瘢痕國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

作者簡(jiǎn)介作者：丁丹霞學(xué)歷：汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士研究生在讀專業(yè)：臨床醫(yī)學(xué)本碩連讀、工商管理雙學(xué)位（已畢業(yè)）研究生學(xué)習(xí)方向：皮膚性病學(xué)論文寫作：A營(yíng)養(yǎng)餐館的SWOT-PEST分析剖宮產(chǎn)術(shù)中放置宮內(nèi)節(jié)育器的可行性分析第一頁(yè)，共57頁(yè)。目錄一、瘢痕的定義二、瘢痕的形成過(guò)程三、瘢痕的組織學(xué)分類四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鑒別五、病理性瘢痕的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展六、兩種重要的病理性瘢痕研究方法七、病理性瘢痕的研究模型八、治療九、展望十、我的科學(xué)問(wèn)題第二頁(yè)，共57頁(yè)。一、瘢痕的定義皮膚損傷愈合過(guò)程中，膠原合成代謝機(jī)能失去正常的約束控制，持續(xù)處于亢進(jìn)狀態(tài)，以致膠原纖維過(guò)度增生的結(jié)果，又稱為結(jié)締組織增生癥，在中醫(yī)上稱為蟹足腫或巨痕癥，它表現(xiàn)為隆出正常皮膚，形狀不一，色紅質(zhì)硬的良性腫塊。第三頁(yè)，共57頁(yè)。二、瘢痕的形成過(guò)程瘢痕的形成過(guò)程也即是皮膚創(chuàng)傷愈合過(guò)程，以下以皮膚手術(shù)切口為例，敘述創(chuàng)傷愈合的基本過(guò)程：1.急性炎癥期：數(shù)小時(shí)內(nèi)便出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為充血、漿液滲出及白細(xì)胞游出。2.傷口收縮：2~3日后邊緣的整層皮膚及皮下組織向中心移動(dòng)，傷口迅速縮小，14天左右停止。傷口收縮是由傷口邊緣新生的肌成纖維細(xì)胞的牽拉作用引起，與膠原無(wú)關(guān)。第四頁(yè)，共57頁(yè)。二、瘢痕的形成過(guò)程（續(xù)）3.肉芽組織增生和瘢痕形成：大約從第3天開始從傷口底部及邊緣長(zhǎng)出肉芽組織填平傷口。毛細(xì)血管大約以每日延長(zhǎng)0.1~0.6mm的速度增長(zhǎng)。第5~6天起成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原纖維，隨著膠原纖維越來(lái)越多，出現(xiàn)瘢痕形成過(guò)程，大約在傷后一個(gè)月瘢痕完全形成。

4.表皮及其他組織再生：創(chuàng)傷發(fā)生24小時(shí)內(nèi)，傷口邊緣的基底細(xì)胞即開始增生，覆蓋在肉芽組織表面，當(dāng)這些細(xì)胞相遇時(shí)，則停止遷移，并增生、分化成為鱗狀上皮。健康的肉芽組織對(duì)表皮再生十分重要，它可以提供上皮再生所需的營(yíng)養(yǎng)及生長(zhǎng)因子。第五頁(yè)，共57頁(yè)。第六頁(yè)，共57頁(yè)。三、瘢痕的組織學(xué)分類表淺性瘢痕：發(fā)生于表皮或真皮表層的瘢痕，局部平坦，一般無(wú)功能障礙。增生性瘢痕：發(fā)生于真皮深層的瘢痕，是突出于皮膚表面但局限于原有損傷范圍的瘢痕。萎縮性瘢痕：發(fā)生于皮膚全層與皮下的瘢痕。具有很大的收縮性，可牽拉臨近的組織、器官，造成嚴(yán)重的功能障礙。瘢痕疙瘩：大部分瘢痕疙瘩通常發(fā)生在局部損傷1年后，一般表現(xiàn)為高出周圍正常皮膚的、超出原損傷部位的持續(xù)性生長(zhǎng)的腫塊，捫之較硬，彈性差，局部癢或痛。第七頁(yè)，共57頁(yè)。四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鑒別兩者統(tǒng)稱為病理性瘢痕相同點(diǎn)：基本病理形式均以膠原纖維在真皮大量沉積為組織特征不同點(diǎn)：過(guò)去：增生病變局限于病損——增生性瘢痕增生病變超出病損區(qū)——瘢痕疙瘩現(xiàn)在：兩者除了“量”的區(qū)別，還有“質(zhì)”的區(qū)別瘢痕疙瘩可以歸入皮膚良性腫瘤的范疇第八頁(yè)，共57頁(yè)。