4級非血液學(xué)毒性，或者4級血液學(xué)毒性b暫停用藥；待不良反應(yīng)降至CTCAE級別≤2級后，以較低劑量水平恢復(fù)治療，第九頁，共64頁。11PPE，手足綜合征。阿西替尼若干不良事件的處理方法我們將討論下列不良事件：腹瀉高血壓疲勞惡心/嘔吐發(fā)聲困難PPE甲狀腺功能減退蛋白尿第十頁，共64頁。12腹瀉第十一頁，共64頁。13抗癌治療相關(guān)性腹瀉的機制EGFR，表皮生長因子受體；VEGFR，血管內(nèi)皮生長因子受體；mTOR，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白。LoriotY,etal.NatClinPractOncol.2008;5:268-278.分子靶向藥物引起腹瀉的機制尚未完全闡明抗癌治療引起腹瀉的方式/可能機制:靶向藥物機制抗EGFR抑制EGFR引起氯離子增加，導(dǎo)致分泌性腹瀉抗VEGFR直接損傷腸粘膜mTOR抑制劑腸道菌群改變吸收不良夫拉平度抑制EGFR引起氯離子增加，導(dǎo)致分泌性腹瀉增強促分泌素作用直接損傷腸粘膜通過抑制c-KIT影響Cajal細胞硼替佐米自主神經(jīng)功能障礙伊馬替尼影響Cajal細胞直接損傷腸粘膜第十二頁，共64頁。14腹瀉是分子靶向抗癌藥物治療中出現(xiàn)的常見不良事件癌癥患者接受分子靶向藥物治療時的腹瀉發(fā)生率a藥物與細胞毒化療聯(lián)合使用AdaptedfromLoriotY,etal.NatClinPractOncol.2008;5:268-278.1MotzerRJ,etal.Cancer.2010;116:4256-4265.2HudesG,etal.NEJM.2007;356:2271-2281.藥物腹瀉發(fā)生率參考資料阿西替尼51%(3-4級10%)研究報告A04061032。歸檔資料厄洛替尼55%(3-5級6%)68%(3-4級12%)aShephardetal.2007Herbstetal.2005依維莫司30%(3級1%)Motzeretal.20101temsirolimus27%(3或4級1%)Hudesetal.20072吉非替尼60%至60%(2級8%)58%(3-4級3%)*Fukuokaetal.2003Herbstetal.2004伊馬替尼45%Demetrietal.2002拉帕替尼40%(3級10%)60%(3-4級13%)Burrisetal.2005Geyeretal.2006索拉非尼48%(3-4級3%)Escudieretal.2009舒尼替尼20%(2-3級3%)Motzeretal.2006第十三頁，共64頁。15腹瀉分級1,2ADL，日常生活活動。13.0版《美國國家癌癥研究所通用不良事件術(shù)語標(biāo)準》.2006.24.0版《美國國家癌癥研究所通用不良事件術(shù)語標(biāo)準》.2009.CTCAE1級2級3級4級5級第3版每日排便次數(shù)較基線增加＜4次；腸道造瘺排出量較之基線輕度增加每日排便次數(shù)較基線增加4-6次；靜脈補液時間＜24小時；腸道造瘺排出量較之基線中度增加；不影響日?；顒用咳张疟愦螖?shù)較基線增加≥7次；靜脈補液時間≥24小時；需住院；腸道造瘺排出量較之基線重度增加；影響日?；顒釉斐晌＜吧暮蠊ㄈ缪鲃恿W(xué)崩潰）死亡第4版每日排便次數(shù)較之基線增加＜4次；腸道造瘺排出量較之基線輕度增加每日排便次數(shù)較之基線增加＜4次；腸道造瘺排出量較之基線中度增加每日排便次數(shù)較之基線增加≥7次；失禁；需住院；腸道造瘺排出量較之基線重度增加；日常生活自理受限造成危及生命的后果；需要立即干預(yù)死亡第十四頁，共64頁。16研究報告A04061032。輝瑞公司歸檔資料腹瀉的發(fā)生率和嚴重程度治療中出現(xiàn)的腹瀉美國國家癌癥研究所，CTCAE；3.0版。2006。