四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鑒別（續(xù)）增生性瘢痕：是因成纖維細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)失控，膠原過(guò)度沉積導(dǎo)致真皮纖維化，增生往往持續(xù)數(shù)月或數(shù)年以后，才逐漸發(fā)生退行性變化。相關(guān)基因(9個(gè))：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGFβ1）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3(STAT3)轉(zhuǎn)錄因子Sp1腫瘤蛋白p53腫瘤蛋白p63（TP63）白介素-6受體（IL6R)白介素-6（IL6）血管源生長(zhǎng)因子(VEGFA)絲氨酸蛋白酶抑制劑E族（SERPINE1)第九頁(yè)，共57頁(yè)。四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鑒別（續(xù)）瘢痕疙瘩：皮膚損傷后引發(fā)的以成纖維細(xì)胞過(guò)度增生和細(xì)胞外基質(zhì)的異常積聚為特征的皮膚膠原性疾病。有好發(fā)部位，多見于有色人種，不發(fā)生退行性變化和單純手術(shù)后極易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，因此有良性真皮腫瘤之稱。相關(guān)基因(5個(gè))：TP53TGFβ1磷脂酰肌醇3激酶（PI3K)血管緊張素Ⅱ受體2型（AGTR2）血管緊張素Ⅱ受體1型（AGTR1）第十頁(yè)，共57頁(yè)。四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鑒別（續(xù)）第十一頁(yè)，共57頁(yè)。五、病理性瘢痕的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展1.遺傳學(xué)2.細(xì)胞3.細(xì)胞凋亡與凋亡相關(guān)基因4.細(xì)胞外基質(zhì)5.細(xì)胞因子6.細(xì)胞連接及信號(hào)傳導(dǎo)7.蛋白質(zhì)組學(xué)8.細(xì)胞骨架基因相關(guān)蛋白9.血管因素10.免疫11.激素、熱休克蛋白、微量元素12.物理環(huán)境（力學(xué)或機(jī)械因素）第十二頁(yè)，共57頁(yè)。（一）遺傳1.人種：有色人種瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的發(fā)病率明顯高于白種人，其中黑色人種的發(fā)病率最高，故認(rèn)為黑色素細(xì)胞激素異?？赡芘c瘢痕的發(fā)生有關(guān)。2.遺傳因素：瘢痕體質(zhì)患者具有一定的家庭遺傳傾向及家族聚集性，單卵雙生的患者瘢痕疙瘩的發(fā)病具有較高的一致性，符合常染色體顯性遺傳疾病，伴外顯不完全，表現(xiàn)度存在差異，并具有延遲顯性特征。第十三頁(yè)，共57頁(yè)。（二）細(xì)胞1.肥大細(xì)胞（mastcell,MC)：在正常皮膚中,肥大細(xì)胞主要位于真皮乳頭層的血管周圍,病理性瘢痕中MC主要分布于膠原纖維束之間及血管周圍,數(shù)量較正常皮膚明顯增多,且MC相關(guān)的活性遞質(zhì)較正常皮膚亦顯著增多。主要通過(guò)成纖維細(xì)胞（fibroblast,FB）和細(xì)胞因子發(fā)揮作用，能促進(jìn)FB增生和膠原合成，MC脫顆粒可釋放肝素和ECM合成的細(xì)胞因子。第十四頁(yè)，共57頁(yè)。（二）細(xì)胞2.成纖維細(xì)胞：成纖維細(xì)胞是創(chuàng)面愈合、瘢痕形成、增生和攣縮的功能性細(xì)胞，其增殖、活化和分化的異常可以導(dǎo)致病理性瘢痕的形成。皮膚病理性瘢痕的成纖維細(xì)胞比正常皮膚的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生更高水平的膠原等細(xì)胞外基質(zhì)。很多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)：成纖維細(xì)胞有不同的表現(xiàn)型，從而構(gòu)成了成纖維細(xì)胞的異質(zhì)性。由于成纖維細(xì)胞有不同的類型，從而在傷口愈合過(guò)程中，形成不同的愈合方式：增生性瘢痕、瘢痕疙瘩或正常的組織等。第十五頁(yè)，共57頁(yè)。（二）細(xì)胞2.成纖維細(xì)胞：病理性瘢痕中FB的ECM存在著明顯的合成增加和降解不足。病理性瘢痕中FB的膠原酶活性劑mRNA水平均明顯降低。正常皮膚FB一旦相互接觸后則停止增殖,進(jìn)入抑制狀態(tài),即接觸性抑制及密度抑制;而增生性瘢痕中部分FB與瘢痕疙瘩中的FB接觸后細(xì)胞仍能繼續(xù)增殖。提示增生性瘢痕中可能存在兩種不同的FB細(xì)胞亞型,一種存在持續(xù)性抑制及密度抑制,另一種為失接觸性抑制及密度抑制,二者在一定條件下可以相互轉(zhuǎn)化,決定了增生性瘢痕的轉(zhuǎn)歸。第十六頁(yè)，共57頁(yè)。（二）細(xì)胞3.角質(zhì)形成細(xì)胞：表皮角質(zhì)形成細(xì)胞與皮膚成纖維細(xì)胞的相互作用,在調(diào)整組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定與修復(fù)中發(fā)揮了重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，有瘢痕疙瘩的角質(zhì)形成細(xì)胞存在時(shí),成纖維細(xì)胞表達(dá)更多的TGF-β1、β2受體,Ⅰ型膠原纖維、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、胰島素源生長(zhǎng)因子、TGF-β的活性因KD角質(zhì)形成細(xì)胞的存在而顯著提高。第十七頁(yè)，共57頁(yè)。（三）細(xì)胞凋亡與凋亡相關(guān)基因細(xì)胞凋亡是指機(jī)體為維持體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,由基因控制細(xì)胞自主的、有序的死亡。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),由于成纖維細(xì)胞凋亡減少繼而細(xì)胞增殖過(guò)度,分泌過(guò)多的膠原和細(xì)胞外基質(zhì)是導(dǎo)致病理性瘢痕發(fā)生的重要機(jī)制。第十八頁(yè)，共57頁(yè)。（三）細(xì)胞凋亡與凋亡相關(guān)基因一、細(xì)胞凋亡FB凋亡：研究發(fā)現(xiàn)，肌成纖維細(xì)胞和血管細(xì)胞的凋亡數(shù)量在創(chuàng)面閉合期增加，證實(shí)凋亡是肉芽組織轉(zhuǎn)化為瘢痕的機(jī)制之一。若肉芽組織中FB凋亡不足或中斷，增殖相對(duì)過(guò)度，將導(dǎo)致病理性瘢痕的形成。研究發(fā)現(xiàn)來(lái)源于瘢痕疙瘩中心區(qū)域的FB群體倍增時(shí)間明顯縮短，增殖旺盛，同時(shí)其FB凋亡數(shù)比例減少，說(shuō)明瘢痕疙瘩來(lái)源地FB增殖與凋亡平衡受損有關(guān)。第十九頁(yè)，共57頁(yè)。（三）細(xì)胞凋亡與凋亡相關(guān)基因二、凋亡基因正常細(xì)胞的增殖是由促進(jìn)細(xì)胞增殖的原癌基因和抑制細(xì)胞增殖的抑癌基因之間的平衡以及凋亡調(diào)控基因的共同調(diào)節(jié)來(lái)維持的.基因芯片分析8400條基因——普通瘢痕與瘢痕疙瘩相比，有402條基因的表達(dá)有區(qū)別，其中有250條基因上調(diào)，152條基因下調(diào)，有8種凋亡基因表達(dá)過(guò)低——瘢痕疙瘩不能正常凋亡并持續(xù)產(chǎn)生膠原，是其不斷增生的原因之一。第二十頁(yè)，共57頁(yè)。（三）細(xì)胞凋亡與凋亡相關(guān)基因1.p53基因2.Fas基因3.bcl-2家族4.survivin與caspase-35.NNP-1基因6.C-erbB-2基因7.其他第二十一頁(yè)，共57頁(yè)。（三）細(xì)胞凋亡與凋亡相關(guān)基因1.p53基因：細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因和凋亡基因。約3/4瘢痕疙瘩組織中存在野生型P53基因突變。突變的P53增強(qiáng)了自身的轉(zhuǎn)錄活性，增加了細(xì)胞的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)了細(xì)胞活性，使瘢痕疙瘩FB增殖能力增強(qiáng)，而凋亡減少?；蛲蛔兛赡苁邱：鄹泶窠?rùn)性生長(zhǎng)及治療后復(fù)發(fā)的原因。第二十二頁(yè)，共57頁(yè)。（三）細(xì)胞凋亡與凋亡相關(guān)基因2.Fas基因：基因表達(dá)產(chǎn)物Fas蛋白與FasL結(jié)合后，誘導(dǎo)FasL蛋白所在的細(xì)胞在數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生凋亡。