阿西替尼索拉非尼各級n(%)3/4級n(%)各級n(%)3/4級n(%)197(54.9)38(10.6)189(53.2)26(7.3)第十五頁，共64頁。17腹瀉的處理益生菌可降低腹瀉頻率和嚴重程度膨脹劑/纖維素或胰酶治療也有一定幫助評估基線期排便習(xí)慣排查合并用藥告知患者可能會發(fā)生腹瀉給患者開止瀉藥，并囑其在腹瀉首次發(fā)生時服用飲食調(diào)節(jié)口服補液，止瀉藥：洛哌丁胺或地芬諾酯積極暫停治療，以防腹瀉加重至3級或4級CanUrolAssocJ.2007;1:S41-S54.4研究報告。A04061032。輝瑞公司歸檔資料3級：劑量下調(diào)1個劑量水平；4級：暫停用藥；待降至CTCAE級別≤1級后立即恢復(fù)治療，并將劑量下調(diào)1個劑量水平門診靜脈補液對于4級患者，考慮住院補液，讓腸道休息1WoodLS,etal.CommunOncol.2006;3:558-562.2WoodLS.ClinJOncolNurs.2009;13(suppl):13-18.3KollmannsbergerC,etal.基線期評估和患者教育1-2干預(yù)措施1-21級或2級1,23級或4級3,4第十六頁，共64頁。18高血壓第十七頁，共64頁。19美國國家癌癥研究所，CTCAE；V4.0。2009。高血壓定義及CTCAE分級定義血壓病理性升高；血壓反復(fù)升高超過140/90mmHg(NCI-CT)分級BP，血壓；SBP，收縮壓；DBP，舒張壓；WNL，在正常范圍之內(nèi)。1級2級3級4級5級高血壓前期（SBP120-139mmHg或DBP80-89mmHg）1級高血壓（SBP140-159mmHg或DBP90-99mmHg）；需要醫(yī)學(xué)干預(yù)；重復(fù)出現(xiàn)或持續(xù)（≥24hr）；原先血壓正常的患者，舒張壓升高>20mmHg，或血壓>140/90mmHg，并伴有癥狀；需要單藥治療

2級高血壓（SBP≥160mmHg或DBP≥100mmHg）；需要醫(yī)學(xué)干預(yù)；需要使用不止一種降壓藥物，或需要比之前更強的降壓治療造成危及生命的后果（如惡性高血壓、暫時性或永久性神經(jīng)功能缺損、高血壓危象）；需要緊急干預(yù)死亡第十八頁，共64頁。20高血壓分級：JNC18歲以上成人血壓分級：JNC7高血壓：血壓反復(fù)升高超過140/90mmHg--收縮壓超過140mmHg，舒張壓超過90mmHgJNC，美國國家預(yù)防檢測、評價和治療高血壓聯(lián)合委員會。美國國家預(yù)防檢測、評價和治療高血壓聯(lián)合委員會第七次報告，美國衛(wèi)生和公共服務(wù)部，美國國立衛(wèi)生研究院國家心肺血液研究所，美國國家高血壓教育計劃。2004。JNC7血壓分類收縮壓(mmHg)和/或舒張壓(mmHg)正常<120和<80高血壓前期120-139或80-89<130和<85130-139或85-89高血壓1級140-159或90-992級≥160或≥100160-179或100-109≥180或≥110第十九頁，共64頁。21高血壓發(fā)病機制雖然目前已知高血壓發(fā)病與一氧化氮有關(guān)，但是VEGF信號抑制與高血壓之間是否存在機制性關(guān)聯(lián)尚未完全明確可能的機制有兩種：VEGF抑制后，一氧化氮產(chǎn)生減少，由此引起血管收縮，阻力增加VEGF抑制后，內(nèi)皮細胞死亡增多，使得毛細血管數(shù)量下降，從而導(dǎo)致阻力增加

“Maitland等在索拉非尼治療首日，也就是血藥濃度尚未達到穩(wěn)態(tài)之時，便測量到急性血壓升高，該結(jié)果提示，VSP抑制劑急性抑制內(nèi)皮細胞來源血管擴張因子，如一氧化氮，是其導(dǎo)致血壓升高的主要機制?！?/p>

Humphreys&Atkins,ClinCancerRes.2009;15(19):5947-9.

VEGF，血管內(nèi)皮生長因子；VSMC，血管平滑肌細胞；EC，內(nèi)皮細胞；eNos，內(nèi)皮型一氧化氮合酶；NO，一氧化氮第二十頁，共64頁。22研究報告A04061032。輝瑞公司歸檔資料高血壓的發(fā)生率和嚴重程度治療中出現(xiàn)的高血壓美國國家癌癥研究所，CTCAE；V3.0。2006。阿西替尼索拉非尼各級n(%)3/4級n(%)各級n(%)3/4級n(%)145(40.4)56(15.6)103(29.0)39(11.0)第二十一頁，共64頁。23高血壓處理計劃：AXIS試驗a如果患者暫停阿西替尼治療，應(yīng)當(dāng)對降壓藥物可能引起的低血壓進行密切監(jiān)測。阿西替尼的血漿半衰期為2-4小時，血壓一般會在用藥暫停后1-2天內(nèi)下降。

阿西替尼治療開始之前，應(yīng)當(dāng)確保血壓控制良好血壓升高程度收縮壓舒張壓處理收縮壓>150mmHg或舒張壓>100mmHg如果降壓治療尚未達到最大強度，可以更換或加用降壓藥，而阿西替尼劑量維持不變?nèi)绻祲褐委熞堰_到最大強度，可將阿西替尼下調(diào)1個劑量水平收縮壓>160mmHg或舒張壓>105mmHg暫停用藥a；調(diào)整降壓藥物，等血壓下降到<150/100mmHg之后，立即恢復(fù)阿西替尼治療，并將劑量下調(diào)1個劑量水平劑量下調(diào)后又出現(xiàn)高血壓（收縮壓>150mmHg）或劑量下調(diào)后又出現(xiàn)舒張壓>100mmHg再將阿西替尼劑量下調(diào)1個劑量水平第二十二頁，共64頁。24高血壓處理：降壓藥物避免使用地爾硫卓和維拉帕米，以防發(fā)生CYP-3A4藥物相互作用利尿藥和β受體阻斷劑可能引起疲勞ACE，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶；HCTZ，氫氯噻嗪。摘自LoriotY,etal.CommunOncol.2006;3:558-562.種類藥物作用鈣離子通道阻滯劑地爾硫卓，維拉帕米，硝苯地平，氨氯地平阻斷鈣離子流入心肌和平滑肌細胞，使血管舒張，收縮減弱ACE抑制劑雷米普利，依拉普利，苯那普利，福辛普利抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，降低外周阻力，減少醛固酮分泌血管緊張素II受體阻滯劑纈沙坦，洛沙坦，厄貝沙坦，奧美沙坦阻斷血管緊張素II的血管收縮作用和醛固酮分泌作用髓袢利尿劑呋塞米，布美他尼抑制近端小管、遠端小管和髓袢對Na/Cl的重吸收β受體阻斷劑阿替洛爾，美托洛爾，普萘洛爾抑制心臟收縮性，降低心率，抑制腎素釋放噻嗪類利尿藥HCTZ，吲噠帕胺減少遠端小管對Na/Cl的重吸收第二十三頁，共64頁。25高血壓處理（續(xù)）告知患者阿西替尼治療時可能出現(xiàn)高血壓，建議其在治療期間定期監(jiān)測血壓1,2教育患者2,3,4：-提倡健康生活方式；適當(dāng)運動，控制體重，限制飲酒，減少鈉鹽，DASH膳食計劃按醫(yī)囑服用降壓藥認識高血壓可能引起危險的信號——