銀染PCR-SSCP檢測(cè)發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞內(nèi)編碼Fas蛋白分子死亡域基因存在突變,致使瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的Fas受體處于無(wú)功能狀態(tài),使在Fas-Mcab作用下造成成纖維細(xì)胞凋亡異常。第二十三頁(yè)，共57頁(yè)。（三）細(xì)胞凋亡與凋亡相關(guān)基因3.survivin與caspase-3：survivin表達(dá)于細(xì)胞周期G2/M期，定位于細(xì)胞有絲分裂的紡錘體，廣泛表達(dá)于人類腫瘤細(xì)胞系，可以促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制凋亡并參與血管形成過(guò)程，主要通過(guò)抑制caspase-3活性而發(fā)揮抗凋亡作用。caspase-3是細(xì)胞凋亡過(guò)程中的關(guān)鍵酶,必須經(jīng)過(guò)上游活化才能發(fā)揮作用。國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者構(gòu)建不需上游活化的重構(gòu)型caspase-3，可快速誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，因而重構(gòu)型caspase-3有可能成為瘢痕疙瘩治療的新的靶標(biāo)和效應(yīng)分子。第二十四頁(yè)，共57頁(yè)。（四）細(xì)胞外基質(zhì)增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成主要是由于細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和降解平衡失調(diào)的結(jié)果。K和HS以膠原蛋白的合成顯著增加為病理特征。

第二十五頁(yè)，共57頁(yè)。（四）細(xì)胞外基質(zhì)無(wú)瘢痕愈合的細(xì)胞外基質(zhì)研究：1.蛋白膠原纖維：早中期胚胎皮膚中，膠原蛋白以Ⅲ型為主，至中年逐漸轉(zhuǎn)化為以Ⅰ型為主，Ⅲ型膠原蛋白組成的膠原纖維較細(xì)，排列較規(guī)則，形成松散疏松的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，而I型膠原蛋白組成的膠原纖維較粗，排列緊密和不規(guī)則。伴侶素和線粒體蛋白P1前體：在胎兔皮膚傷口后表達(dá)增加，可協(xié)助蛋白折疊，維持正常的蛋白構(gòu)象和細(xì)胞形態(tài)，促進(jìn)傷口愈合。第二十六頁(yè)，共57頁(yè)。（四）細(xì)胞外基質(zhì)1.蛋白波形蛋白和微管蛋白β多肽：起細(xì)胞支架和網(wǎng)絡(luò)的作用，在成年個(gè)體中能促進(jìn)瘢痕的增殖，在胚胎時(shí)具有調(diào)整膠原纖維的排列，抑制瘢痕增生和愈合作用。核不均一蛋白H、腺病毒纖維調(diào)節(jié)蛋白、纖粘蛋白等2.酶

α-烯醇酶、絲氨酸蛋白酶類、基質(zhì)金屬蛋白酶、環(huán)氧合酶-23、肽降鈣素基因相關(guān)肽、神經(jīng)肽P物質(zhì)等第二十七頁(yè)，共57頁(yè)。（四）細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解系統(tǒng):纖溶酶原激活劑(PA)是ECM降解酶中重要的組成部分,它能促進(jìn)ECM重塑中的溶解反應(yīng)。PA的作用是控制血纖維蛋白溶酶原活化為血纖維蛋白溶酶。血纖維蛋白溶酶不僅對(duì)纖維蛋白溶解起首要作用,而且也參與其他ECM蛋白的降解,并激活前膠原酶轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原酶。KD成纖維細(xì)胞中纖溶酶原活化因子抑制劑-1顯著增加,尿激酶型溶酶原激活劑(uPA)持續(xù)減少,隨之而來(lái)的是KD成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出纖維蛋白溶解能力、纖維凝塊降解能力的降低,這一現(xiàn)象只在KD中出現(xiàn)。第二十八頁(yè)，共57頁(yè)。（五）細(xì)胞因子1.TGF-β（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β）2.α-MSH（α-促黑素細(xì)胞雌激素）3.TNF-α（腫瘤壞死因子-α）4.PDGF（血小板衍生生長(zhǎng)因子）5.IGF-Ⅰ（胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ）6.IL-8（白細(xì)胞介素-8）7.bFGF（堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子）8.CTGF（結(jié)締組織生長(zhǎng)因子）第二十九頁(yè)，共57頁(yè)。（五）細(xì)胞因子1.TGF-β（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β）：是目前已知與病理性瘢痕關(guān)系最密切的細(xì)胞因子,目前在哺乳類動(dòng)物中檢測(cè)到TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3,其中TGF-β1

和TGF-β2

生物活性相同,是促進(jìn)ECM過(guò)度密集的最密切的正性調(diào)控因子之一,參與瘢痕形成;TGF-β3

則具有抗纖維化作用。瘢痕疙瘩中,FB的TGF-β1

和TGF-β2

水平明顯增高,而TGF-β3

無(wú)變化。第三十頁(yè)，共57頁(yè)。（五）細(xì)胞因子2.α-MSH（α-促黑素細(xì)胞雌激素):國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)免疫組織化學(xué)染色證實(shí)瘢痕疙瘩表皮層和瘢痕層中α-MSH表達(dá)增強(qiáng),以表皮基底層最明顯。一定劑量的α-MSH可明顯促進(jìn)FB的生長(zhǎng)與增殖,一定濃度的α-MSH可促進(jìn)FB分泌TGF-β1.國(guó)外學(xué)者通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給鼠注射TGF-β造成膠原沉積,再給已致纖維化的鼠注射α-MSH,能夠抑制膠原沉積,推測(cè)α-MSH在瘢痕形成過(guò)程中可能起負(fù)調(diào)控作用。第三十一頁(yè)，共57頁(yè)。（五）細(xì)胞因子3.TNF-α（腫瘤壞死因子-α）：在真皮纖維化中,TNF-α有明顯促分解代謝作用,通過(guò)直接抑制纖維連結(jié)蛋白的產(chǎn)生和促進(jìn)FB產(chǎn)生膠原蛋白酶,增強(qiáng)蛋白多糖酶活性而發(fā)生作用。TNF-α在增生性瘢痕中的表達(dá)明顯少于正常瘢痕組織。TNF-α在創(chuàng)面愈合中起重要作用,異常的增殖性愈合可能與TNF-α表達(dá)水平降低有關(guān)。第三十二頁(yè)，共57頁(yè)。（五）細(xì)胞因子4.PDGF（血小板衍生生長(zhǎng)因子）：通過(guò)對(duì)FB促分裂增殖、趨化及刺激纖維粘連合成等作用參與創(chuàng)傷修復(fù),對(duì)膠原合成、分解也有調(diào)節(jié)作用。多數(shù)研究認(rèn)為,瘢痕疙瘩FB對(duì)PDGF的化學(xué)趨化和促有絲分裂較普通瘢痕明顯提高,可能與細(xì)胞表面PDGF受體水平明顯增高有關(guān)。有學(xué)者研究表明，兩者PDGF-α受體mRNA表達(dá)均升高,且二者表達(dá)水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第三十三頁(yè)，共57頁(yè)。（五）細(xì)胞因子5.IGF-Ⅰ（胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ）：胰島素樣生長(zhǎng)因子受體分為Ⅰ型和II型,I型受體與胰島素受體同源,具有酪氨酸激酶活性,介導(dǎo)IGF-Ⅰ、II和胰島素的有絲分裂功能。II型受體則與胰島素受體不同,無(wú)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。IGF-Ⅰ具有降低膠原酶和膠原酶mRNA表達(dá)、增加膠原蛋白mRNA表達(dá)和促進(jìn)膠原蛋白合成的功能,并能使瘢痕組織中ECM膠原蛋白過(guò)度沉積。第三十四頁(yè)，共57頁(yè)。（五）細(xì)胞因子6.IL-8（白細(xì)胞介素-8）：Chrunyk等在研究胎兒無(wú)瘢痕愈合時(shí)發(fā)現(xiàn),創(chuàng)傷胎兒愈合過(guò)程中,體內(nèi)炎性細(xì)胞因子包括IL-8明顯減少,提示缺乏細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)可能是胎兒無(wú)瘢痕愈合的原因。