如視力問題、頭痛、心悸等必要時在家監(jiān)測血壓患者教育1-4DASH，終止高血壓膳食療法。1研究報告A04061032。輝瑞公司歸檔資料。2WoodLS.OncolNursNews.2007;Sept/Oct.3WoodLS.CommunOncol.2006;3:558-5624.4.第二十四頁，共64頁。26疲勞第二十五頁，共64頁。271美國國家癌癥研究所，CTCAE；V4.0。2009。疲勞/乏力定義：NCI-CT1疲勞是一種全身無力的異常狀態(tài)，可表現(xiàn)為精力明顯不足，影響日?；顒臃αo力；缺乏精力和體力第二十六頁，共64頁。281可能引起疲勞的原因有1：藥物治療（H2受體拮抗劑、利尿藥、β受體阻斷劑、ACE抑制劑等）甲狀腺功能減退合并癥（糖尿病、貧血、抑郁癥）心力衰竭疼痛癌癥/疾病進展其他炎癥方面的原因（感染等）中樞或周圍神經(jīng)肌肉病變自主神經(jīng)病變其他病因第二十七頁，共64頁。291美國國家癌癥研究所，CTCAE；V3.0。2006。2美國國家癌癥研究所，CTCAE；V4.0。2009。3美國國家綜合癌癥網(wǎng)。腫瘤臨床實踐指南：腫瘤相關(guān)性疲勞。V.1;2011.疲勞/乏力的分級和表現(xiàn)分級（疲勞，乏力，昏睡，不適）1,2表現(xiàn)3疲勞患者通常都會伴發(fā)疼痛、睡眠障礙、感情痛苦/抑郁、貧血、內(nèi)分泌功能障礙CTCAE1級2級3級4級5級第3版輕度疲勞（與基線比較）中度疲勞，部分日?；顒邮芟拗囟绕冢黠@影響日?；顒邮塄C第4版休息后疲勞緩解休息無法緩解疲勞；工具性日?；顒邮芟扌菹o法緩解疲勞；日常生活自理受限––第二十八頁，共64頁。30美國國家癌癥研究所，CTCAE；V3.0。2006。研究報告A04061032。輝瑞公司歸檔資料疲勞的發(fā)生率和嚴重程度治療中出現(xiàn)的疲勞

阿西替尼索拉非尼各級n(%)3/4級n(%)各級n(%)3/4級n(%)140(39.0)41(11.4)112(31.5)18(5.1)第二十九頁，共64頁。31疲勞的患者自評——AXIS試驗：

FKSI-15#6：我感到非常疲勞4比較疲勞3有點疲勞2略微疲勞1毫不疲勞0FKSI，癌癥治療功能評價系統(tǒng)-腎癌癥狀指數(shù)；Tx，治療。研究報告A04061032。輝瑞公司歸檔資料第三十頁，共64頁。32疲勞的處理提醒患者一旦疲勞加重，應(yīng)當(dāng)及早聯(lián)系腫瘤科醫(yī)護人員，以便作出正確的治療決定1鼓勵患者開展疲勞水平自我監(jiān)測2密切監(jiān)測合并癥，如糖尿病、貧血、抑郁癥、低睪酮，必要時給予治療初步評估內(nèi)容除了血紅蛋白、營養(yǎng)狀態(tài)和意識狀態(tài)，還應(yīng)包括甲狀腺檢查密切監(jiān)測疾病和治療相關(guān)性厭食和惡液質(zhì)，以及由此引起的體重減輕11WoodLS,etal.CommunOncol.2006;3:558-562.2LarkinJMG,etal.Oncologist.2010;15:1135-1146.增加活動量（鍛煉計劃等）社會心理干預(yù)健康支持組織注意力恢復(fù)療法營養(yǎng)咨詢睡眠認知行為治療評估一般指導(dǎo)原則非藥物處理2第三十一頁，共64頁。33疲勞的處理（續(xù)）患者應(yīng)當(dāng)做到盡可能多活動，這樣有助于改善睡眠1,2保持正常的工作和社交活動1,2按需小憩，2但是小睡不要超過20-30min1少量多次進餐，保證足夠熱量攝入1做事分清輕重緩急1把活動安排在精力最好的時候完成1推遲不重要的活動1教育患者保存精力，多接受他人幫助教育患者治療期間和治療之后的疲勞發(fā)生規(guī)律1告知患者治療相關(guān)性疲勞并不一定提示疾病進展1在排除可能引起疲勞的其他原因之后，可考慮使用精神興奮藥物（哌甲酯或莫達非尼）1治療貧血1考慮助眠藥物11LarkinJMG,etal.Oncologist.2010;15:1135-1146.2WoodLS,etal.CommunOncol.2006;3:558-562.藥物處理患者教育1第三十二頁，共64頁。34疲勞的處理思路治療行為調(diào)整應(yīng)當(dāng)個體化，充分考慮到患者自身的生活方式。按需小睡或小憩做一些如聽音樂或閱讀之類的放松活動多喝水短距離步行開展強度較小的運動考慮使用精神興奮藥物劑量調(diào)整通常不需要下調(diào)劑量可以采用短時暫停治療的方法，檢查疲勞是否改善KollmannsbergerC,etal.Oncologist.2011;16(5):543-553.確定疲勞是否與疾病或藥物有關(guān)評價并處理引起疲勞的基礎(chǔ)疾?。阂钟舭Y，感情痛苦，睡眠障礙，甲狀腺功能減退，貧血年輕男性可考慮檢測睪酮水平排除疾病快速進展引起的可能性在后續(xù)治療周期/訪視中，可考慮采用疲勞量表來評估疲勞程度告知患者可能發(fā)生疲勞幫助患者確定支持系統(tǒng)采用疲勞量表評估基線疲勞水平第三十三頁，共64頁。35惡心/嘔吐第三十四頁，共64頁。36IV，靜脈注射；TPN，全腸外營養(yǎng)1美國國家癌癥研究所，CTCAE；V3.0。2006。2美國國家癌癥研究所，CTCAE；V4.0。2009。惡心分級1,2CTCAE1級2級3級4級5級第3版食欲下降，飲食習(xí)慣無改變攝入量減少，體重?zé)o明顯下降，無脫水或營養(yǎng)不良；靜脈補液時間＜24小時熱量或液體攝入不足；需要靜脈補液、管飼、住院，或者全腸外營養(yǎng)總時間≥24小時