鄭健生等研究也證實(shí)一定濃度的α-MSH促進(jìn)體外培養(yǎng)的瘢痕疙瘩FB分泌IL-8。第三十五頁(yè)，共57頁(yè)。（五）細(xì)胞因子7.bFGF（堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子）：是FGF家族中對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有很強(qiáng)的促有絲分裂作用的形成因子,是FB趨化劑,能誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞、真皮FB和血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生有絲分裂,誘導(dǎo)肉芽組織的新生上皮組織和血管形成,從而加速傷口愈合過(guò)程。bFGF能刺激膠原酶產(chǎn)生,抑制膠原尤其是Ⅰ型膠原的合成與沉積,對(duì)膠原代謝起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。與正常皮膚相比,增生性瘢痕中bFGF及bFGF受體陽(yáng)性細(xì)胞在膠原纖維束間明顯增高,這些細(xì)胞主要為FB和巨噬細(xì)胞。第三十六頁(yè)，共57頁(yè)。（五）細(xì)胞因子

8.CTGF（結(jié)締組織生長(zhǎng)因子）：CTGF能促進(jìn)HS成纖維細(xì)胞的增殖、分化及免于凋亡，促進(jìn)以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)的沉積近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1獨(dú)立致纖維化作用僅呈一過(guò)性，而在加入CTGF聯(lián)合刺激后，其致纖維化的效應(yīng)才得到增強(qiáng)和延長(zhǎng)，故推斷TGF-β1僅僅是纖維化進(jìn)程的啟動(dòng)因素，而CTGF才是維持纖維化進(jìn)程并最終導(dǎo)致病理性瘢痕的關(guān)鍵。另有研究阻抑CTGF后發(fā)現(xiàn)，I型膠原mRNA水平顯著降低，瘢痕疙瘩的增殖速度降低至接近正常水平。提示CTGF有希望成為瘢痕疙瘩治療的新靶點(diǎn)。第三十七頁(yè)，共57頁(yè)。（六）細(xì)胞連接及信號(hào)傳導(dǎo)

1.縫隙連接細(xì)胞間通訊：相鄰細(xì)胞間通過(guò)縫隙連接所介導(dǎo)的細(xì)胞間連接通訊進(jìn)行著信息、能量和物質(zhì)的交換,對(duì)細(xì)胞的新陳代謝、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、增殖和分化等生理過(guò)程起著重要的調(diào)控作用。魯峰等應(yīng)用交互式激光細(xì)胞儀對(duì)FB間的細(xì)胞間通訊進(jìn)行了觀察,發(fā)現(xiàn)正常皮膚FB的細(xì)胞間通訊正常,增生性瘢痕FB的細(xì)胞間通訊受到抑制,瘢痕疙瘩FB的細(xì)胞間通訊被阻斷。其后,Moyer等發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸促進(jìn)了連接蛋白43和β-actin聚集于細(xì)胞表面,形成了更多的縫隙連接,從而提高了膠原的形成,促進(jìn)了肉芽組織的成熟。第三十八頁(yè)，共57頁(yè)。（六）細(xì)胞連接及信號(hào)傳導(dǎo)2.細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)通道異常：細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是指細(xì)胞感受刺激后,以特定的方式通過(guò)細(xì)胞膜,誘導(dǎo)酶活性與構(gòu)象改變,激發(fā)磷酸化或去磷酸化過(guò)程,活化轉(zhuǎn)錄因子,導(dǎo)致基因表達(dá),進(jìn)而影響細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、黏附及物質(zhì)合成功能等生物學(xué)效應(yīng)的一系列生物活性反應(yīng)過(guò)程。經(jīng)研究證實(shí),轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)通道在瘢痕形成中具有重要作用。第三十九頁(yè)，共57頁(yè)。（六）細(xì)胞連接及信號(hào)傳導(dǎo)Smads蛋白家族是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)受體下游信號(hào)蛋白，也是目前公認(rèn)的介導(dǎo)TGF-β1胞內(nèi)反應(yīng)的主要通路。Smads是TGF-β1的下游信號(hào)蛋白，Smad2和Smad7分別起正性和負(fù)性調(diào)節(jié)作用。已知在HS中TGF-βI、1I型受體明顯增加。因此我們推測(cè)，Smad2信號(hào)通路在細(xì)胞內(nèi)異常持續(xù)地激活和(或)Smad7抑制作用逐漸減弱，是HS形成的原因。第四十頁(yè)，共57頁(yè)。（七）蛋白組學(xué)用蛋白質(zhì)組學(xué)的方法,進(jìn)行增生性瘢痕、瘢痕疙瘩組織及其成纖維細(xì)胞中的差異蛋白表達(dá)的研究,通過(guò)分別比較取自同一人的正常真皮組織與增生性瘢痕真皮組織;培養(yǎng)的正常成纖維細(xì)胞與增生性瘢痕成纖維細(xì)胞和取自另一人的正常真皮組織與瘢痕疙瘩真皮組織;培養(yǎng)的正常成纖維細(xì)胞與瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞蛋白質(zhì)表達(dá)的差異,找出組織中增生性瘢痕與瘢痕疙瘩的差異蛋白質(zhì),及來(lái)自成纖細(xì)胞中的差異蛋白質(zhì),并對(duì)其作出分析比較,揭示這一類疾病發(fā)生過(guò)度纖維化的分子病理學(xué)原因,為增生性瘢痕、瘢痕疙瘩的治療提供新思路。第四十一頁(yè)，共57頁(yè)。（八）細(xì)胞骨架基因相關(guān)蛋白1.波形蛋白：波形蛋白是中等纖維的主要成分之一,在FB中起到細(xì)胞支架與網(wǎng)絡(luò)作用,在創(chuàng)傷愈合及瘢痕愈合過(guò)程中起重要作用。Ribotta等認(rèn)為增生性瘢痕中波形蛋白的表達(dá)信號(hào)強(qiáng)、分布廣,在FB爬片中陽(yáng)性率高,而非增生性瘢痕中表達(dá)很快降至低水平,正常皮膚中則難以看到。第四十二頁(yè)，共57頁(yè)。（八）細(xì)胞骨架基因相關(guān)蛋白2.α-平滑肌肌動(dòng)蛋白：只有在增生性瘢痕中才含有α-平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)陽(yáng)性的肌成纖維細(xì)胞,α-SMA是一種同時(shí)具有FB和平滑肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)的間充質(zhì)細(xì)胞,與增殖性瘢痕的發(fā)展有本質(zhì)聯(lián)系,其表達(dá)與持續(xù)存在是形成病理性損害的原因之一。第四十三頁(yè)，共57頁(yè)。（九）血管因素病理性瘢痕研究中兩種獨(dú)立存在而又相互矛盾的血管生成觀點(diǎn)：病理性瘢痕形成過(guò)程中，由于瘢痕組織血管生成過(guò)多、血供豐富支撐了瘢痕的過(guò)度增生瘢痕組織中供血不足、組織缺氧誘發(fā)了病理性瘢痕的發(fā)生發(fā)展

微血管構(gòu)筑表型第四十四頁(yè)，共57頁(yè)。（十）免疫參與創(chuàng)面愈合與組織重塑的免疫細(xì)胞主要有淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等,通過(guò)釋放細(xì)胞因子,既可促進(jìn)創(chuàng)面愈合,亦可導(dǎo)致病理性瘢痕形成。研究表明,瘢痕組織中存在著大量淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及免疫球蛋白,表明瘢痕過(guò)度增殖與免疫因素有密切關(guān)系。第四十五頁(yè)，共57頁(yè)。（十一）激素、熱休克蛋白、微量元素雌激素能夠促進(jìn)創(chuàng)面愈合,而且增生性瘢痕組織中孕激素和雄激素的含量都較高,提示病理性瘢痕的產(chǎn)生可能和性激素有關(guān)。