造成危及生命的后果死亡第4版食欲下降，飲食習(xí)慣無改變攝入量減少，體重?zé)o明顯下降，無脫水或營養(yǎng)不良熱量或液體攝入不足；需要靜脈補液、管飼、住院，或者全腸外營養(yǎng)時間≥24小時造成危及生命的后果死亡第三十五頁，共64頁。371美國國家癌癥研究所，CTCAE；V3.0。2006。2美國國家癌癥研究所，CTCAE；V4.0。2009。嘔吐分級1,2CTCAE1級2級3級4級5級第3版24小時內(nèi)發(fā)生1次；24小時內(nèi)發(fā)生1-2次（間隔5分鐘）24小時內(nèi)發(fā)生2-5次；靜脈補液時間＜24小時24小時內(nèi)發(fā)生3-5次（間隔5分鐘）24小時內(nèi)發(fā)生>6次；靜脈補液或全腸外營養(yǎng)時間≥24小時造成危及生命的后果死亡第4版24小時內(nèi)發(fā)生1次24小時內(nèi)發(fā)生1-2次（間隔5分鐘）24小時內(nèi)發(fā)生2-5次；靜脈補液時間＜24小時24小時內(nèi)發(fā)生3-5次（間隔5分鐘）24小時內(nèi)發(fā)生≥6次（間隔5分鐘）；需要全腸外營養(yǎng)或住院造成危及生命的后果；需要立即干預(yù)死亡第三十六頁，共64頁。38惡心/嘔吐的發(fā)生率和嚴重程度阿西替尼索拉非尼美國國家癌癥研究所，CTCAE；V3.0。2006。研究報告A04061032。輝瑞公司歸檔資料治療中出現(xiàn)的惡心和嘔吐各級3/4級各級3/4級不良事件n(%)n(%)n(%)n(%)惡心116(32.3)9(2.5)77(21.7)4(1.1)嘔吐85(23.7)12(3.3)61(17.2)3(0.8)第三十七頁，共64頁。39惡心/嘔吐的處理營養(yǎng)咨詢最大程度控制疾病相關(guān)性惡心評估消化不良、厭食、早飽教育患者少量多餐告知患者可能出現(xiàn)消化道不適，如果出現(xiàn)持續(xù)或嚴重的腹痛，應(yīng)當(dāng)立即就醫(yī)保持阿西替尼的原劑量水平3飲食調(diào)節(jié)4止吐治療5積極靜脈補液處理2級惡心和嘔吐63級：劑量下調(diào)1個劑量水平；4級：暫停用藥；等CTCAE級別≤2級后立即恢復(fù)治療，并將劑量下調(diào)1個劑量水平3門診靜脈補液，對難治性惡心/嘔吐進行住院治療6GI，胃腸。1ClevelandClinicNauseaandVomitingGuidelines;/symptoms/nausea/hic_naussea_and_vomiting.aspx2NCI–NutritioninCancerCare;http://www,cabcer,giov/cancertopice/pdq/supportive/nutrition/HealhProfessional//Page#4Section_503研究報告A04061032。輝瑞公司歸檔資料。4CSFMedicalCenter,nausea_andvomiting/index.htm.5JordanKetal,Oncologist,2007;9:1143-1150;6Dehydration;dehydration/DS00561/DSECTION=treatments-and-drugs患者教育1基線評估21級或2級3,4,5,63級或4級3,6第三十八頁，共64頁。40發(fā)聲困難第三十九頁，共64頁。41發(fā)聲困難的定義是以喉部發(fā)音或傳播的聲音粗糙、刺耳為特征的疾病1發(fā)音器官產(chǎn)生語音的能力受到損害（聲音嘶啞或聲音減弱，有明顯的呼吸音，或者聲音粗糙、刺耳，有些發(fā)音仍可完成）2,3說話時有不適感，發(fā)音費力，聲音低弱，音質(zhì)改變（如聲音顫抖或不穩(wěn)、有氣息音、聲音發(fā)啞等）31美國國家癌癥研究所，CTCAE；V4.0。2009。2發(fā)聲困難定義。請參見：.3SchwartzSR,etal.OtolaryngolHeadNeckSurg.2009;141:S1-S131.第四十頁，共64頁。42發(fā)聲困難的分級1,21美國國家癌癥研究所，CTCAE；V3.0。2006。2美國國家癌癥研究所，CTCAE；V4.0。2009。聲音改變（聲音嘶啞，失聲或聲音改變，喉炎）CTCAE1級2級3級4級5級第3版輕度或間歇性聲嘶或聲音改變，仍能完全聽懂中度或持續(xù)性聲音改變，打電話時偶爾可能需要重復(fù)，但仍能聽懂重度聲音改變，包括說話以耳語為主；需要經(jīng)常重復(fù)或面對面接觸才能聽懂；有一半以下交流需要輔助發(fā)聲裝置（如電子喉）失能；發(fā)音無法聽懂或者失聲；有一半以上交流需要輔助發(fā)聲裝置（如電子喉）或者需要書面交流死亡第4版輕度或間歇性聲嘶或聲音改變；完全能聽懂；自愈中度或持續(xù)性聲音改變，打電話時偶爾可能需要重復(fù)，但仍能聽懂；需要醫(yī)學(xué)評價重度聲音改變，包括說話以耳語為主––第四十一頁，共64頁。432007;25:3045-3054.4AvastinUSPI.5NosovD,etal.JClinOncol.2011;29:(suppl;abstract4550).其他VEGFR抑制劑引起的發(fā)聲困難發(fā)聲困難病例系列研究VEGF/VEGFR抑制劑引起的發(fā)聲困難15例患者接受VEGF-trap、2

貝伐單抗-舒尼替尼3

或索拉非尼3

治療的經(jīng)驗發(fā)聲困難在治療開始后第一周內(nèi)出現(xiàn)報告頻率IFN-α，干擾素-α；USPI，美國處方信息。1HartlDM,etal.InvestNewDrugs.2010;28:884-886.2LockhartAC,etal.JClinOncol.2010;28:207-214.3DrevsJ,etal.JClinOncol.–36%cedarinib3–5%貝伐單抗

+IFN-α(USPI，作為上市后AE補加)4–46.8%VEGF-trap(aflibercept)I期臨床試驗數(shù)據(jù)2–22%tivozanib5第四十二頁，共64頁。44HartlDM,etal.InvestNewDrugs.2010;28:884-886.發(fā)聲困難發(fā)病機制推測VEGF和VEGFR在喉部的分布及密度尚不清楚聲襞的強直和僵硬會降低聲波震動的質(zhì)量-原因在于粘膜血管密度或微血管通透性下降，進而導(dǎo)致粘膜下層和粘膜的細胞外基質(zhì)失水異常血管，如毛細血管擴張，可能對粘膜產(chǎn)生體積效應(yīng)，從而干擾粘膜波形，使之變得不對稱。還可能通過脫靶效應(yīng)直接導(dǎo)致喉粘膜萎縮第四十三頁，共64頁。45TKI相關(guān)性發(fā)聲困難的表現(xiàn)喉上面觀類白色真聲帶已萎縮HartlDM,etal.InvestNewDrugs.2010;28:884-886.會厭和右側(cè)杓狀軟骨上可見毛細血管擴張（箭頭方向）TKI，酪氨酸激酶抑制劑第四十四頁，共64頁。46研究報告A04061032。輝瑞公司歸檔資料發(fā)聲困難的發(fā)生率和嚴重程度治療中出現(xiàn)的發(fā)聲困難

阿西替尼索拉非尼各級n(%)3/4級n(%)各級n(%)3/4級n(%)111(30.9)048(13.5)0第四十五頁，共64頁。47發(fā)聲困難的處理有針對地詳細詢問病史對頭頸部進行體格檢查認真客觀地聽患者嗓音向家屬/朋友詢問病情診斷標(biāo)準：聲音質(zhì)量改變，音調(diào)，響度，發(fā)音費力影響交流或降低聲音相關(guān)性生活質(zhì)量教育患者多飲水，避免刺激（如粉塵、吸煙、酒精、工業(yè)化學(xué)物質(zhì)）。足量飲水不但能降低發(fā)聲困難風(fēng)險，還能改善發(fā)音費力1-3建議患者避免喊叫或耳語，以降低發(fā)音張力。建議書寫交流替代說話31SchwartzSR,etal.OtolaryngolHeadNeckSurg.2009;141:S1-S131.2研究報告A04061032。輝瑞公司歸檔資料3RosenCA,etal.AmFamPhysician.1998;57:2775-2782.患者教育評估第四十六頁，共64頁。48發(fā)聲困難的處理（續(xù)）ENT，耳鼻喉科。SchwartzSR,etal.OtolaryngolHeadNeckSurg.2009;141:S1-S131.除了健康教育，無需藥物干預(yù)給予患者和家屬情感上的支持3級或聲嘶發(fā)生后3個月仍未緩解者，可考慮轉(zhuǎn)至?？疲∟ET）就診，懷疑有嚴重的基礎(chǔ)性病因者，不論持續(xù)時間，都需轉(zhuǎn)診1級或2級3/4級或持續(xù)>3個月第四十七頁，共64頁。49手足綜合征第四十八頁，共64頁。50PPE的分級和定義分級1,2定義2-以手掌或足底部皮膚發(fā)紅、明顯不適、腫脹、刺痛為特征的疾病1美國國家癌癥研究所，CTCAE：V3.0。2006。2美國國家癌癥研究所，CTCAE；V4.0。2009。CTCAE1級2級3級4級5級第3版輕微皮膚改變或皮炎（如紅斑），無疼痛皮膚改變（如脫皮、水皰、出血、水腫）或痛感，不影響功能潰瘍性皮炎或皮膚改變，伴有疼痛，影響功能––第4版輕微皮膚改變或皮炎（如紅斑、水腫、皮膚角化癥），無疼痛皮膚改變（如脫皮、水皰、出血、水腫、皮膚角化癥），伴有痛感；工具性日?；顒邮芟拗囟绕つw改變（如脫皮、水皰、出血、水腫、皮膚角化癥），伴有痛感；日常生活自理受限––第四十九頁，共64頁。51PPE的發(fā)生率和嚴重程度阿西替尼索拉非尼治療中出現(xiàn)的PPE美國國家癌癥研究所，CTCAE；V3.0。2006。研究報告A04061032。輝瑞公司歸檔資料各級n(%)3級?n(%)各級n(%)3級?n(%)98(27.3)18(5.0)181(51.0)57(16.1)第五十頁，共64頁。52PPE的處理經(jīng)常與醫(yī)生保持聯(lián)系，確保PPE得到早期診斷每次訪視重復(fù)開展全身皮膚檢查建議修腳護理；請整形外科評價；穿戴加厚棉手套和棉襪；避免接觸熱水，鞋類不可過緊，避免過度摩擦維持原劑量；監(jiān)測嚴重程度變化避免接觸熱水；穿戴加厚棉手套和棉襪使用保濕霜和角質(zhì)剝脫劑（如20%-40%尿素，6%水楊酸）如果兩周后評價發(fā)現(xiàn)癥狀加重，則進入下一步在1級毒性處理基礎(chǔ)上，外用鎮(zhèn)痛藥緩解疼痛，如利多卡因氯倍他索軟膏每天涂敷兩次如果兩周后評價發(fā)現(xiàn)癥狀加重，則進入下一步按1級和2級處理加用尿素霜（40%）或利多卡因霜1LacoutureME,etal.Oncologist.2008;13:1001-1011.2WoodLS.ClinJOncolNurs.2009;13(suppl):13-18.基線期無PPE1