熱休克蛋白47(HSP47)對(duì)快速、強(qiáng)烈的膠原合成過(guò)程有一定的影響,瘢痕疙瘩組織中HSP47的表達(dá)在mRNA水平上調(diào)了8倍,在蛋白質(zhì)水平上調(diào)超過(guò)了16倍。另外,增生性瘢痕與自身正常皮膚比較,鈣、鎂、鋅、鐵、銅等微量元素含量下降;而扁平瘢痕與自身正常皮膚比較無(wú)差異,說(shuō)明微量元素含量變化與病理性瘢痕產(chǎn)生有關(guān)。第四十六頁(yè)，共57頁(yè)。（十二）物理環(huán)境（力學(xué)或機(jī)械因素）許多皮膚中的細(xì)胞對(duì)于它們機(jī)械性的物理環(huán)境是具有反應(yīng)的。特別是整合素家族的細(xì)胞表面分子通過(guò)機(jī)械力的作用具有活性，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的激活增殖，產(chǎn)生膠原和纖維蛋白對(duì)組織進(jìn)行重塑的作用。雖然涉及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的相關(guān)過(guò)程是復(fù)雜而不完全清楚的，但已發(fā)現(xiàn)一些如FAK等轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)是關(guān)鍵因素。氧供情況是物理環(huán)境的另一個(gè)因素，低氧可增強(qiáng)成纖維細(xì)胞分裂增殖,延長(zhǎng)成纖維細(xì)胞壽命。另外,氧張力能影響成纖維細(xì)胞的合成分泌功能。第四十七頁(yè)，共57頁(yè)。六、兩種重要的病理性瘢痕研究方法（一）胚胎創(chuàng)面無(wú)瘢痕愈合的比較性研究比較胚胎創(chuàng)面的無(wú)瘢痕愈合及成體創(chuàng)面瘢痕愈合之間細(xì)胞和分子形成機(jī)制的差異，一直是瘢痕研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。自胎兒離開母體羊水環(huán)境，其皮膚對(duì)創(chuàng)傷的反應(yīng)以及修復(fù)機(jī)制發(fā)生了顯著變化。研究認(rèn)為，細(xì)胞因子在這一過(guò)程中扮演著關(guān)鍵性角色。第四十八頁(yè)，共57頁(yè)。（二）瘢痕疙瘩發(fā)生的腫瘤源性學(xué)說(shuō)：瘢痕疙瘩與腫瘤具有相似的生物學(xué)特性。1.發(fā)病均與外界環(huán)境密切相關(guān)2.都具有遺傳性，瘢痕疙瘩多高發(fā)于有色人種，而且主要發(fā)生于色素聚集部位，瘢痕體質(zhì)患者具有一定的家庭遺傳傾向及家族聚集性。3.基因變化都存在癌基因激活和過(guò)度表達(dá)，抑癌基因突變和丟失，微衛(wèi)星不穩(wěn)定。但瘢痕疙瘩的錯(cuò)配修復(fù)基因突變研究尚未見報(bào)道。4.多種腫瘤相關(guān)的細(xì)胞因子及其受體均參與了瘢痕疙瘩的形成與發(fā)展。六、兩種重要的病理性瘢痕研究方法第四十九頁(yè)，共57頁(yè)。六、兩種重要的病理性瘢痕研究方法5.內(nèi)分泌因素：與腫瘤發(fā)生有關(guān)的激素較明確的是雌激素、催乳素與乳癌有關(guān)。雄激素、雌激素、孕激素等與瘢痕疙瘩發(fā)生有關(guān)。6.免疫因素：先天性或后天性免疫缺陷者易發(fā)生惡性腫瘤，腎移植后長(zhǎng)期使用免疫抑制劑的患者腫瘤發(fā)生率高。研究表明瘢痕疙瘩患者存在著免疫學(xué)指標(biāo)的明顯異常，免疫學(xué)因素在瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制中也具有重要作用。7.治療方式類似，手術(shù)、放療、化療、生物、中醫(yī)藥治療。第五十頁(yè)，共57頁(yè)。七、病理性瘢痕的研究模型由于動(dòng)物與人皮膚結(jié)構(gòu)的差異性,以及類瘢痕樣增生組織來(lái)源尚存在爭(zhēng)議等原因,目前尚無(wú)公認(rèn)的比較理想的病理性瘢痕動(dòng)物模型。比較常用的動(dòng)物模型有：1、裸鼠動(dòng)物模型2、兔耳動(dòng)物模型3、豚鼠動(dòng)物模型4、杜洛克豬動(dòng)物模型第五十一頁(yè)，共57頁(yè)。八、治療1.硅凝膠治療2.加壓治療3.類固醇皮質(zhì)激素治療4.激光治療5.冷凍治療6.放射治療7.手術(shù)治療8.干擾素9.中醫(yī)藥10.其他：重組人表皮生長(zhǎng)因子、A型肉毒毒素、高壓氧等第五十二頁(yè)，共57頁(yè)。八、治療11.基因治療：基因治療是將質(zhì)粒DNA插入目的細(xì)胞后,修復(fù)遺傳錯(cuò)誤或產(chǎn)生治療因子(如多肽、蛋白質(zhì)、抗原等)。如魯峰等將正常人Fas基因?qū)腭：鄹泶?/p>