1級22級23級2第五十一頁，共64頁。53阿西替尼治療時出現(xiàn)的PPECourtesyofClevelandClinicTaussigCancerInstitute2級3級第五十二頁，共64頁。54甲狀腺功能減退第五十三頁，共64頁。55甲狀腺功能減退：分級和定義分級定義–甲狀腺功能減退，或稱甲狀腺機能低下，是指甲狀腺無法產(chǎn)生或分泌機體所需的足量甲狀腺素（T4）美國國家癌癥研究所，CTCAE；V3.0。2006。CTCAE1級2級3級4級5級第3版無癥狀，不需要干預(yù)有癥狀，但不影響日?；顒?；需要甲狀腺素替代治療有癥狀，且影響日?；顒樱恍枰≡何＜吧恼骋核[；昏迷死亡第五十四頁，共64頁。56甲狀腺功能減退的發(fā)生率和嚴重程度治療中出現(xiàn)的甲狀腺功能減退美國國家癌癥研究所，CTCAE；V3.0。2006。研究報告A04061032。輝瑞公司歸檔資料

阿西替尼索拉非尼各級n(%)3/4級n(%)各級n(%)3/4級n(%)69(19.2)1(0.3)29(8.2)0第五十五頁，共64頁。57甲狀腺功能減退的處理發(fā)現(xiàn)并報告甲狀腺功能減退的臨床癥狀，如疲勞、無力、肌肉疼痛和痙攣、畏寒等遵囑服用甲狀腺激素替代治療藥物阿西替尼治療開始之前，全面掌握患者病史詢問既往是否出現(xiàn)過治療或基礎(chǔ)疾病引起甲狀腺功能減退的情況基線期以及之的后訪視中，若有臨床指征時，應(yīng)當(dāng)開展血清或血漿甲狀腺功能檢查TSH檢查始終都是確診原發(fā)性甲狀腺功能減退的首要檢查TSH，甲狀腺刺激激素。1BaskinHJ,etal.EndocrPract.2002;8:457-469.2研究報告A04061032。輝瑞公司歸檔資料患者教育評估1,2第五十六頁，共64頁。58甲狀腺功能減退的處理定期監(jiān)測是處理甲狀腺功能減退的必要措施，可以判斷治療的臨床反應(yīng)，了解患者服藥依從性，以及觀察有無藥物相互作用一般而言，不伴癥狀的TSH輕度升高，只需繼續(xù)監(jiān)測即可對于重度生化檢查異常（包括TSH超過10mU/L）或者出現(xiàn)甲狀腺功能減退臨床癥狀的患者，就需要開展甲狀腺激素替代治療甲狀腺功能異常患者一般不需要暫停治療，更不用中止治療或調(diào)整劑量根據(jù)醫(yī)療操作常規(guī)，左旋甲狀腺素的劑量應(yīng)當(dāng)達到能使TSH濃度復(fù)常，癥狀消退的水平1BaskinHJ,etal.EndocrPract.2002;8:457-469.2研究報告A04061032。輝